葛任潔 姚 昶

手足綜合征(Hand-foot syndrome,HFS),又稱為掌趾感覺(jué)喪失性紅斑,是抗腫瘤藥物引起的特異性皮膚毒性反應(yīng),其主要臨床表現(xiàn)為手掌和腳掌的感覺(jué)遲鈍、麻木,可進(jìn)展為刺痛、灼痛,局部可見(jiàn)紅斑和水腫,繼而脫屑、糜爛、潰瘍,其發(fā)生率最高可達(dá)64%[1]。HFS的發(fā)生增加了患者的身心痛苦,嚴(yán)重者難以從事基礎(chǔ)日常活動(dòng),甚至因此減少藥物劑量或者中斷治療,從而影響藥物療效及患者生存期。HFS的病因目前仍不明確,有研究者認(rèn)為其與炎癥反應(yīng)、手足部摩擦創(chuàng)傷及手足汗液分泌代謝有關(guān)[2-4]。臨床上對(duì)HFS尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,目前臨床上西醫(yī)常以口服塞來(lái)昔布、維生素B6、糖皮質(zhì)激素等藥物或外用尿素霜及冰敷治療為主,但療效大都差強(qiáng)人意。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為HFS多屬“痹證、肌痹、血痹”范疇?！端貑?wèn)·五臟生成》曰:“血凝于膚者為痹”。因抗腫瘤藥物,如化療藥物及靶向藥物均為有毒之品,屬藥毒,患者治療后,手足癥狀嚴(yán)重者伴有肌膚水泡、潰爛、出血等表現(xiàn),有學(xué)者將其歸為“藥毒疹、瘡瘍”范疇。亦有學(xué)者認(rèn)為HFS的發(fā)生為絡(luò)脈功能失調(diào),四肢肌表失于濡養(yǎng)所致,當(dāng)屬“絡(luò)病”范疇[5]。

《金匱要略》論:“血痹病從何得之?師曰:夫尊榮人骨弱肌膚盛,重因疲勞汗出,臥不時(shí)動(dòng)搖,加被微風(fēng),遂得之”。腫瘤患者氣血陰陽(yáng)失調(diào),正氣虛弱,不耐攻伐,加以藥毒損傷氣血,客于經(jīng)絡(luò),發(fā)而為病。該病病位在手足,病性屬本虛標(biāo)實(shí)?？拱┧幬镏?化療藥物多屬于寒涼之品,部分化療藥物如蒽環(huán)類、靶向藥及免疫制劑多具辛熱之性。由于抗癌藥物的藥性與患者體質(zhì)之間差異較大,手足綜合征的表現(xiàn)各異,學(xué)者們結(jié)合其發(fā)病部位及特定表現(xiàn),以局部辨證為依據(jù),結(jié)合全身癥狀,多將HFS辨證為陽(yáng)虛血瘀型、熱毒蘊(yùn)結(jié)型、血虛風(fēng)燥型3種基本證型[6]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HFS多有“瘀”的表現(xiàn),“瘀”既是其致病因素,亦是其病理產(chǎn)物。有學(xué)者將其歸納為脾腎陽(yáng)虧致瘀、藥毒郁熱致瘀、氣血虧虛致瘀,導(dǎo)致經(jīng)脈痹阻,發(fā)而為病[7]。還有學(xué)者從“痹本陰邪”角度思考,認(rèn)為HFS病理要素與濕相關(guān),核心病機(jī)為脾陽(yáng)虛衰、寒濕泛溢,且隨病程發(fā)展,陽(yáng)愈虛,濕愈重,由脾及腎,變生瘀血[8]。

2 中醫(yī)藥治療

近年來(lái),中醫(yī)學(xué)在腫瘤的綜合治療中占有愈發(fā)重要的地位,廣泛應(yīng)用于治療惡性腫瘤化療后不良反應(yīng)。而對(duì)于HFS的防治,可大抵分為中藥內(nèi)服、中藥外治及針灸治療等,筆者分別歸納舉隅如下。

2.1 中藥內(nèi)服中藥內(nèi)服多以祛瘀為主,又根據(jù)HFS臨床分期表現(xiàn)及證候不同,合以補(bǔ)虛、清熱、祛濕、通絡(luò)等治法,共奏其效。

