趙童　徐成靈　李高斌　任煜　陳靜

【摘要】 哮喘是一種異質(zhì)性疾病，2型炎癥型哮喘是其最重要的一個表型。2型固有淋巴細胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2）是一種極為重要的固有免疫細胞，近年來ILC2在2型炎癥型哮喘中發(fā)揮的作用逐漸被人們認識到。ILC2可以被各種介質(zhì)調(diào)控，促進或者抑制哮喘。本文根據(jù)ILC2的功能和信號轉(zhuǎn)導途徑，主要介紹了ILC2的特性、共刺激分子、激素、神經(jīng)調(diào)節(jié)與2型炎癥型哮喘的關(guān)系，并且近年來研究發(fā)現(xiàn)ILC2也會出現(xiàn)免疫記憶，這對以往的免疫反應的分類是一個挑戰(zhàn)與思考，但還需進一步驗證，這也可能是以后哮喘的藥物研發(fā)的新方向。

【關(guān)鍵詞】 ILC2 哮喘 發(fā)病機制

支氣管哮喘是一種慢性呼吸道炎癥性疾病，其特征是嗜酸性細胞（eosinophils，EOS）、肥大細胞（mast cell，MC）、嗜堿性粒細胞（basophil，BAS）等大量炎癥細胞浸潤[1]。根據(jù)哮喘的氣道炎癥表型，哮喘可以分為2型炎癥型（嗜酸性粒細胞）哮喘或非2型炎癥型（非嗜酸性粒細胞）哮喘[2]。在過去幾十年一直認為2型炎癥型哮喘與由CD4+T細胞分化的2型輔助性T細胞（T helper type 2，Th2）密切相關(guān)，它分泌大量白介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5和IL-13在內(nèi)的促炎細胞因子，稱這種哮喘為“Th2型哮喘”（2型炎癥型哮喘），Th1/Th2細胞的失衡早已被認為是“Th2型哮喘”的發(fā)病機制[3]。近年來大量研究表明，ILC2在2型炎癥型哮喘中也起著同樣重要的作用。在哮喘早期ILC2在氣道組織中顯著增加，并且可以產(chǎn)生大量Th2型細胞因子。因此現(xiàn)在認為Th2型細胞因子的主要來源除了Th2，還有ILC2。基于以上原因，現(xiàn)在嗜酸性哮喘被命名為“2型炎癥型哮喘”，而不是“Th2型哮喘”[4]。2型炎癥型哮喘還有其他特點，如呼吸道和全身嗜酸性粒細胞增多，以及對糖皮質(zhì)激素和靶向生物制劑的反應性較好[3]。而非2型炎癥型哮喘中ILC2與Th2不是氣道炎癥的關(guān)鍵來源，它的特征通常是中性粒細胞（痰中性粒胞>40%）或少粒細胞（即痰中嗜酸性粒細胞和中性粒細胞均正常）炎癥和出現(xiàn)皮質(zhì)類固醇耐藥現(xiàn)象[4]。目前對非2型哮喘研究較少，它的作用途徑尚未闡明，研究重心還是以2型炎癥型哮喘為主。通過對呼吸道上皮細胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)有一半的哮喘患者[3]和37%的重度哮喘患者出現(xiàn)2型細胞因子和嗜酸性粒細胞增多的情況[5]。2型炎癥型哮喘的研究對哮喘的治療和用藥有很大的指導作用。

