于明霞 林蕊艷 祝兆萌

1 病史簡(jiǎn)介

患者女性, 48 歲, 2023 年6 月25 日主因“發(fā)熱伴咳嗽、咳痰3 d”入住潞河醫(yī)院感染呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科病房。病史：①前次住院：2023 年6 月13 日主因間斷發(fā)熱伴咳嗽、咳痰14 d 首次入本科住院治療, 胸部CT(圖1)示雙肺多發(fā)小片磨玻璃影, 測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性, 予抗病毒藥物、莫西沙星抗感染等治療,無(wú)發(fā)熱, 核酸轉(zhuǎn)陰后, 于6 月19 日出院；②此次住院：6 月22 日再次出現(xiàn)發(fā)熱, 體溫(T)最高38.1℃, 伴畏寒、肌肉酸痛, 查胸部CT(圖2)提示雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影、實(shí)變影, 部分較前吸收, 部分較前新發(fā), 于6 月25 日再次入本科住院治療。既往史及個(gè)人史：免疫球蛋白A(IgA)腎病10 年, 否認(rèn)哮喘病史；已婚, 育有1 子,全職家庭主婦；北京市通州區(qū)人, 久居本地, 近3 個(gè)月否認(rèn)外出史。

圖1 2023 年6 月13 日胸部CT

圖2 2023 年6 月22 日胸部CT

2 入院檢查

2.1 體格檢查 體溫38.1℃, 脈搏(P)92 次/min, 呼吸(R)22 次/min, 血壓(BP)：134/84 mm Hg。身高160 cm,體重63 kg, 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24.61 kg/m2。神清, 呼吸稍促, 雙肺可聞及散在哮鳴音, 雙下肺可聞及濕啰音。心律齊, 腹平軟, 全腹未及壓痛、反跳痛。下肢不腫,四肢活動(dòng)可。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血?dú)夥治?不吸氧)：pH 7.41, PaCO236 mm Hg, PaO257 mm Hg, P/F ratio 282 mm Hg。血常規(guī)：WBC 5.85×109/L, NEU% 68%, LYM 26%, Hb 116 g/L。炎癥標(biāo)志物：超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)45.6 mg/L,血沉(ESR)48 mm/h, 降鈣素原(PCT)0.11 ng/ml。生化：血肌酐(Scr)134 μmol/L, 血尿素氮(BUN)5.6 mmol/L, 血清尿酸(UA)498 μmol/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)12.2 s, 纖維蛋白原3.2 g/L, D-二聚體0.6 mg/L。結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)：抗原A/B 1/0(陰性對(duì)照0/陽(yáng)性對(duì)照425), 復(fù)測(cè)新型冠狀病毒核酸、甲乙流/合胞病毒核酸、(1, 3)-β-D 葡聚糖試驗(yàn)(G 試驗(yàn))、半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)、隱球菌莢膜抗原、EB 病毒(EBV)/巨細(xì)胞病毒(CMV-DNA)陰性。腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)15.9 ng/ml, 鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)2.0 ng/ml, 細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段(CYFRA21-1)4.7 ng/ml；余陰性?？购丝贵w(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)及免疫球蛋白等陰性。

2.3 輔助檢查 心電圖：正常心電圖。心臟超聲：靜息狀態(tài)下未見(jiàn)異常。肺部CT(2023 年6 月25 日)：兩肺多發(fā)斑片狀高密度影。較6 月13 日胸部CT 有新發(fā)病灶出現(xiàn)。

3 臨床分析

病史特點(diǎn)：患者中年女性, 急性病程, 以“發(fā)熱伴咳嗽咳痰”為主, 肺部CT 提示短期進(jìn)展較快的兩肺炎癥, 既往IgA 腎病, 考慮以下鑒別診斷。

