孫玉莉 高占華 王偉芹 閻小燕 韓 杰 陳 迪 孫建光

山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽內(nèi)科 (山東 濟(jì)南, 250014)

肝硬化是指各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段[1],屬中醫(yī)學(xué)“積聚”“臌脹”范疇。尹常健教授是全國(guó)第四、五批名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)師承指導(dǎo)教師,山東省十大名醫(yī),擅長(zhǎng)治療肝硬化,他認(rèn)為正氣虧虛、氣滯、濕熱、痰濁、瘀血、疫毒蘊(yùn)結(jié)腹內(nèi)為主要病機(jī),腹內(nèi)結(jié)塊、或脹或痛、或腹脹大為主要表現(xiàn), 臨證既遵守肝硬化發(fā)展規(guī)律,提倡根據(jù)不同階段、不同病機(jī)特點(diǎn)用藥;又重視肝硬化的不同環(huán)節(jié)特點(diǎn)并提出環(huán)節(jié)用藥理念,一個(gè)時(shí)期重點(diǎn)解決一個(gè)或兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),從而一定程度上突破辨證論治的局限性?，F(xiàn)整理尹常健教授辨證肝硬化臨證經(jīng)驗(yàn),以饗同道。

1 以證為目標(biāo),以癥為靶心,倡導(dǎo)環(huán)節(jié)用藥

尹常健教授認(rèn)為影響肝硬化的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸的因素有很多,包括病毒、免疫、用藥、毒物等,還包括個(gè)體差異、飲食生活習(xí)慣、是否規(guī)律用藥、是否合并用藥等;其臨床癥狀、體征、相關(guān)指標(biāo)也多有不同。因此,肝硬化的用藥就涉及到許多環(huán)節(jié),如改善癥狀或體征、抗肝纖維化、改善肝細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)免疫等,故無(wú)法通過(guò)某一特定藥物治愈肝硬化。基于此,尹常健教授首先提出了肝硬化環(huán)節(jié)用藥理念。即以整體辨證為基礎(chǔ),審清病情輕緩,辨別先后主次,來(lái)優(yōu)先重點(diǎn)解決某一環(huán)節(jié)、同時(shí)兼顧多個(gè)環(huán)節(jié)用藥。肝硬化黃疸患者,癥見(jiàn)身目黃染、納差、乏力、齒衄,黃疸是主要環(huán)節(jié),以退黃為主,先針對(duì)主要矛盾治療,常用退黃藥:茵陳、田基黃、梔子、滑石、車前草、茅根、羚羊角粉、水牛角粉、鮮麥苗等,其中梔子、水牛角還具有涼血止血作用;待黃疸緩解后,如果患者正虛明顯,則以扶正為主;下一步再針對(duì)肝硬化改善纖維化。肝硬化合并膿毒血癥者,發(fā)熱、納差或有腹脹痛,舌紅苔黃厚膩,則治以清營(yíng)涼血、清熱解毒,常用藥物有金銀花、連翹、地丁、敗醬草、蒲公英、丹皮、梔子、黃芩、黃連、牛蒡子等[2],配合抗生素治療,一則改善患者癥狀,二則減少抗生素應(yīng)用療程。待熱退、感染控制后,患者如腹水未退,可辨證應(yīng)用利水藥物利水消脹;如患者有耗傷陰津、損傷脾胃表現(xiàn),可辨證應(yīng)用養(yǎng)陰生津之品,如益胃湯、沙參麥冬湯等。