1 2型炎癥型哮喘中的免疫細胞

許多免疫細胞參與2型炎癥型哮喘的發(fā)生發(fā)展，產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13為主的Th2型細胞因子，并表達主要的2型轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）[6]。Th2、ILC2、恒定自然殺傷T細胞（invariant natural killer T，iNKT）可以直接產(chǎn)生Th2型細胞因子，一些細胞則需要特殊條件才能產(chǎn)生Th2型細胞因子，如EOS、BAS、巨噬細胞（macrophage，MΦ）等。在2型炎癥型哮喘中，IL-5發(fā)揮重要作用。IL-5是公認的嗜酸性粒細胞生成素，IL-5促進骨髓中EOS的分化、成熟、招募和激活[7]?；罨腅OS釋放一些生物活性介質(zhì)，導致呼吸道損傷和重塑。EOS中的嗜酸性顆粒含有主要堿性蛋白1和2（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPX）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）和嗜酸性粒細胞源性神經(jīng)毒素（eosinophil derived neurotoxin，EDN），脫顆粒釋放后導致支氣管收縮、黏液高分泌、呼吸道高反應性（airway hyper reactivity，AHR）和氣道炎癥[8]。BAS中的嗜堿性顆粒含有效應分子，如組胺、半胱氨基白三烯和抗菌肽。激活后，BAS產(chǎn)生大量Th2相關(guān)細胞因子，如IL-4、IL-6、IL-13和各種趨化因子[9]。免疫復合物、脂多糖誘導MΦ的亞型M2b活化，表達促炎和抑炎細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10），參與Th2型免疫調(diào)節(jié)[10]。Th2型細胞因子可以促進樹突狀細胞（dendritic cells，DC）向淋巴結(jié)遷移，促使Th0分化為Th2細胞，加重Th2型炎癥反應[11]。肥大細胞也可以產(chǎn)生IL-4，可能促進早期的初始T細胞向Th2分化[12]。此外，近年來發(fā)現(xiàn)ILC2同樣在2型炎癥型哮喘中扮演著重要角色，其重要性不亞于Th2細胞。

2 ILC2的特性

ILCs是一種新發(fā)現(xiàn)的固有免疫細胞家族，來源于共同的淋巴樣祖細胞（common lymphoid progenitor，CLP），雖然有淋巴樣細胞的形態(tài)，但是缺乏特異性抗原受體，且不表達T細胞和B細胞上的細胞表面標志（譜系標志）[13]。廣泛分布于肺、腸黏膜表面，且可以產(chǎn)生多種效應的細胞因子。根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子和細胞因子的不同分類，ILCs可分為三類：ILC1、ILC2、ILC3。ILC2現(xiàn)在被認為與包括過敏性疾病、感染、肥胖、癌癥和纖維組織在內(nèi)的廣泛疾病有關(guān)。在哮喘中氣道上皮細胞（airway epithelial cell，AEC）受到過敏原刺激后會釋放“警報素”IL-33、IL-25、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP），進而刺激ILC2的活化產(chǎn)生大量Th2型細胞因子，促進哮喘的氣道炎癥，并促進適應性免疫應答的啟動[14]。ILC2可能是IL-13的主要早期來源。與其他黏膜表面不同，ILC2是肺中主要的ILC群體[15]。在小鼠中，ILC2細胞高表達CD25、CD44、Thy1.2、ICOS、ICOS-L、Sca-1和IL-7Rα。人類ILC2表面表達CD45、CD161、CRTH2、ST2、GATA3、ICOS和ICOS-L[16]。雖然人和小鼠的ILC2有許多共同的表面標志，但CD44和CD161的表達在兩者之間是不同的。小鼠ILC2表達CD44但不表達CD161，而人ILC2則相反，表達CD161但不表達CD44[17]。在小鼠中，轉(zhuǎn)錄因子GATA3、RORα、Tcf-1都會影響ILC2的發(fā)育。而GATA3更是維持體內(nèi)ILC2水平和發(fā)揮Th2型免疫應答所必需的。此外，還證明了GATA3是激活人ILC2所必需的[17]。