3.1 病毒性肺炎 根據(jù)癥狀發(fā)生時(shí)間、流行病學(xué)特點(diǎn)及肺部影像學(xué)表現(xiàn), 該患者首先需排查病毒性肺炎。病毒性肺炎常見(jiàn)病原體有新型冠狀病毒、流感病毒、人高致病禽流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)、皰疹病毒、人類(lèi)偏肺病毒(human metapneumovirus, hMPV)、鼻病毒等, 病毒性肺炎基本表現(xiàn)為：斑片或彌漫磨玻璃密度影, 伴或不伴實(shí)變、網(wǎng)格狀表現(xiàn), 不同病原體CT 表現(xiàn)多樣、相互重疊。流感病毒肺炎以多灶性實(shí)變或毛玻璃影最為常見(jiàn),新型冠狀病毒肺炎典型表現(xiàn)為下肺區(qū)外周分布的毛玻璃影、粗糙的水平線(xiàn)性影和實(shí)變, 本例新型冠狀病毒和流感影像學(xué)不支持, 同時(shí)新型冠狀病毒核酸、甲乙流/合胞病毒核酸、EBV/CMV-DNA 均陰性, 故此類(lèi)病毒感染可除外, 可進(jìn)一步完善病原體宏基因檢測(cè)協(xié)助診斷。

3.2 細(xì)菌性肺炎 細(xì)菌性肺炎常見(jiàn)病原學(xué)包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等, 通常起病急,以高熱寒戰(zhàn)、咳嗽咳痰為典型特征, 白細(xì)胞及炎癥指標(biāo)升高, 部分患者存在基礎(chǔ)肺部疾?。廴缰夤軘U(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病(COPD)］, 影像學(xué)呈肺段、肺葉實(shí)變影。本例患者發(fā)熱伴咳痰、咳黃痰, 炎癥指標(biāo)稍高,但白細(xì)胞不高、肺部影像學(xué)不典型, 可進(jìn)一步完善痰細(xì)菌涂片及培養(yǎng)協(xié)助診斷。

3.3 非典型肺炎 臨床通常指肺炎支原體、肺炎衣原體、鸚鵡熱衣原體、軍團(tuán)菌感染, 可存在相關(guān)的環(huán)境接觸史或流行病學(xué)特點(diǎn), 臨床表現(xiàn)與其他社區(qū)獲得性肺炎相似, 以發(fā)熱、咳嗽和呼吸急促為特征, 典型可表現(xiàn)單側(cè)肺葉斑片影, 可并發(fā)呼吸衰竭、膿胸、胸腔積液,血清學(xué)抗原或抗體、呼吸道樣本核酸檢測(cè)可協(xié)助診斷。

4 進(jìn)一步檢查、診治過(guò)程和治療反應(yīng)

2023 年6 月26 日查呼吸道病毒十三項(xiàng)：偏肺病毒核酸陽(yáng)性, 余陰。予鼻導(dǎo)管吸氧, 頭孢曲松2 g, i.v.gtt.,q.d., 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。

2023年6月28日查支氣管鏡灌洗液NGS(圖3, 圖4)：偏肺病毒序列數(shù)24469 條。綜合分析, 考慮社區(qū)獲得性肺炎, hMPV 感染引起, 未發(fā)現(xiàn)合并其他病原體感染,故停頭孢曲松抗感染藥物。予以口服止咳化痰等對(duì)癥治療及中藥治療。

圖3 支氣管鏡灌洗液NGS 檢驗(yàn)單

圖4 支氣管鏡灌洗液NGS 檢測(cè)結(jié)果

2023 年6 月29 日查體溫正常, 咳嗽咳痰氣促略好轉(zhuǎn), 7 月3 日復(fù)查炎癥標(biāo)志物：WBC 8.39×109/L,NEU% 67.7%, hs-CRP 19.4 mg/L, ESR 33 mm/h, 血?dú)?不吸氧)：PaO281 mm Hg, P/F ratio 358 mm Hg, 炎癥標(biāo)志物及氧合情況較前改善。

