朱紹寧,胡舜英

(中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心心血管病醫(yī)學部,北京 100853)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease,CAD)是嚴重危害人類健康的慢性炎癥性疾病,是人類最常見的死亡原因之一[1]。CAD的主要病理機制是脂質(zhì)沉積到血管管壁,并伴有平滑肌細胞和纖維基質(zhì)增生,逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊。通過改變生活方式、控制危險因素以及抗栓等治療,CAD的死亡率在過去的20年中降低了25%～50%[2],然而,CAD患者動脈粥樣硬化血栓形成的風險仍然很高,患者5年的心肌梗死、缺血性卒中及死亡風險高達20%[3,4]。炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的重要機制,在動脈粥樣硬化過程的各個階段都發(fā)揮著重要作用[5]。近年來,靶向炎癥的干預是否可以改善CAD的預后,日益引起人們的注意。本文就動脈粥樣硬化炎癥機制中的關(guān)鍵分子以及CAD抗炎治療藥物的臨床研究進展,綜述如下。

1 影響動脈粥樣硬化的關(guān)鍵炎癥分子

關(guān)于炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中的作用機制,目前已經(jīng)開展了很多研究,其中傳統(tǒng)的炎癥因子包括白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-6,目前研究較多的新型炎癥相關(guān)分子包括核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體、白細胞分化抗原40/白細胞分化抗原40配體(cluster of differentiation 40/cluster of differentiation 40 ligand, CD40/CD40L)、非編碼RNA等,均在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用,影響疾病的進展[6]。

1.1 NLRP3炎癥小體

NLRP3炎癥小體是人體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,它的激活是脂質(zhì)代謝和炎癥之間的橋梁,導致促炎細胞因子的釋放,隨后引起細胞焦亡,這是一種炎癥刺激的細胞死亡類型[7]。一項研究通過分析動脈粥樣硬化患者主動脈NLRP3炎癥小體的水平,提示NLRP3炎癥小體及其遺傳變異在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中起作用[8]。NLRP3炎癥小體的關(guān)鍵組分,如NLRP3、半胱天冬酶-1和凋亡相關(guān)微粒蛋白在主動脈和頸動脈斑塊以及動脈粥樣硬化患者的皮下脂肪組織中高度表達,提示NLRP3炎癥小體與動脈粥樣硬化患者的疾病嚴重程度有關(guān)[9]。

1.2 CD40/CD40L系統(tǒng)

CD40是一種在多種細胞上表達的Ⅰ型跨膜蛋白受體,由腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和干擾素(interferons,IFNs)等促炎刺激誘導上調(diào)[10]。血清可溶性CD40L的水平是CAD存在的重要指標,CD40L和血清可溶性CD40L在各種細胞中與CD40相互作用,導致各種炎癥過程的發(fā)生。通過使用小干擾RNA破壞CD40和CD40L的結(jié)合或阻斷抗CD40抗體,確定了CD40對動脈粥樣硬化過程中泡沫細胞的形成起到關(guān)鍵作用[11]。

1.3 非編碼RNA

非編碼RNA與CAD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),在心血管平滑肌細胞的增殖、凋亡、脂質(zhì)代謝及相關(guān)炎癥反應方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)、微小RNA(microRNA,miRNA)、環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)這3種非編碼RNA通過相互影響共同協(xié)作,參與CAD的發(fā)生與發(fā)展[12]。

1.3.1 lncRNA lncRNA是一種沒有顯著蛋白質(zhì)編碼能力的非編碼RNA[13]。全基因組關(guān)聯(lián)分析揭示了越來越多的lncRNA與冠狀動脈疾病風險相關(guān)的遺傳位點,其中染色體9p21心血管疾病風險位點已被廣泛研究。該位點中的INK4位點的反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus,ANRIL)上的內(nèi)含子與導致心血管風險的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)[12]。ANRIL的表達與冠狀動脈疾病患者動脈狹窄程度、炎癥程度、總存活率具有相關(guān)性,對冠狀動脈疾病有較好的診斷價值[14]。