3 共刺激分子

ILC2可以表達多種共刺激分子，這些分子在2型炎癥型哮喘中至關(guān)重要。程序性死亡受體-1（programmed death 1，PD-1）是B7/CD28家族的成員，主要在活化的T細胞、B細胞和巨噬細胞上表達[18]。近年來發(fā)現(xiàn)，PD-1也表達在ILC2上，PD-1主要通過抑制ILC2來改善AHR和肺部炎癥[19]。CD200受體（CD200 receptor，CD200R）是一種細胞表面抑制檢查點，在人和小鼠ILC2上均表達，并且該表達可由IL-33誘導，顯著抑制小鼠和人類ILC2中的Th2型細胞因子產(chǎn)生。CD200-CD200R軸為人ILC2的調(diào)節(jié)提供了重要的抑制信號[19]。

白細胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體1（leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1，LAIR-1）是一種廣泛表達的免疫受體，對大多數(shù)免疫細胞起抑制作用。LAIR-1可以負性調(diào)節(jié)相關(guān)的炎癥途徑，抑制激活的ILC2中細胞因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應[20]。IL-33激活的ILC2不僅表達淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1（lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1），而且促進LFA-1的配體細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表達增加。ILC2表達LFA-1是ILC2在肺中炎癥加劇的必要條件。重要的是，發(fā)現(xiàn)LFA-1顯著控制了ILC2向肺的歸巢，這表明LFA-1參與了ILC2向肺的轉(zhuǎn)運。ICAM-1對ILC2的增殖和活化有顯著影響，ICAM-1的缺失下調(diào)了促炎細胞因子的表達，如IL-5、IL-9、IL-13和CSF2，還會影響ILC2的功能[20]。肺ILC2可以表達大麻素受體2（cannabinoid receptor 2，CB2），CB2參與促進ILC2功能。用CB2激動劑干預小鼠對IL-33刺激的反應出現(xiàn)AHR和肺部炎癥加重，與ILC2增殖和促炎細胞因子分泌增加有關(guān)。并且在人源化的小鼠模型進一步驗證此前的觀點，人血ILC2（HILC2）結(jié)構(gòu)性表達CB2，CB2拮抗劑抑制HILC2誘導的氣道炎癥，CB2激動劑顯著加重HILC2誘導的氣道炎癥。在小鼠和人類的研究結(jié)果中將ILC2中的CB2定義為呼吸道炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，并揭示了一種以前未被認識的推動ILC2功能的機制[21]。

4 激素

性激素調(diào)節(jié)許多自身免疫性和炎癥性疾病，包括哮喘。兒童時期，男孩的哮喘患病率高于女孩。然而在成年后，女性患哮喘的可能性大約是男性的兩倍[22]。雌激素和雄激素會通過多個途徑調(diào)節(jié)T細胞、樹突狀細胞、ILC2影響哮喘的發(fā)展。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠肺部的ILC2在IL-33和TSLP的刺激下比雄性ILC2產(chǎn)生更多的細胞因子[23]。與男性相比，女性哮喘患者外周血中的ILC2增加更明顯。睪酮的衍生物二氫睪酮負調(diào)控ILC2中的轉(zhuǎn)錄因子Rorα及IL-5、IL-13的表達。與雌性小鼠相比，過敏原誘導的小鼠氣道炎癥在雄性小鼠中減輕[22]。雌激素受體-α（estrogen receptor-α，ER-α）的表達會增加卵清蛋白誘導的嗜酸性粒細胞炎癥，缺乏ER-α導致炎癥反應減輕。黃體酮會加劇這些反應，而雄激素、脫氫表雄酮和睪酮的作用相反[24]。ER-α可以在支氣管上皮細胞上表達，誘導IL-33的產(chǎn)生增加，間接促進氣道IL-5和IL-13的產(chǎn)生，雌激素信號的抑制減輕了ILC2介導的氣道炎癥[25]。此外，研究表明ER-α信號傳導不是直接影響ILC2，而是通過17β-E2增加IL-33的表達，導致ILC2介導的氣道炎癥加重[25]。