此外,鑒于肝硬化病程長(zhǎng),中藥湯劑煎服攜帶不方便的問(wèn)題,尹常健教授提出可以在不同的環(huán)節(jié)適當(dāng)選用符合整體辨證的中成藥。中成藥藥力較輕,因藥味數(shù)和劑量固定,不便隨時(shí)調(diào)整,個(gè)體化優(yōu)勢(shì)不明顯,可以作為補(bǔ)充,一般僅適用于肝纖維化或早中期肝硬化、或是已好轉(zhuǎn)的肝硬化失代償期患者長(zhǎng)期善后治療。如和絡(luò)舒肝膠囊用于早期肝硬化氣滯熱瘀者,長(zhǎng)于止痛,尤其宜于脅脹痛者;安絡(luò)化纖丸用于肝硬化(早中期)屬肝脾兩虛、瘀熱互結(jié)者,擅長(zhǎng)清熱散瘀;大黃蟄蟲丸用于代償期肝硬化屬瘀血內(nèi)停、正不虛者,活血破瘀,通經(jīng)力強(qiáng);復(fù)方鱉甲軟肝片用于肝硬化有實(shí)性結(jié)節(jié)者屬氣血虧虛、瘀血阻絡(luò)兼熱毒未盡者,擅長(zhǎng)散結(jié);扶正化瘀膠囊用于正虛或脾切后肝硬化,擅長(zhǎng)扶正消積[3]。

2 以病為指向,重視規(guī)律,細(xì)辨階段用藥

肝硬化的發(fā)生、發(fā)展具有階段性規(guī)律,通常是沿著急性發(fā)病和慢性遷延:肝纖維化→肝硬化代償期→肝硬化失代償期→癌前病變→原發(fā)性肝癌,在各個(gè)階段,病機(jī)和證候特征既有關(guān)聯(lián)又各有特點(diǎn),法隨證立,方從法出,故治法與用藥也因證而異。

2.1 肝硬化代償期 肝硬化代償期,肝脾腎氣血陰陽(yáng)虛損為本,氣滯、濕熱、痰濁、瘀血、疫毒相互膠結(jié),阻滯肝絡(luò)為標(biāo),治法以健脾養(yǎng)肝、化痰祛瘀、清熱利濕為主,兼顧滋補(bǔ)肝腎,疏肝理氣。

首先,重脾胃、消積聚:脾胃運(yùn)化如常,化水谷為氣血,充養(yǎng)肝腎陰精;脾胃強(qiáng)健,則氣血和調(diào),經(jīng)脈通利,痰瘀之結(jié)聚和氣血之郁閉自能流通暢達(dá),即“健脾磨積”“養(yǎng)正積自消”之意。脾氣實(shí)則肝體得養(yǎng)柔潤(rùn),瘀積自消。常用黃芪、雞內(nèi)金、茯苓、薏苡仁、白術(shù)等。

其次,化痰濕,散結(jié)積:“五臟之病,俱能生痰”,肝失疏泄,肺失肅降,脾失健運(yùn),腎失開(kāi)闔,水道壅塞,水濕內(nèi)停聚而為痰,痰濕阻于血絡(luò)發(fā)為積聚。多見(jiàn)于體胖痰濕壅盛者,有腹脹、嘔惡、納呆、大便黏滯不爽等癥狀,常用半夏、瓜蔞、浙貝母、炒杏仁、桔梗、橘紅等藥物。

第三,祛濕熱,兼解毒:濕熱毒邪是引起肝纖維化的主要因素,或受之于外、或結(jié)聚于內(nèi),多見(jiàn)于乙型肝炎、酒精性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者,患者常見(jiàn)黃疸、厭油惡心、低熱,舌苔黃膩,脈滑,肝功異常等,常用茵陳、地耳草、板藍(lán)根、赤小豆、梔子、車前草、敗醬草、龍膽草、淡竹葉等清熱利濕解毒。

第四,化瘀血,精選之:肝藏血,肝失疏泄,氣滯血瘀,日久入絡(luò),絡(luò)脈阻塞,結(jié)為痞塊,正如葉天士所言:“初為氣結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡(luò)”,故活血化瘀已成共識(shí),然活血藥物有百余種,有補(bǔ)血養(yǎng)血、活血化瘀者,如雞血藤、當(dāng)歸、仙鶴草;有祛瘀生新者,如桃仁、川芎、紅花、丹參、益母草、赤芍、三七等;有攻瘀散血者,如大黃、水蛭、地龍、生山楂、王不留行、澤蘭、牛膝等;有破瘀消癥者,如三棱、沒(méi)藥、乳香、莪術(shù)等。氣為血帥,血隨氣行,活血藥應(yīng)用時(shí)常配行氣藥物,如木香、佛手、陳皮等。