1.3.2 miRNA miRNA是一種高度保守的非編碼RNA,通過調(diào)控mRNA的翻譯和降解影響蛋白質(zhì)的表達。細胞內(nèi)miRNA的異常表達已被證明與多種疾病進展有關(guān),如動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、血管原生成和新生內(nèi)膜增生或再狹窄[15]。miRNA的循環(huán)水平在動脈粥樣硬化患者中升高,推斷其與動脈斑塊的穩(wěn)定性有關(guān),同時也是易破裂斑塊的潛在生物標志物[16]。與傳統(tǒng)的CAD診斷方法冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影(coronary computed tomography angiography,CCTA)相比,循環(huán)miRNA診斷CAD靈敏度高、特異度強且無創(chuàng)無毒。此外,miRNA具有片段較小、穩(wěn)定、可耐受內(nèi)源性RNA酶的降解作用等優(yōu)勢,使其能夠成為心血管疾病早期篩查較理想的生物標志物之一。

1.3.3 circRNA circRNA是一種單鏈共價閉合的環(huán)形非編碼RNA,由線性前體mRNA通過反接機制內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生。ANRIL和環(huán)狀ANRIL(circular ANRIL,circANRIL)在動脈粥樣硬化的發(fā)展中發(fā)揮相反的作用。ANRIL水平的上調(diào)與動脈粥樣硬化的發(fā)病率增加相關(guān),而circANRIL通過誘導動脈粥樣硬化細胞凋亡,具有動脈粥樣硬化保護作用,因此可能是治療動脈粥樣硬化的潛在治療靶點[17]。在患有頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)和急性頸動脈相關(guān)缺血事件的患者中,circRNA-284和miRNA-221的比值顯著升高,這表明此比值可能是晚期動脈粥樣硬化的一個有意義的生物標志物[18]。

1.4 細胞因子

細胞因子是免疫調(diào)節(jié)的信號分子和炎癥的中樞介質(zhì),其中IL-1家族細胞因子包括促炎細胞因子和抗炎細胞因子[19]。IL-1β的局部激活是介導炎癥反應的中樞,可以激活包括IL-6在內(nèi)的繼發(fā)性炎癥介質(zhì),與動脈粥樣硬化血栓事件發(fā)生高度相關(guān)[20]。IL-6是一種多效性免疫調(diào)節(jié)細胞因子,在動脈粥樣硬化性疾病炎癥過程中起著關(guān)鍵作用。在進行冠狀動脈造影的CAD中等風險患者中,血清IL-6水平>1pg/ml可顯著預測冠狀動脈疾病的發(fā)生,有助于將中等風險患者重新分類為高風險患者[21]。研究表明,抗IL-6治療可以為預防CAD提供一種新的治療方法,但仍需在大量人群中進行臨床試驗和基因檢測,以驗證新治療靶點的有效性[22]。

2 CAD抗炎治療藥物

基于炎癥調(diào)控動脈粥樣硬化的作用機制研究,目前已有多種抗炎治療藥物進入CAD的臨床研究階段,包括臨床研究顯示可減少心血管事件的卡納單抗、秋水仙堿、阿曲留通等,以及目前顯示對心血管事件無顯著影響的甲氨蝶呤等,另外,阿司匹林、他汀、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin,PCSK9)抑制劑等藥物亦顯示有抗炎作用。

2.1 減少心血管事件的抗炎藥

2.1.1 卡納單抗 卡納單抗是一種靶向IL-1β的全人源性單克隆抗體,能夠阻斷IL-1β介導的炎癥通路,具有抗炎作用,已被批準用于風濕性疾病的臨床治療[23]。卡納單抗抗炎血栓形成結(jié)果研究(canakinumab anti-inflammation thrombosis outcomes study,CANTOS)證實了卡納單抗在動脈粥樣硬化疾病中的關(guān)鍵抗炎作用[24]。CANTOS試驗同時證明了抑制IL-1β/IL-6信號級聯(lián)可顯著降低心血管風險,但是也會增加致命感染或敗血癥的風險,仍有很大比例的患者持續(xù)存在炎癥風險[24]。盡管如此,CANTOS試驗依然是一個里程碑式的試驗,因為它證實了炎癥在復發(fā)性不良心血管事件中的作用,是第一個明確表明靶向抗炎途徑可以預防心血管疾病并發(fā)癥的試驗,為未來解決動脈粥樣硬化及其血栓并發(fā)癥所涉及的炎癥通路的藥物研究開辟了道路。

