王晨歡 綜述 王子愷 審校

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部 中國人民解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853)

十二指腸乳頭腫瘤臨床少見,年發(fā)病率低于1/100 000,男女比例約為1.5∶1[1,2],占消化道腫瘤 5%,其中良性腺瘤占70%[3]。十二指腸乳頭腫瘤大多數(shù)無癥狀,多為檢查時發(fā)現(xiàn),一旦出現(xiàn)惡心嘔吐、厭食、體重減輕、梗阻性黃疸、消化道出血、膽道感染或急性胰腺炎時多考慮進展,高度提示癌變可能。十二指腸乳頭腫瘤一般遵循腺瘤-癌途徑,發(fā)現(xiàn)后需及時治療[4]。在早期,十二指腸乳頭腫瘤的首選治療方法為胰十二指腸切除術(shù)和壺腹局部切除術(shù),可實現(xiàn)腫瘤的完全切除,但手術(shù)創(chuàng)傷大,術(shù)后胰漏、出血發(fā)生率和病死率較高[5]。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的不斷發(fā)展成熟,以及內(nèi)鏡相關(guān)器械設(shè)備的不斷研發(fā)應(yīng)用,內(nèi)鏡下十二指腸乳頭切除術(shù)(endoscopic papillectomy,EP)目前已成為外科手術(shù)的有效替代方法,是十二指腸乳頭腺瘤、上皮內(nèi)瘤變乃至早期癌的主要治療手段。近年來,美國、歐洲和日本消化內(nèi)鏡學(xué)會相繼出臺EP相關(guān)臨床共識或指南[6～8],但在內(nèi)鏡切除適應(yīng)證、術(shù)前內(nèi)鏡評估方法、內(nèi)鏡切除技術(shù)、并發(fā)癥處理和隨訪管理策略等方面存在一些問題和爭議。另外,針對失去外科手術(shù)機會或不愿接受外科手術(shù)的晚期十二指腸乳頭癌,經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)和超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound,EUS)相關(guān)的內(nèi)鏡介入治療發(fā)揮重要的姑息治療作用。本文就目前十二指腸乳頭腺瘤至早期癌內(nèi)鏡切除適應(yīng)證,術(shù)前內(nèi)鏡評估手段,內(nèi)鏡切除技術(shù),并發(fā)癥管理和隨訪策略,以及晚期十二指腸乳頭癌的內(nèi)鏡姑息治療現(xiàn)狀進行文獻總結(jié)。

1 EP適應(yīng)證

EP目前已成為十二指腸乳頭腺瘤等良性病變,以及癌前病變乃至早期癌的主要治療方法。EP治療十二指腸乳頭腺瘤的適應(yīng)證:①病理提示為腺瘤;②內(nèi)鏡下為良性表現(xiàn),無潰瘍、質(zhì)脆或自發(fā)性出血等相關(guān)惡性表現(xiàn);③腺瘤直徑<5 cm(或瘤體不超過腸腔1/2);④膽管或胰管未被侵犯[6]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和內(nèi)鏡醫(yī)師操作經(jīng)驗的積累,EP適應(yīng)證也在逐漸擴大,十二指腸乳頭區(qū)域較大的側(cè)向發(fā)育型病變、部分內(nèi)生性病變、癌前病變乃至部分早期癌患者均可通過內(nèi)鏡手段獲得完全切除。十二指腸乳頭側(cè)向發(fā)育型病變較普通乳頭腺瘤,在接受EP治療后的分次切除率和延遲出血發(fā)生率更高,但復(fù)發(fā)率無差異[9]。導(dǎo)管內(nèi)生<1 cm的十二指腸乳頭腺瘤可嘗試內(nèi)鏡下切除,對于導(dǎo)管內(nèi)受累更廣泛的病變需要手術(shù)切除。內(nèi)生≤2 cm十二指腸乳頭病變即使惡變,伴有膽道和胰腺受累,在EP后通過內(nèi)鏡下導(dǎo)管內(nèi)射頻消融術(shù)(radio frequency ablation,RFA)可有效處理病變的內(nèi)生部分,從而避免外科手術(shù)[10]。EP可為不伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的T1a期十二指腸乳頭癌患者提供更有利的預(yù)后,T1b期腫瘤的內(nèi)鏡切除指征有待明確,密切隨訪是必要的[11]。