第五,軟癥瘕,勿久用:肋下痞塊已成,質(zhì)地偏硬者,僅活血化瘀之品難以奏效,宜軟堅(jiān)消癥,常用鱉甲、山甲、龜板、三棱、莪術(shù)、生瓦楞子、生牡蠣、海蛤殼、山慈菇等。但該類藥物易耗氣傷血,不易長(zhǎng)期應(yīng)用。臨證可伍以養(yǎng)血柔肝、健脾益氣或益腎填精等扶正之藥。研究發(fā)現(xiàn)鱉甲可減輕氧化應(yīng)急、脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生和降解、抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化增殖并促使其凋亡來(lái)抑制肝纖維化[4]。

2.2 肝硬化失代償期 肝硬化失代償期經(jīng)常出現(xiàn)腹水、出血、肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥可單獨(dú)出現(xiàn)也可疊加出現(xiàn),此時(shí)先以緩解癥狀即對(duì)癥治療為主,癥狀控制后則治病求本,一則減少并發(fā)癥的再發(fā)生;二則力求失代償期逆轉(zhuǎn)為代償期,即“再代償”[2]。以腹水治療為例,首先辨別氣、血、水的偏盛,行氣、活血、祛濕利水或暫用攻逐之法,同時(shí)配以疏肝健脾;期間多有利水傷陰之嫌,陰津損耗,或肝陰血不足,或腎精虧乏,故以養(yǎng)血柔肝、健脾滋腎法以求善后治療,尹教授常選用歸芍四物湯加減,常用當(dāng)歸、白芍、熟地黃、川芎、炒棗仁、澤瀉、丹參、白術(shù)、丹皮、夏枯草、北沙參、菟絲子等,腎精充足,肝體亦得從滋養(yǎng),脾陽(yáng)得以溫煦,肝脾腎三臟功能協(xié)調(diào),即水不能再生,從而避免腹水的復(fù)發(fā)。

2.3 癌前病變 對(duì)于結(jié)節(jié)性肝硬化尤其是合并肝異型增生灶、肝異型增生結(jié)節(jié)者,尹常健教授認(rèn)為其病機(jī)特點(diǎn)局部屬實(shí)、整體屬虛,以積極阻斷向肝癌轉(zhuǎn)化為主。在整體辨證基礎(chǔ)上,充分發(fā)揮中醫(yī)藥的直接治療作用和間接治療作用。對(duì)正氣不虛者,適當(dāng)應(yīng)用蚤休、半枝蓮、莪術(shù)、白花蛇舌草、薏苡仁、山慈菇等具有預(yù)防或治療腫瘤作用藥物[5-8],直接治療,減少肝癌的發(fā)生;對(duì)正氣虛損者,通過(guò)健脾、柔肝、補(bǔ)腎等,調(diào)整患者免疫,發(fā)揮間接治療作用,減少或延緩肝癌發(fā)生[4]。

3 衷中參西,用藥特點(diǎn)分析

3.1 黃疸 茵陳、梔子、水牛角:均有清熱解毒退黃功效。茵陳苦降除濕,疏肝利膽,清熱退黃,臨床用量有輕重之異,利濕時(shí)宣化清散,用量宜輕;清熱退黃,則用量宜重;利濕取其氣,利膽取其質(zhì),可同煎共服,具有減輕肝細(xì)胞炎癥,防止肝細(xì)胞壞死,促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用,適用于發(fā)熱、肢體困重、大便粘膩及舌紅苔黃膩伴轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高者。研究發(fā)現(xiàn)茵陳及其單體化合物通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/NF-κB等信號(hào)通路,一方面增強(qiáng)肝細(xì)胞功能,增加肝內(nèi)膽酸、膽固醇、磷脂的代謝,另一方面增強(qiáng)肝臟對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄功能,發(fā)揮保肝、利膽、退黃、抗炎作用[9,10];梔子瀉火除煩,清熱利濕、涼血解毒,研究發(fā)現(xiàn)梔子及其單體化合物能夠增強(qiáng)肝臟超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-Px)水平,增強(qiáng)自由基清除能力,抑制一氧化氮、丙二醛生成,下調(diào)促炎因子表達(dá),促進(jìn)膽汁分泌和排泄,減輕肝損傷[11-14]。水牛角清熱、涼血、解毒、定驚,性味咸寒,歸心肝經(jīng),改善黃疸的同時(shí)還可以改善鼻衄、齒衄,升高白蛋白水平[15]。