2023 年7 月5 日查復(fù)查胸部CT(圖5)：兩肺散在斑片影較6 月25 日的CT 片明顯吸收。

圖5 2023 年7 月5 日復(fù)查胸部CT

5 最終診斷與診斷依據(jù)

最終診斷：肺炎(hMPV), Ⅰ型呼吸衰竭, IgA 腎病,慢性腎功能不全, 高尿酸血癥。

診斷依據(jù)：患者為中年女性, 急性病程, 因“發(fā)熱伴咳嗽咳痰3 d”入院。既往IgA 腎病, 慢性腎功能不全病史。入院查體雙肺可聞及散在哮鳴音, 雙下肺可聞及濕啰音。肺部影像學(xué)提示兩肺多發(fā)磨玻璃影及斑片狀高密度影, 呼吸道病毒十三項(xiàng)提示偏肺病毒核酸陽(yáng)性, 支氣管鏡灌洗液NGS 檢測(cè)出大量hMPV RNA序列, 故hMPV 感染肺炎診斷成立。

6 經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)

病毒學(xué)方面, hMPV 歸為肺病毒科(pneumoviridae),該科由有包膜單股負(fù)鏈RNA 病毒構(gòu)成。肺病毒科以前是副粘病毒科(paramyxoviridae)的一個(gè)亞科, 在2016 年重新分類(lèi)為一個(gè)單獨(dú)病毒科, 包含兩個(gè)屬：包括hMPV在內(nèi)的偏肺病毒屬(metapneumovirus)以及包括RSV 在內(nèi)的正肺病毒屬(orthopneumovirus)。

一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明［1］, 約4%社區(qū)獲得性肺炎成人住院患者檢出hMPV, 今年春季以來(lái), hMPV 在美國(guó)各地呈高發(fā)態(tài)勢(shì), 在重癥監(jiān)護(hù)病房和兒科醫(yī)院大型肆虐, 而我國(guó)似乎未受到這波影響, 尚未出現(xiàn)流行高峰。流行病學(xué)模型估計(jì)［2］, 2018 年全球5 歲以下兒童中發(fā)生了1420 萬(wàn)例hMPV 相關(guān)急性下呼吸道感染, <1 周歲的嬰幼兒院內(nèi)死亡率高達(dá)64%, 老年人、肺部基礎(chǔ)疾病和免疫功能低下者可快速重癥化, 應(yīng)盡早診斷、及早干預(yù)支持。

hMPV 最早是荷蘭學(xué)者Van den Hoogen 在2001 年兒童中發(fā)現(xiàn)的新型呼吸道病毒(有包膜單負(fù)鏈RNA 病毒), 2016 年歸為肺病毒科-偏肺病毒屬。其具有季節(jié)流行性, 歐美國(guó)家多發(fā)生于冬末春初, 我國(guó)則春末、夏季好發(fā), 主要經(jīng)呼吸道或親密接觸傳播, 大多數(shù)病例潛伏期為5～9 d, hMPV 傳播給家庭成員的效率似乎很高,從指示病例出現(xiàn)癥狀到接觸者出現(xiàn)癥狀的間隔時(shí)間估計(jì)為5 d。臨床上多引起幼兒和老年人臨床癥狀, 成年人下呼吸道感染少見(jiàn)。本病例有慢性腎病病史, 慢性腎功能不全, 為病毒感染的高危人群, 隨訪(fǎng)中未發(fā)現(xiàn)明確的接觸史, 其家庭成員未見(jiàn)發(fā)病。

hMPV 很可能通過(guò)與污染的分泌物直接或密切接觸而傳播, 污染的分泌物可能包括大顆粒氣溶膠、飛沫或污染物, 而不包括小顆粒氣溶膠。因此, ≥6 英尺的物理距離可阻斷氣溶膠傳播。據(jù)病例報(bào)導(dǎo), 院內(nèi)感染已在住院兒童［3］(包括兒童血液腫瘤科病房［4］)、住院成人［5］以及居住在專(zhuān)業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)的成人［6］中發(fā)生。一些關(guān)于長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)居住者中hMPV 所致嚴(yán)重下呼吸道感染暴發(fā)的報(bào)告顯示, hMPV 的感染率為34%～72%［6,7］。本病例發(fā)病前后接觸的家人及患者中均未見(jiàn)發(fā)病。