2 內(nèi)鏡評估方法

十二指腸乳頭腫瘤在接受內(nèi)鏡切除或外科手術(shù)之前需接受內(nèi)鏡評估和活檢病理學(xué)評估。十二指腸乳頭病變內(nèi)鏡下活檢結(jié)果并非完全準確,十二指腸乳頭腺瘤性病變即使活檢獲得足夠多的組織樣本,癌的漏診率也高達30%[12]。在十二指腸乳頭病變EP術(shù)后病理證實癌變的患者中,89.5%(17/19)的患者術(shù)前活檢病理僅為腺瘤[13]。Kang等[14]報道75例內(nèi)鏡活檢病理為十二指腸乳頭低級別腺瘤,EP術(shù)后病理提示12%為高級別腺瘤,9.3%為腺癌。Bourgeois等[15]建議在內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy,EST)后進行深部活檢,陽性率可由50%增加至100%,但EST可影響十二指腸乳頭病變的內(nèi)鏡完整切除[16],對于經(jīng)評估后懷疑深部浸潤或內(nèi)鏡切除困難的患者可考慮實施,為后續(xù)外科手術(shù)提供依據(jù)。內(nèi)鏡窄帶成像(narrow band imaging,NBI)和放大內(nèi)鏡目前廣泛應(yīng)用于消化道早期癌的評估。NBI下微血管異常及不規(guī)則的絨毛排列對于診斷腺癌有較高的準確率[17]。內(nèi)鏡智能分光比色和高清放大內(nèi)鏡等對十二指腸乳頭腫瘤術(shù)前評估的價值也有待深入研究明確[18,19]?，F(xiàn)階段,受限于目前側(cè)視的十二指腸鏡無放大功能,且直視的放大內(nèi)鏡觀察十二指腸乳頭受限,內(nèi)鏡精查對于十二指腸乳頭腫瘤診斷的價值需進一步明確?；谑改c鏡研發(fā)具有放大功能的側(cè)視鏡更有利于十二指腸乳頭病變的觀察和評估。

3 EP術(shù)前腫瘤分期

術(shù)前明確腫瘤分期對于十二指腸乳頭腫瘤的治療選擇尤為重要。EUS是對十二指腸乳頭腫瘤進行局部T分期的首選檢查手段[20]。EUS診斷T1期十二指腸乳頭腫瘤的靈敏度和特異度均較高,分別為77%(327/422)和78%(327/422)[21]。膽胰管受累在 EUS下表現(xiàn)為從壺腹區(qū)延伸到膽管或胰管的管壁增厚或可見低回聲腫物。Yamamoto等[16]對文獻文析顯示EUS對膽胰管受累的診斷準確率分別為86%(18/21)～90%(43/48)和77%(10/13)～92%(44/48)。膽管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography,IDUS)需通過ERCP途徑沿導(dǎo)絲經(jīng)十二指腸鏡活檢孔道置入對膽胰管進行掃查,用于評估壺腹部膽胰管內(nèi)生和浸潤情況。IDUS對腫瘤局部的評估優(yōu)于EUS[22],IDUS診斷T1期乳頭腫瘤的準確率80%～100%,對膽管和胰管受累的診斷準確率分別為90%～95%和88%～100%[21]。CT和MRI在診斷早期病變進展方面不如EUS和IDUS,但是在評價遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面更有優(yōu)勢。日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(Japan Gastroenterological Endoscopy Society,JGES)發(fā)布的EP臨床實踐指南建議術(shù)前采用十二指腸鏡評估并活檢,以及EUS、IDUS和ERCP等對十二指腸乳頭病變進行綜合評估[8]。歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)指南推薦EUS和MRCP用于十二指腸乳頭腫瘤的分期[7]。我們建議對于十二指腸乳頭病變,無論良惡性以及是否能夠內(nèi)鏡下切除,均需完善EUS檢查,結(jié)合病理學(xué)和其他影像學(xué)檢查,有助于明確診斷、腫瘤分期及制定合理的臨床治療策略。另外,SpyGlass膽道子母鏡系統(tǒng)和近年來國產(chǎn)研發(fā)的洞察胰膽管成像系統(tǒng)EyeMax,對懷疑內(nèi)生性的十二指腸乳頭病變評估具有潛在診斷價值。對于懷疑內(nèi)生的病變,在EP后通過EyeMax或SpyGlass對膽胰管進行檢查,可對內(nèi)生情況提供更為直觀的評價,但膽道子鏡插入可能影響EP后創(chuàng)面,有引起穿孔的潛在風(fēng)險,其價值有待研究明確。