5 神經(jīng)調(diào)節(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間會發(fā)生多種相互作用。近年來，一些研究表明，外周神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)肽直接影響局部組織中ILC2的功能，特別是在肺和腸道中。最近的研究揭示了ILC2神經(jīng)元調(diào)節(jié)的新機制。神經(jīng)介素U受體1（neuromedin U receptor 1，NMUR1）是NMU的受體，人們很早就認識到NMU-NMUR1信號調(diào)節(jié)炎癥反應[26]。近年來發(fā)現(xiàn)，與其他肺常駐細胞群相比，NMUR1表達在很大程度上對ILC具有特異性。無論是在正常狀態(tài)下還是在用室塵螨提取物誘導的氣道炎癥中，NMUR1都在ILC2上高表達。另外發(fā)現(xiàn)，IL-25和NMU之間的協(xié)同作用在體內(nèi)更為顯著。僅NMU不會增加肺組織中IL-5或IL-13的表達，ILC2的誘導因子IL-25適度誘導IL-5和IL-13在肺中的表達，而IL-25和NMU的組合強烈增加了它們的表達。ILC2可以獨特地表達NMUR，特別是在IL-25刺激后[27]。肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（pulmonary neuroendocrine cells，PNEC）位于肺內(nèi)呼吸道分支點附近，PNEC對于在哮喘小鼠模型中增加Th2型免疫應答至關(guān)重要。受到過敏原刺激后，它們通過分泌的神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)起作用，包括降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）和神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobotyric acid，GABA）[28]。PNEC直接向ILC2發(fā)出信號，它們共同形成一個神經(jīng)免疫模塊，以感知和響應進入氣道的外界刺激。CGRP可以在近距離刺激ILC2，通過在ILC2中產(chǎn)生IL-5來加劇哮喘。PNEC通過分泌的GABA作用，誘導杯狀細胞增生，促進哮喘氣道黏液的分泌[28]。ILC2還表達血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）受體，并且VIP對ILC2具有激活作用。例如，VIP在IL-7存在的情況下誘導IL-2產(chǎn)生IL-5[29]。ILC2和CD4T細胞衍生的IL-5直接刺激肺傷害感受器釋放VIP，VIP激活I(lǐng)LC2和CD4T細胞以進一步增強卵清蛋白和室塵螨誘導的哮喘小鼠模型中的2型炎癥[29]。乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一。副交感神經(jīng)產(chǎn)生乙酰膽堿，可通過M膽堿和煙堿乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChR）直接影響免疫細胞[30]。雖然既往研究表明Ach有促進哮喘的作用，但是在ILC2上的表現(xiàn)相反。ILC2細胞表達α7nAChR，該受體受IL-33刺激后上調(diào)。α7nAChR激動劑抑制ILC2中的GATA3和NF-κB信號通路，從而導致ILC2中Th2型細胞因子的產(chǎn)生減少[31]。ILC2細胞表達β-腎上腺素能受體。β-腎上腺素能激動劑（短效和長效）抑制ILC2的增殖和Th2型細胞因子的產(chǎn)生[32]?？偟膩碚f，ILC2直接受到局部組織（包括肺和腸）中的神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