感染hMPV 的黑猩猩和猴子的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)存在呼吸道病毒復(fù)制, 并伴有輕度上呼吸道體征［8］。有研究明確了整合素α-Ⅴ-β-1 是促進(jìn)上皮細(xì)胞感染的受體［9］。在感染了hMPV 的小鼠模型中, 病毒RNA 和明顯的呼吸道炎癥持續(xù)時(shí)間均較長(zhǎng)［10］。感染也伴有黏液高分泌和呼吸道上皮增生, 這會(huì)導(dǎo)致氣道梗阻及醋甲膽堿激發(fā)后氣道高反應(yīng)性。這些資料與其他呼吸道病毒的研究資料一致, 均表明兒童期嚴(yán)重呼吸道感染的發(fā)病機(jī)制可能與哮喘的發(fā)生或易感性有關(guān)［11］。

hMPV 感染組織學(xué)模式包括壞死性細(xì)支氣管炎, 可發(fā)展為慢性細(xì)支氣管炎、急性或組織性彌漫性肺泡損傷(DAD)和肺泡出血, 影像學(xué)對(duì)應(yīng)支氣管壁增厚、肺部磨玻璃樣(GGO)和模糊不清的小葉中心結(jié)節(jié)的典型表現(xiàn), 感染患兒可有發(fā)熱、咳嗽、鼻炎、哮喘發(fā)作等表現(xiàn),最常見(jiàn)以急性細(xì)支氣管炎和肺炎住院, 罕有病毒性腦炎病例報(bào)道。呼吸困難、哮鳴、聲音嘶啞在成人感染中更多見(jiàn), 免疫功能低下宿主由于病毒清除能力差, 可能病情更為嚴(yán)重、病程更長(zhǎng)。并不十分清楚病毒排出的動(dòng)力學(xué)及病毒排出和臨床癥狀之間的關(guān)系, 因?yàn)樯形词褂靡吧筒《具M(jìn)行人類(lèi)的病毒攻擊研究。

hMPV 病原學(xué)檢測(cè)方法包括：呼吸道標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、鼻咽分泌物快速抗原或熒光抗體直接檢測(cè)、特異性血清抗體［酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)或中和抗體檢測(cè), 多用于血清流行病學(xué)或疫苗研究］。快速抗原直接檢測(cè)(rapid antigen direct test,RADT)可在30 min 完成簡(jiǎn)單的篩檢, 隨著宏基因組學(xué)的應(yīng)用普及, 越來(lái)越多社區(qū)獲得性肺炎病原體得以明確,應(yīng)注意選擇覆蓋RNA 病毒的測(cè)序流程, 這對(duì)于聚集性發(fā)病病例進(jìn)行早期診斷和預(yù)防控制, 也對(duì)新發(fā)呼吸道傳染病的發(fā)現(xiàn)有所助力。

治療方面, 患者的治療采用支持性療法, 并且根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同而異。利巴韋林等一些藥物可能在體外實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)hMPV 有活性［12］。但尚無(wú)關(guān)于利巴韋林或其他抗病毒藥物治療hMPV 感染效果的臨床資料。因此, 不推薦對(duì)hMPV 感染患者使用抗病毒治療。