2.1.1 正虛血瘀型 補(bǔ)虛祛瘀為主腫瘤患者正氣不足,藥毒攻伐后,則正虛更甚,臨床可見(jiàn)氣血陰陽(yáng)虧虛等多種表現(xiàn),故補(bǔ)虛祛瘀又各有偏重,可大致分為益氣、溫陽(yáng)、滋陰、養(yǎng)血,其中又以益氣溫陽(yáng)、活血祛瘀為主。黃芪桂枝五物湯為治療血痹的代表方劑。龔時(shí)夏等[9]在原方基礎(chǔ)上,加以補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)之藥,予化療患者口服,結(jié)果表明,加味黃芪桂枝五物湯能降低化療所致的周圍神經(jīng)毒性和HFS的發(fā)生率及毒性分級(jí),且臨床療效均優(yōu)于口服甲鈷銨片、維生素B6的對(duì)照組。曹霞等[10]選取擬行XP化療方案的晚期胃癌患者,在給予化療及維生素B6片口服的基礎(chǔ)上加服五味宣痹湯聯(lián)合手足食醋浸泡,以奏益氣溫陽(yáng)、行血逐瘀、通脈利痹之功,能有效防治化療所致的HFS。陳紅英等[11]認(rèn)為手足病當(dāng)從脾考慮,治療上給予健脾溫腎、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)兼活血化瘀、通絡(luò)止痛,方用參地二仙湯治療卡培他濱所致的HFS,總有效率達(dá)86.5%。梁雋婷等[12]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方治療卡培他濱化療的患者,以沙參、麥冬、天冬、川石斛益氣養(yǎng)陰,輔以活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之品,結(jié)果顯示,治療組HFS的發(fā)生率低于對(duì)照組,有效提高了患者對(duì)卡培他濱化療的耐受性。李曉晨[13]發(fā)現(xiàn)加味桃紅四物湯通過(guò)養(yǎng)血祛瘀、益氣扶正,明顯改善血虛夾瘀型HFS患者紅斑水腫、干燥脫屑、灼熱瘙癢等癥狀,提高了患者生活質(zhì)量。

2.1.2 熱毒蘊(yùn)結(jié)型 清熱涼血為主賈立群教授認(rèn)為熱郁是熱毒型手足綜合征的重要發(fā)病機(jī)制,臨床以清熱涼血、解毒生肌為基本治則。方選仙方活命飲加減,用藥2周后患者手足麻木癥狀緩解,紅腫消退,局部滲出減少,皮損部位明顯愈合[14]。許鵬等[15]擬方當(dāng)歸四逆湯加金銀花、玄參,清熱解毒,兼以化瘀,治療后HFS發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

2.1.3 脾虛濕盛型 溫陽(yáng)健脾為主許博文等[8]基于“諸濕腫滿,皆屬于脾”理論,從“脾主四肢”出發(fā),以溫陽(yáng)健脾通絡(luò)為治則,固本散瘀,臨床多擬當(dāng)歸四逆湯、獨(dú)活寄生湯等溫陽(yáng)健脾之劑治療手足腫脹麻木,療效明顯。徐燁等[16]自擬三仙湯治療化療毒副作用,健脾與除濕共用,化瘀的同時(shí)顧護(hù)氣血,有效降低了HFS發(fā)病率,提高了患者化療的耐受性和完成率。

2.1.4 血虛風(fēng)燥型 祛風(fēng)通絡(luò)為主HFS以皮膚干燥、皸裂、角化、瘙癢為主要表現(xiàn)者,可辨證為血虛風(fēng)燥型,臨床上治以養(yǎng)血祛風(fēng)通絡(luò)為主。有學(xué)者使用滋燥養(yǎng)榮湯聯(lián)合維生素E軟膏治療HFS,結(jié)果顯示,滋燥養(yǎng)榮湯能有效改善靶向藥物治療后皮膚干燥、瘙癢情況,提高皮膚含水量且安全性好[17]。

2.2 中藥外治中藥外治HFS中多見(jiàn)清熱藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)虛藥的應(yīng)用,方法上亦可分為中藥熏洗、油膏劑外用、中藥外敷法等。

2.2.1 中藥熏洗中藥熏洗利用中藥煎液外用于病灶局部,使藥力直達(dá)病所。其用方靈活多變,臨床治療HFS,功以活血化瘀、益氣通絡(luò)、清熱涼血、祛風(fēng)止癢為主。李志明等[18]給予HFS患者加味仙方活命飲煎湯溫浴手足,有效改善了HFS中醫(yī)證候,緩解了臨床癥狀。李志丹等[19]采用黃芪桂枝五物湯加味浸洗卡培他濱化療的腫瘤患者,治療2周期后HFS的疼痛發(fā)生率為32%,低于化療期間采用常規(guī)方法預(yù)防的HFS者。應(yīng)海峰等[20]發(fā)現(xiàn)使用五味宣痹湯外洗治療HFS,無(wú)論高劑量或者低劑量,改善化療HFS均有良好的臨床療效,且無(wú)明顯不良反應(yīng)及相關(guān)毒性。吳霜等[21]在使用卡培他濱化療的同時(shí)給予患者麻桂通絡(luò)湯浸洗手足,延緩了HFS的發(fā)病,并控制了其癥狀。王堯[22]針對(duì)血虛風(fēng)燥型HFS患者,予加味消風(fēng)散外洗,患者疼痛緩解明顯,且治療療效、KPS評(píng)分、NRS評(píng)分等均優(yōu)于維生素B6口服組。