4 EP相關(guān)內(nèi)鏡切除技術(shù)

由于十二指腸乳頭腫瘤部位的特殊性,目前尚未建立標準化和規(guī)范化的EP相關(guān)內(nèi)鏡切除方法和操作技術(shù)流程[23]。EP一般使用標準十二指腸鏡進行乳頭病變的切除,采取圈套器將病變完整圈套后電凝切除,圈套器使用過程中一般頭端抵住病變口側(cè)緣后進行圈套。部分內(nèi)鏡醫(yī)師在EP過程中采用黏膜下注射,即內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)切除乳頭病變。黏膜下注射法較直接圈套切除在乳頭病變完整切除率、降低術(shù)后并發(fā)癥和延長無復(fù)發(fā)生存期等方面未顯示出優(yōu)勢[24,25]。ESGE建議在EP時直接圈套切除,無需黏膜下注射[7]。另外,針對范圍較大或側(cè)向發(fā)育型的十二指腸乳頭病變,內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopy piecemeal mucosal resection,EPMR)也是有效的治療方法[26]。EPMR與整塊切除相比,優(yōu)勢為可切除的病變更大,但病變殘留的風(fēng)險增加[27]。Klein等[28]報道EPMR治療病變延伸至壺腹邊緣≥ 10 mm的側(cè)向發(fā)育型乳頭病變是安全有效的,可作為外科手術(shù)的替代治療方法,但術(shù)中出血及遲發(fā)性出血的風(fēng)險較高,發(fā)生率分別是50%(22/44)和25%(11/44)。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)整塊切除率高,操作過程中可顯露乳頭周圍解剖結(jié)構(gòu),尤其針對大血管,有助于預(yù)先處理血管降低術(shù)中出血概率[29],但對于十二指腸病變來說操作難度仍較大,操作時間長,穿孔風(fēng)險高[30]。近年來,在ESD基礎(chǔ)上衍生出混合ESD,作為內(nèi)鏡治療新技術(shù)正逐步在臨床上得到推廣?；旌螮SD即在病變周圍行黏膜下注射使病變隆起后,沿病變周圍切開黏膜,伴或不伴有黏膜下層的剝離,最后應(yīng)用圈套器完整圈套切除病變。該方法降低ESD操作難度且節(jié)省操作時間[31]。Takahara等[32]報道混合ESD切除十二指腸乳頭病變是可行的,該研究納入8例,整塊切除率100%(8/8),完全切除率63%(5/8),術(shù)后出血和胰腺炎發(fā)生率13%(1/8)?，F(xiàn)階段,ESD切除十二指腸乳頭腫瘤臨床上仍未廣泛開展,主要源于十二指腸乳頭區(qū)域的特殊性和并發(fā)癥的問題,需要熟練掌握ESD和ERCP技術(shù)的內(nèi)鏡醫(yī)師選擇合適的病例實施。此外,一些在傳統(tǒng)EP基礎(chǔ)上發(fā)展而來的內(nèi)鏡切除技術(shù),如導(dǎo)絲引導(dǎo)下乳頭切除術(shù)、黏膜開窗術(shù)聯(lián)合圈套器切除術(shù)和尼龍繩套扎術(shù)等均有成功用于十二指腸乳頭病變切除的報道[33]。除傳統(tǒng)EP之外,ESD等其他內(nèi)鏡切除技術(shù)相關(guān)的大樣本前瞻性研究匱乏,相應(yīng)的適應(yīng)證、療效和安全性有待明確。建立標準化和規(guī)范化的十二指腸乳頭病變內(nèi)鏡切除技術(shù)方案和流程仍需要深入研究。