尚不明確hMPV 感染患者繼發(fā)肺部細(xì)菌感染或菌血癥的發(fā)生率, 但認(rèn)為這種幾率較低。因此, 對(duì)于hMPV 支氣管炎或肺炎的住院嬰兒, 治療往往并不需要抗生素。hMPV 感染的病程多為自限性, 一般采用支持性治療, 尚無(wú)有效的抗病毒藥物, 繼發(fā)細(xì)菌感染幾率較低, 故hMPV 支氣管炎或肺炎的住院患者, 治療往往并不需要抗生素［13,14］。本病例在明確hMPV 感染后停用抗生素, 給予對(duì)癥治療及中藥治療, 癥狀減輕, 病情好轉(zhuǎn)出院, 無(wú)不良反應(yīng)。臨床面臨各種病原體感染, 如細(xì)菌、病毒、原蟲(chóng)等, 應(yīng)嚴(yán)格遵守治療指南, 嚴(yán)格控制抗生素、激素使用指征。聯(lián)合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療病毒感染性疾病的可行性、必要性有待進(jìn)一步探索。

預(yù)防方面, hMPV 可能通過(guò)與受污染的分泌物直接或密切接觸而傳播。疑診或確診hMPV 感染時(shí), 需要使用針對(duì)RSV 和其他急性呼吸道疾病的感染控制措施, 包括接觸預(yù)防措施, 如在所有環(huán)境情況下洗手。疫苗研發(fā)方面, 活的和亞單位實(shí)驗(yàn)性候選疫苗正處于臨床前研發(fā)階段, 但還沒(méi)有快要獲得批準(zhǔn)的疫苗［15,16］。已設(shè)計(jì)出了穩(wěn)定融合前(prefusion)和融合后(postfusion)構(gòu)象蛋白的重組hMPV F 蛋白結(jié)構(gòu), 并且已在X 射線(xiàn)照片上確定了兩種構(gòu)象的晶體結(jié)構(gòu)［17,18］。對(duì)于相關(guān)病毒RSV, 融合前特異性抗體主導(dǎo)保護(hù)性反應(yīng), 但對(duì)于hMPV F, 實(shí)驗(yàn)顯示融合后或融合前hMPV F 蛋白免疫引起的抗體反應(yīng)相似［19］。

在新型冠狀病毒大流行期間［20］, hMPV 感染在發(fā)病率和臨床特征方面沒(méi)有明顯改變, 但可模仿新型冠狀病毒, 可同時(shí)獨(dú)立傳播, 盡管近年的關(guān)注點(diǎn)集中于新型冠狀病毒、流感病毒的大流行, 但臨床醫(yī)生仍需關(guān)注hMPV 等其他散發(fā)或出現(xiàn)聚集性暴發(fā)的呼吸道病毒。本病例感染新型冠狀病毒后, 肺炎住院治療, 核酸轉(zhuǎn)陰后出院。間隔3 d 再次發(fā)熱, 咳嗽咳痰, 支氣管鏡灌洗液NGS檢測(cè)出大量hMPV, 診斷明確, 但是感染源難以確定,考慮社區(qū)感染, 亦不排除前次住院期間感染的可能。

通過(guò)該病例學(xué)習(xí), 系統(tǒng)認(rèn)識(shí)了hMPV 感染性疾病,包括病毒性特征、傳播途徑、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療原則及預(yù)防措施等。認(rèn)識(shí)到呼吸系統(tǒng)疾病病原學(xué)檢測(cè)的重要性、復(fù)雜性及難度。通過(guò)病原學(xué)檢測(cè)確定某種病原體感染, 對(duì)臨床醫(yī)師的用藥進(jìn)行指導(dǎo), 還可以對(duì)標(biāo)本進(jìn)行藥敏試驗(yàn), 指導(dǎo)醫(yī)師選擇正確的抗生素進(jìn)行治療, 避免抗生素濫用、抗生素耐藥。這樣的臨床案例應(yīng)當(dāng)引起重視, 警示臨床醫(yī)生提高感控意識(shí), 促進(jìn)醫(yī)防融合發(fā)展。