2.1.2 秋水仙堿 秋水仙堿是一種廣效的抗炎藥物,主要通過減弱膽固醇晶體誘導炎癥體激活的能力,降低與NLRP3炎癥小體相關(guān)的細胞因子來發(fā)揮抗炎作用[25]。低劑量秋水仙堿試驗和秋水仙堿心血管結(jié)局試驗結(jié)果顯示,低劑量的秋水仙堿可減少缺血性心血管事件的風險,并降低冠狀動脈疾病患者對冠狀動脈血運重建的需求[26,27]。但秋水仙堿對動脈粥樣硬化血栓形成的保護作用是由于家族性地中海熱、痛風、心包炎和其他炎癥條件下IL-1活性的降低,還是由于其他不同的機制,目前仍未確定。

2.1.3 阿曲留通 阿曲留通是一種選擇性的5-脂氧合酶抑制劑,通過抑制花生四烯酸代謝5-脂氧合酶的途徑,降低白三烯的生成,減少血管收縮、血栓形成、血管通透性增加和動脈平滑肌細胞增殖等作用,抑制動脈粥樣硬化形成。研究表明阿曲留通可顯著降低白三烯水平,進而阻止動脈粥樣硬化進展[28]。雙盲前瞻性研究通過使用CCTA和斑塊定量測量,評估阿曲留通對急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者各種冠狀動脈斑塊類型的影響,發(fā)現(xiàn)阿曲留通可顯著減少斑塊進展,抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展[29]。

2.2 對心血管事件無顯著影響的抗炎藥

甲氨蝶呤是一種非靶向抗代謝藥物,主要減少細胞增殖,具有多效性的上游抗炎作用,用于治療炎癥性風濕性疾病和癌癥[30]。然而,心血管炎癥試驗研究表明,甲氨蝶呤既沒有顯著降低炎癥水平,也沒有降低發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的相對風險[31]。

2.3 其他抗炎藥

2.3.1 具有抗炎作用的CAD常規(guī)治療藥物 阿司匹林作為抗血小板藥物,是最早證明可預防心血管疾病的有效藥物之一,但除了抗血栓形成作用外,阿司匹林還具有抗炎作用,可降低促炎細胞因子C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平[32]。

他汀類藥物是目前臨床應用最廣泛的降脂類藥物,并具有一定的抗炎作用。其抗炎機制主要體現(xiàn)在通過靶向CRP,干擾白細胞向炎癥部位的遷移,抑制淋巴細胞、單核細胞的生長,穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊,同時通過對血管內(nèi)皮功能的保護,抑制平滑肌的遷移,緩解粥樣硬化進程。臨床上,他汀類藥物已被證明可以降低CRP水平,顯著降低MACE風險,突出了其抗炎特性[33]。

PCSK9抑制劑是目前臨床應用較新的降脂類藥物,通過改善動脈斑塊形態(tài),降低全身和血管炎癥,抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。臨床上,PCSK9抑制劑已被證明可以降低MACE的發(fā)病率[34]。

2.3.2 二甲雙胍 二甲雙胍是臨床上一種廉價、有效的治療糖尿病的基礎(chǔ)用藥,越來越多的證據(jù)表明二甲雙胍除了降血糖作用外,還具有顯著的抗動脈粥樣硬化的作用[35]。雖然目前并未明確二甲雙胍抗動脈粥樣硬化的機制,但是其較大的臨床應用價值,為動脈粥樣硬化的治療和預防開辟了新的道路。

2.3.3 小檗堿 小檗堿是中國傳統(tǒng)草藥的提取物,以其在消化系統(tǒng)中的抗菌和抗炎作用而聞名。小檗堿通過改善血管內(nèi)皮損傷,減少巨噬細胞衍生泡沫細胞的形成,調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的增殖和遷移,阻止血小板聚集,并調(diào)節(jié)血脂異常和影響腸道微生物群來達到抑制動脈粥樣硬化的目的,臨床上已取得了一定的應用進展[36]。

3 小 結(jié)

越來越多的證據(jù)表明,CAD的發(fā)生與炎癥密切相關(guān)?；谘装Y是CAD的重要發(fā)病機制之一,目前有臨床研究顯示,抗炎治療已成為治療CAD、改善患者預后的一種可能的選擇。然而需要注意的是,抗炎策略可能會加重或引發(fā)感染等不利影響。未來仍需要進一步探究炎癥在CAD發(fā)生發(fā)展中的作用機制,明確臨床中最可行的抗炎策略或最適用于動脈粥樣硬化的預防與治療。