EP完成乳頭病變切除后,常規(guī)需實施ERCP,評估膽胰管內(nèi)生情況,必要時胰膽管支架置入預(yù)防術(shù)后胰腺炎、膽管狹窄和膽管炎等。關(guān)于EP術(shù)后是否預(yù)防性胰管支架置入存在爭議,一些研究未能證明其減少胰腺炎的發(fā)生率[34],但專家仍建議對ERCP術(shù)后胰腺炎高風(fēng)險患者預(yù)防性置入胰管支架[35,36],預(yù)防性胰管支架置入顯著降低EP后胰腺炎的風(fēng)險[37,38]。此外,內(nèi)徑5 Fr較3 Fr[39,40],以及長度7 cm較5 cm的胰管支架更有助于降低EP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率[41],更長和直徑更大的支架可能更好地預(yù)防EP術(shù)后胰腺炎[42]。胰管支架最佳長度、直徑和放置時間仍需研究明確。在預(yù)防急性膽管炎方面,大多數(shù)情況下EP后膽道支架放置是不必要的[8]。ESGE建議在膽管受累,預(yù)計可能存在膽管狹窄,以及術(shù)中或術(shù)后早期出血風(fēng)險高的情況下,EP后可行EST和(或)膽管支架置入術(shù)[7]。

5 殘留或復(fù)發(fā)病變的內(nèi)鏡治療

EP術(shù)后殘留多為標本切緣陽性[8],一般來講,存在梗阻性黃疸、膽胰管內(nèi)生性病變、切除標本中含惡性病灶以及分塊切除與較低的完全切除率相關(guān)[43]。EP術(shù)后獲得完整病變標本的切緣陽性或切緣無法確定時可繼續(xù)接受內(nèi)鏡下治療[44]。EP術(shù)后復(fù)發(fā)指在隨訪期間乳頭病變再次出現(xiàn),十二指腸乳頭腺瘤EP術(shù)后復(fù)發(fā)率為5%(5/93)～33%(9/27)[8]。不完全切除、病理類型、膽胰管受累和合并家族性腺瘤性息肉病與復(fù)發(fā)相關(guān)[20,45]。EP術(shù)后局部復(fù)發(fā)可再次行內(nèi)鏡下圈套切除術(shù)、EMR或氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation,APC)等內(nèi)鏡治療,直至病灶完全切除。我們的經(jīng)驗顯示十二指腸鏡下ESD切除復(fù)發(fā)的十二指腸乳頭側(cè)向發(fā)育型腺瘤是可行的[46],但需要擅長ESD和ERCP技術(shù)的醫(yī)師選擇合適的病例謹慎實施。另外,RFA在EP術(shù)后膽管內(nèi)殘留病變具有一定治療價值,優(yōu)于手術(shù)干預(yù)[47]。