6 訓練免疫

持續(xù)哮喘（慢性哮喘）是一個記憶驅(qū)動的過程。對過敏原敏感性的記憶是由適應性免疫細胞-T細胞和B細胞產(chǎn)生和維持的。越來越多的證據(jù)支持ILC2在哮喘中的作用，那么ILC2是否形成免疫記憶的問題就出現(xiàn)了。ILC2通過迅速分泌Th2型細胞因子來協(xié)調(diào)Th2型炎癥反應。雖然免疫記憶一直被認為是適應性免疫細胞發(fā)揮重要作用的條件，但近年來發(fā)現(xiàn)，自然殺傷細胞及ILC2也會形成記憶反應[33-34]。最初用變應原或IL-33刺激時ILC2會增殖和分泌細胞因子，1個月后再次刺激，被二次刺激的記憶ILC2（mermory ILC2，mILC2），比初始ILC2（naive ILC2，nILC2）更容易受到刺激，增殖也更容易，產(chǎn)生更多的2型細胞因子，介導了嚴重的過敏性炎癥[33]。肺nILC2表達IL-25R水平低，而mILC2表現(xiàn)出IL-25R表達的持續(xù)增加。nILC2可以在再次受到木瓜蛋白酶或IL-33刺激時上調(diào)IL-25R，并成為有效的mILC2，其能夠在二次暴露期間或用鼻內(nèi)IL-25刺激后更快地參與過敏反應，還會加快Th2的分化，協(xié)同適應性免疫應答[33]。轉(zhuǎn)錄分析顯示，c-Maf是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，增強了ILC2的2型炎癥。c-Maf缺陷的小鼠ILC2在受到反復過敏原刺激時，Th2型細胞因子表達受到抑制，且未能表現(xiàn)出增強的訓練免疫反應。因此，c-Maf的表達對于ILC2產(chǎn)生Th2型細胞因子和記憶樣反應是必不可少的[35]。反復暴露于鏈格孢菌（Alternaria，Alt）時，包括ILC2在內(nèi)的呼吸道中的細胞形成了一種記憶，這種記憶可以在3～15周后用亞閾值劑量的Alt喚起。ILC2的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳重新編程發(fā)生在反復接觸變應原的過程中，重復的過敏原刺激誘導了涉及Nr4a2、ZEB1、Bach2和Jund的基因抑制程序，以及涉及記憶ILC2中的Fhl2、FosB、Stat6、Srebf2和MPP7的準備程序。這兩個程序之間的平衡可能決定并維持ILC2中的訓練免疫[36]。

綜上所述，2型炎癥型哮喘的持續(xù)和發(fā)展依賴于以多種細胞和分子相互作用為特征的更復雜的機制。對哮喘患者呼吸道炎癥的細胞和分子基礎(chǔ)的進一步了解將有助于更好地了解導致哮喘不同表型和臨床表現(xiàn)的原因。在臨床上對哮喘的治療不理想可能是未將哮喘的表型分清就進行治療，因此分型不同給出的治療方案不同是至關(guān)重要的。2型炎癥型哮喘發(fā)病機制復雜，既往認為Th1/Th2的平衡失調(diào)導致2型炎癥型哮喘發(fā)生，但近年來發(fā)現(xiàn)ILC2在2型炎癥型哮喘早期也起到重要作用，ILC2和Th2從固有免疫和適應性免疫角度參與哮喘。ILC2缺乏特異性抗原受體，但直接受到多種介質(zhì)的調(diào)節(jié)，包括細胞因子、脂質(zhì)介質(zhì)、神經(jīng)肽、激素和共刺激分子等。在這篇綜述中，我們總結(jié)了關(guān)于ILC2調(diào)控2型炎癥型哮喘的現(xiàn)有認識，并認為訓練免疫可能在ILC2的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

近年來對經(jīng)典的免疫反應的分類出現(xiàn)了一些分歧，以往認為先天免疫反應不能建立免疫記憶，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)NK和ILC2都可以出現(xiàn)免疫記憶。而且這種免疫記憶對相同或者不同的刺激物都可以表現(xiàn)出增強的反應性。ILC2和T/B細胞相似，對再次刺激比初次刺激更敏感。兩者的主要區(qū)別在于細胞的激活方式，ILC2是由細胞因子激活的，而T/B細胞是由特定的抗原激活的，從而使后者具有特異性。一些mILC2在炎癥消退后持續(xù)很長時間，在再次受到刺激后迅速反應，介導了嚴重的哮喘，這種ILC2的記憶特性可能解釋了為什么哮喘患者經(jīng)常對多種過敏原敏感。目前對ILC2的免疫記憶的研究較少，還有待深入發(fā)掘。在以后哮喘治療藥物的研發(fā)上，也可將目光放在阻斷ILC2及其免疫記憶上，在哮喘早期發(fā)揮作用可能治療效果更好。

參考文獻

[1] THIRIOU D，MORIANOS I，XANTHOU G，et al.Innate immunity as the orchestrator of allergic airway inflammation and resolution in asthma[J].International Immunopharmacology，2017，48（4）：43-54.