2.2.2 油膏劑外用油膏是藥物通過(guò)油類熬制或搗制而成,具有滋潤(rùn)、使用方便等優(yōu)點(diǎn),尤適用于大面積破潰以及干燥皸裂性皮膚病。油劑及膏劑在外治HFS上應(yīng)用較廣,其功效以清熱解毒、滋陰潤(rùn)燥為主。李寧等[23]應(yīng)用玉膚解毒膏治療結(jié)直腸癌患者卡培他濱化療所致HFS,在紫云膏基礎(chǔ)上加以涼血解毒、止血生肌,有效降低了患者HFS的臨床分級(jí),緩解了患者的手足疼痛及焦慮狀況。朱孝娟等[24]使用參草手足潤(rùn)膚膏外涂治療HFS,有效改善了患者手足色素沉著、麻木針刺感、感覺(jué)遲鈍、燒灼感、紅斑腫脹、干燥脫屑、疼痛等癥狀。此外,紫草橄欖油[25]、甘草紅花油[26]等油膏劑外用在臨床防治抗腫瘤藥物致HFS上也收獲良效。

2.2.3 中藥外敷中藥外敷可主要分為中藥煎劑濕敷及散劑外敷,亦有使用中藥蠟療外敷者,功效以清熱利濕、涼血解毒、消腫止痛為主。郭婷等[27]采用復(fù)方黃柏液濕敷治療卡培他濱所致HFS,濕敷前使用生理鹽水清洗傷口,治療后患者HFS的分級(jí)降低,癥狀改善,有效提高了患者的生活質(zhì)量。吳春泉等[28]觀察使用如意金黃散外敷治療抗腫瘤藥物所致HFS,對(duì)其疼痛緩解情況、治療有效率、中醫(yī)證候積分等進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)如意金黃散外敷對(duì)減輕患者手足癥狀有積極作用。另有試驗(yàn)表明,使用黃芪桂枝五物湯化裁方濕敷,對(duì)HFS也有較好的護(hù)理效果[29]。林友燕等[30]使用藥蠟液外敷手足,治療口服阿帕替尼發(fā)生HFS的患者,觀察表明,中藥蠟液外敷治療HFS療效明確,提高了患者生活質(zhì)量,且操作方法簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)。

2.3 針灸針灸作為臨床有效治療手段,已受到廣泛認(rèn)可,且具有起效快、遠(yuǎn)期療效好、不良反應(yīng)少、安全性高、易于被患者接受等特點(diǎn),在腫瘤患者不良反應(yīng)的治療中多有應(yīng)用,近年來(lái),亦有學(xué)者將其應(yīng)用在HFS的治療上。楊澤佩等[31]認(rèn)為,元?dú)馓澨?、瘀毒滯絡(luò)貫穿于HFS病程的始終,通過(guò)益元通絡(luò)針刺法治療卵巢癌術(shù)后化療后出現(xiàn)手足麻木、疼痛癥狀的HFS患者,選取太溪、關(guān)元、三陰交、足三里、豐隆、合谷、曲池、阿是穴,以益氣活血、健脾益胃、通絡(luò)止痛。治療后,患者手足癥狀明顯改善,生活質(zhì)量有所提高。李枋霏等[32]通過(guò)針刺百會(huì)、合谷、外關(guān)、足三里、阿是穴治療直腸癌患者化療后HFS,經(jīng)過(guò)2周治療,結(jié)果表明,針刺可有效治療卡培他濱化療后HFS,并且在改善患者的軀體功能、情緒功能和認(rèn)知功能方面療效均優(yōu)于口服維生素B6。韋煒等[33]使用督脈灸聯(lián)合中藥泡洗治療卡培他濱化療后HFS的患者30例,對(duì)照組予維生素B6口服,治療2、4個(gè)療程后,治療組HFS癥狀評(píng)分及疼痛NRS評(píng)分均低于同期對(duì)照組。

3 討論

目前,HFS的病因仍不明確,西醫(yī)尚無(wú)確切而有效的治療藥物,中醫(yī)學(xué)作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要組成,廣泛應(yīng)用于治療惡性腫瘤化療后不良反應(yīng),效果良好。HFS屬中醫(yī)“痹證、瘡瘍、絡(luò)病”范疇,中藥內(nèi)服法多以益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)為治則,用藥多補(bǔ)虛、清熱、活血化瘀為主,中藥外治法則以熏洗、外敷、油膏外用為主,多用清熱藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥等,防治HFS均有一定療效。針灸療法亦逐漸應(yīng)用在HFS的治療中,其療效還需要進(jìn)一步探究。然而,國(guó)內(nèi)外HFS的研究歷時(shí)較短,近年來(lái)雖有所增加,但仍缺乏系統(tǒng)性研究,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)積極探索相關(guān)發(fā)病機(jī)制,擴(kuò)大研究規(guī)模,有效防治HFS,提高患者對(duì)抗腫瘤藥物的耐受性,改善患者的生活質(zhì)量,更好地保護(hù)腫瘤患者生命健康。