6 EP并發(fā)癥的處理

EP并發(fā)癥總體發(fā)生率為4.9%(2/41)～26.9%(7/26)[48,49]。EP術(shù)后最常見的并發(fā)癥是胰腺炎,發(fā)生率為11.9%,其次為出血,穿孔和膽管炎發(fā)生率相對較低,乳頭狹窄發(fā)生率最低,為2.4%[50]。大多數(shù)并發(fā)癥可通過內(nèi)科保守治療或內(nèi)鏡治療解決。EP術(shù)后胰腺炎多為輕癥,主要以內(nèi)科保守治療為主。EP術(shù)后預(yù)防性胰管支架植入可降低胰腺炎的發(fā)生率[50],預(yù)防性非甾體抗炎藥物直腸給藥,生長抑素或奧曲肽可用于EP術(shù)后胰腺炎的預(yù)防[51～54]。EP術(shù)中及術(shù)后出血常見,可采用內(nèi)鏡下腎上腺素黏膜下注射,組織夾封閉,APC消融和止血鉗電凝止血等方法處理。內(nèi)鏡下止血治療失敗時可行介入動脈栓塞或轉(zhuǎn)外科進一步止血。EP術(shù)中及術(shù)后穿孔發(fā)生率較低,大多數(shù)穿孔可通過組織夾封閉創(chuàng)面等內(nèi)鏡治療和胃腸減壓等方法得以控制,內(nèi)鏡治療失敗時需及時轉(zhuǎn)外科手術(shù)修補治療[55]。對于EP后固有肌層暴露或損傷的患者,放置經(jīng)鼻膽管改造的超長膽管和胰管支架將膽汁和胰液分別引流并遠離創(chuàng)面,有助于防治遲發(fā)性穿孔[56]。EP術(shù)后膽管炎或膽道梗阻少見,術(shù)后使用廣譜抗生素和預(yù)防性膽管支架置入有助于預(yù)防膽道感染和梗阻,但相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量不高。EP術(shù)后遠期并發(fā)癥如壺腹部或十二指腸狹窄少見。乳頭狹窄可通過EST、膽胰管支架置入或球囊擴張治療,EP術(shù)后十二指腸狹窄罕見,可內(nèi)鏡下置入十二指腸支架治療。

7 EP術(shù)后隨訪管理策略

所有接受EP的十二指腸乳頭病變患者均須接受包括內(nèi)鏡、影像學(xué)和主要實驗室指標在內(nèi)的定期隨訪。ESGE建議EP術(shù)后3個月內(nèi)行第1次內(nèi)鏡復(fù)查。術(shù)后第1年每隔6個月進行一次隨訪,此后每年一次,最長持續(xù)3～5年。內(nèi)鏡復(fù)查時一般使用標準十二指腸鏡對EP術(shù)后區(qū)域進行觀察,發(fā)現(xiàn)異常時進行活檢。在EP術(shù)后隨訪中,EUS、CT及實驗室檢查與單純十二指腸鏡復(fù)查相比并沒有顯示出優(yōu)勢[7]。JGES建議分別于術(shù)后1～3個月、6、12個月進行隨訪,EP術(shù)后1年以上,每年進行1或2次隨訪[8]?？傮w上,關(guān)于EP術(shù)后隨訪國內(nèi)外尚未達成共識,有待進一步研究明確,制定標準化的EP術(shù)后隨訪管理策略。

8 無法切除的十二指腸乳頭癌的內(nèi)鏡治療

ERCP和EUS相關(guān)內(nèi)鏡介入治療技術(shù)在無法切除的十二指腸乳頭癌中發(fā)揮重要的治療作用。對于失去手術(shù)機會、無法耐受或不愿手術(shù)的晚期十二指腸乳頭癌患者,病程中不可避免會出現(xiàn)膽道梗阻或感染、急性胰腺炎和十二指腸狹窄等問題,可考慮接受內(nèi)鏡相關(guān)介入治療。ERCP下膽胰管支架置入可用于解除膽道梗阻和感染,以及胰源性腹痛和胰腺炎。十二指腸狹窄梗阻時可行內(nèi)鏡下十二指腸支架置入術(shù),如合并梗阻性黃疸和胰管狹窄,可同期或擇期行ERCP膽胰管支架置入治療。十二指腸狹窄ERCP,可考慮接受EUS引導(dǎo)下膽胰管穿刺并支架置入解除膽道和胰管梗阻。此外,125I放射粒子植入作為一種內(nèi)放療手段可對腫瘤細胞產(chǎn)生持續(xù)性的放射性損傷,目前EUS引導(dǎo)下125I放射粒子植入術(shù)已用于膽胰系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。我們前期開展EUS引導(dǎo)下125I放射粒子植入術(shù)治療13例不可切除的晚期十二指腸乳頭癌,可明顯縮小瘤體,延長十二指腸局部狹窄梗阻的時間,減少反復(fù)膽胰管支架更換次數(shù),成功率為100%(13/13),手術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生率為31%(9/29),1、2、5年總生存率分別為100%、67.5%和11.3%[57]。