[2] CARR T F，ZEKI A A，KRAFT M.Eosinophilic and noneosinophilic asthma[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2018，197（1）：22-37.

[3] WOODRUFF P G，MODREK B，CHOY D F，et al.T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2009，180（5）：388-395.

[4] KURUVILLA M E，LEE F E H，LEE G B.Understanding asthma phenotypes， endotypes， and mechanisms of disease[J].Clinical Reviews in Allergy & Immunology，2019，56（2）：219-233.

[5] KUO C H S，PAVLIDIS S，LOZA M，et al.A transcriptome-driven analysis of epithelial brushings and bronchial biopsies to define asthma phenotypes in U-BIOPRED[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2017，195（4）：443-455.

[6] BUSSE W W，KRAFT M，RABE K F，et al.Understanding the key issues in the treatment of uncontrolled persistent asthma with type 2 inflammation[J].European Respiratory Journal，2021，58（2）：2003393.

[7] SALTER B M，JU X，SEHMI R.Eosinophil lineage-committed progenitors as a therapeutic target for asthma[J].Cells，2021，10（2）：412.

[8] MUNIZ V S，BAPTISTA-DOS-REIS R，NEVES J S.Functional extracellular eosinophil granules： a bomb caught in a trap[J].International Archives of Allergy and Immunology，2013，162（4）：276-282.

[9] IYPE J，F(xiàn)UX M.Basophils orchestrating eosinophils' chemotaxis and function in allergic inflammation[J].Cells，2021，10（4）：895.

[10] ZHU X，CUI J，YI L，et al.The role of T cells and macrophages in asthma pathogenesis： a new perspective on mutual crosstalk[J].Mediators of Inflammation，2020，29（4）：7835284.

[11] MORIANOS I，SEMITEKOLOU M.Dendritic cells： critical regulators of allergic asthma[J].International Journal of Molecular Sciences，2020，21（21）：7930.

[12] M?NDEZ-ENR?QUEZ E，HALLGREN J.Mast cells and their progenitors in allergic asthma[J].Frontiers in Immunology，2019，10（3）：821.

[13] VIVIER E，ARTIS D，COLONNA M，et al.Innate lymphoid cells： 10 years on[J].Cell，2018，174（5）：1054-1066.

[14] MATSUYAMA T，MATSUYAMA H，DOTAKE Y，et al.The therapeutic potential for targeting group 2 innate lymphoid cells in asthma[J].Frontiers in Immunology，2022，13（4）：930862.

[15] HELFRICH S，MINDT B C，F(xiàn)RITZ J H，et al.Group 2 innate lymphoid cells in respiratory allergic inflammation[J].Frontiers in Immunology，2019，10（4）：930.

[16] ARON J L，AKBARI O.Regulatory T cells and type 2 innate lymphoid cell-dependent asthma[J].Allergy，2017，72（8）：1148-1155.

[17] PANDA S K，COLONNA M.Innate lymphoid cells in mucosal immunity[J].Frontiers in Immunology，2019，10（4）：861.

[18] HELOU D G，SHAFIEI-JAHANI P，LO R，et al.PD-1 pathway regulates ILC2 metabolism and PD-1 agonist treatment ameliorates airway hyperreactivity[J].Nature Communications，2020，11（1）：3998.

[19] SHAFIEI-JAHANI P，HELOU D G，HURRELL B P，et al.CD200-CD200R immune checkpoint engagement regulates ILC2 effector function and ameliorates lung inflammation in asthma[J].Nature Communications，2021，12（1）：2526.

[20] HELOU D G，SHAFIEI-JAHANI P，HURRELL B P，et al.LAIR-1 acts as an immune checkpoint on activated ILC2s and regulates the induction of airway hyperreactivity[J/OL].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2022，149（1）：223-236.e6.https：//doi.org/10.1016/j.jaci.2021.05.042.

[21] HURRELL B P，HELOU D G，SHAFIEI-JAHANI P，et al.Cannabinoid receptor 2 engagement promotes group 2 innate lymphoid cell expansion and enhances airway hyperreactivity[J/OL].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2022，149（5）：1628-1642.e10.https：//doi.org/10.1016/j.jaci.2021.09.037.

[22] CEPHUS J Y，STIER M T，F(xiàn)USEINI H，et al.Testosterone attenuates group 2 innate lymphoid cell-mediated airway inflammation[J].Cell Reports，2017，21（9）：2487-2499.

[23] MATH? L，SHIM H，STEER C A，et al.Female and male mouse lung group 2 innate lymphoid cells differ in gene expression profiles and cytokine production[J/OL].PLoS One，2019，14（3）：e0214286.https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0252257.

[24] YUNG J A，F(xiàn)USEINI H，NEWCOMB D C.Hormones， sex， and asthma[J].Annals of Allergy，Asthma & Immunology，2018，120（5）：488-494.

[25] CEPHUS J Y，GANDHI V D，SHAH R，et al.Estrogen receptor-α signaling increases allergen-induced IL-33 release and airway inflammation[J].Allergy，2021，76（1）：255-268.

[26] MORIYAMA M，F(xiàn)UKUYAMA S，INOUE H，et al.The neuropeptide neuromedin U activates eosinophils and is involved in allergen-induced eosinophilia[J].American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology，2006，290（5）：L971-L977.

[27] WALLRAPP A，RIESENFELD S J，BURKETT P R，et al.The neuropeptide NMU amplifies ILC2-driven allergic lung inflammation[J].Nature，2017，549（7672）：351-356.

[28] SUI P，WIESNER D L，XU J，et al.Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses[J].Science，2018，360（6393）：eaan8546.

[29] KABATA H，ARTIS D.Neuro-immune crosstalk and allergic inflammation[J].The Journal of Clinical Investigation，2019，129（4）：1475-1482.

[30] VOGT N.Detecting acetylcholine[J].Nature Methods，2018，15（9）：648.

[31] GALLE-TREGER L，SUZUKI Y，PATEL N，et al.Nicotinic acetylcholine receptor agonist attenuates ILC2-dependent airway hyperreactivity[J].Nature Communications，2016，7（1）：13202.

[32] MORIYAMA S，BRESTOFF J R，F(xiàn)LAMAR A L，et al.β2-adrenergic receptor-mediated negative regulation of group 2 innate lymphoid cell responses[J].Science，2018，359（6379）：1056-1061.

[33] MARTINEZ-GONZALEZ I，MATH? L，STEER C A，et al.Allergen-experienced group 2 innate lymphoid cells acquire memory-like properties and enhance allergic lung inflammation[J].Immunity，2016，45（1）：198-208.

[34] DOM?NGUEZ-ANDR?S J，NETEA M G.The specifics of innate immune memory[J].Science，2020，368（6495）：1052-1053.

[35] TRABANELLI S，ERCOLANO G，WYSS T，et al. c-Maf enforces cytokine production and promotes memory-like responses in mouse and human type 2 innate lymphoid cells[J/OL].The EMBO Journal，2022，41（12）：e109300.https：//doi.org/10.15252/embj.2021109300.

[36] VERMA M，MICHALEC L，SRIPADA A，et al.The molecular and epigenetic mechanisms of innate lymphoid cell （ILC） memory and its relevance for asthma[J/OL].Journal of Experimental Medicine，2021，218（7）：e20201354.https：//doi.org/10.1084/jem.20201354.