RFA是不可切除膽管惡性腫瘤的治療方法之一。通過ERCP途徑將雙極射頻消融導(dǎo)管插入膽胰管內(nèi),對十二指腸乳頭內(nèi)生性腫瘤進行RFA,使腫瘤細胞凝固性壞死,發(fā)揮控制腫瘤進展及預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[58]。十二指腸乳頭腺瘤及癌前病變患者在EP治療后評估存在內(nèi)生時可考慮采用膽胰管內(nèi)RFA治療以消除內(nèi)生病變,避免外科手術(shù)。RFA聯(lián)合膽道支架置入治療可有效延長惡性膽道梗阻的膽管通暢時間,延緩生存期[59]。Xia等[60]報道85例無法手術(shù)的十二指腸乳頭癌,其中RFA聯(lián)合支架組50例,單純支架組35例,RFA聯(lián)合支架置入較單純支架置入可有效縮小瘤體,減少重復(fù)治療次數(shù),RFA聯(lián)合支架組中位生存期明顯長于單純支架組(16.9月 vs.9.8月)。關(guān)于RFA在可切除和進展期十二指腸乳頭腫瘤中的治療作用目前研究仍不深入,有待開展深入的臨床研究進行明確。另外,內(nèi)鏡下光動力治療(photodynamic therapy,PDT)能使腫瘤組織壞死脫落,可提高患者生存質(zhì)量,目前已應(yīng)用于食管等消化道腫瘤的治療中。張洪戰(zhàn)等[61]對拒絕手術(shù)的14例十二指腸乳頭腫瘤行EP聯(lián)合PDT治療,技術(shù)成功率100%,無嚴重并發(fā)癥發(fā)生,術(shù)后2個月內(nèi)鏡復(fù)查見十二指腸乳頭腫瘤組織壞死脫落,表面光整,內(nèi)鏡下于乳頭處再次取活檢,病理結(jié)果十二指腸乳頭黏膜慢性炎10例,十二指腸乳頭腺癌4例。關(guān)于光敏劑劑量及最佳照射功率等有待進一步研究。PDT對于EP后存在膽胰管內(nèi)生性的病變,以及無法切除的晚期十二指腸乳頭癌,可能具有一定治療價值,但需開展深入的臨床研究進行明確。

9 小結(jié)

十二指腸乳頭腫瘤臨床少見,診斷和治療是臨床面臨的棘手問題。十二指腸乳頭腫瘤診斷和腫瘤分期可通過十二指腸鏡檢查,NBI和放大內(nèi)鏡精查,內(nèi)鏡下活檢病理學(xué)檢查,EUS和ERCP等多種內(nèi)鏡診療技術(shù)進行綜合評估。十二指腸乳頭腫瘤的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù)較為成熟,EP已成為十二指腸乳頭腺瘤、上皮內(nèi)瘤變乃至早期癌安全有效的治療手段。ERCP和EUS相關(guān)內(nèi)鏡介入治療技術(shù)在無法切除的晚期十二指腸乳頭癌中發(fā)揮重要的姑息治療作用。現(xiàn)階段,在十二指腸乳頭腫瘤的診斷,術(shù)前內(nèi)鏡評估和腫瘤分期,內(nèi)鏡切除技術(shù)和規(guī)范化操作流程,并發(fā)癥處理,隨訪管理策略,以及晚期十二指腸乳頭癌內(nèi)鏡介入治療等方面仍需開展深入研究,需要多學(xué)科專家共同制定我國的臨床共識或指南。十二指腸乳頭腫瘤的診療需消化內(nèi)科、肝膽外科、影像科和腫瘤科等多學(xué)科團隊協(xié)作制定規(guī)范化和個性化的方案,以優(yōu)化臨床結(jié)局。