車前草、淡竹葉、燈芯草:均可使?jié)駸崂谛”?。車前草清熱涼血、利尿通淋、祛?常與解毒藥同用,與解毒藥協(xié)同發(fā)揮護(hù)肝降酶作用,適用于口苦、渴不欲飲、腹脹、四肢困重、小便黃赤、大便粘膩不爽、舌紅等濕熱征象明顯者,ALT升高者可與赤小豆、梔子等同用,研究發(fā)現(xiàn)車前草具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤作用[16]。淡竹葉利尿通淋,清心除煩,善導(dǎo)熱下行,因具有清心寧神作用,還可改善肝性腦病。燈芯草清心火、利小便,性寒味淡,歸肝、腎經(jīng),利濕通淋同時(shí)還可改善心煩失眠癥狀,研究發(fā)現(xiàn)車前草及其單體化合物能增強(qiáng)肝臟超氧化物歧化酶活性,減少M(fèi)DA含量改善肝功,減輕肝組織損傷[17]。

3.2 腹脹 水紅花子、澤蘭、馬鞭草:水紅花子味辛苦甘,歸肝胃經(jīng),善活血消積,散結(jié)止痛,研究發(fā)現(xiàn)水紅花子可通過(guò)調(diào)節(jié)血小板衍生因子相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路,調(diào)整基質(zhì)金屬蛋白酶-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑動(dòng)態(tài)平衡改善肝纖維化[18];澤蘭氣香而溫,味辛而散,性溫通達(dá),歸肝脾經(jīng),善舒肝脾之郁、活血利水?！侗窘?jīng)逢原》云:“澤蘭入足太陰、厥陰血分……破宿血,消癥瘕,除水腫、身面四肢浮腫”。馬鞭草破血行瘀下氣,活血不動(dòng)血,用于瘀血內(nèi)結(jié),研究發(fā)現(xiàn)活血藥可通過(guò)改善肝臟血液循環(huán),促進(jìn)炎癥灶消退及增生性病變的軟化、吸收,起到軟縮肝脾的作用[19-21]。三者合用,通經(jīng)利水散結(jié)而不傷正,善治肝郁血結(jié)水聚導(dǎo)致的腹脹、脅痛;

太子參、胡黃連、煨葛根:太子參入肺脾二經(jīng),益氣養(yǎng)陰,補(bǔ)而不滯,滋而不膩;胡黃連涼肝膽而清虛熱,去積消脹,為脾虛有汗者必用之品;葛根入脾胃二經(jīng),善鼓舞脾胃清陽(yáng)之氣,三者合用健脾助運(yùn)、清熱利濕,善治熱傷脾胃導(dǎo)致的脾虛腹脹兼熱者。

王不留行、大腹皮、仙人頭:王不留行歸肝胃經(jīng),能上能下,走而不守,善利血脈,通經(jīng)利水。大腹皮歸脾、胃、大腸、小腸經(jīng),性辛、微溫,行氣寬中,利水消脹,對(duì)腹脹胃脘撐脹皆可。仙人頭,宣肺化痰,消食,利水。三者合用適用于腹大如鼓,肚皮繃緊,腹脹氣短,不能平臥,尿少者。

4 病例介紹

患者,女,36歲。2019年3月21日初診,主訴:右脅痛、齒衄半月?，F(xiàn)病史:患者于10年前發(fā)現(xiàn)乙型肝炎“大三陽(yáng)”,肝功能異常,曾用干擾素治療,2011年起在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查HBV DNA定量正常,此后間斷后服中藥調(diào)理,病情穩(wěn)定。近半月來(lái)時(shí)感右脅痛,齒衄,余無(wú)不適,飲食及二便調(diào),睡眠可。舌淡紅,苔薄白,有齒痕,脈沉細(xì),肝掌(+),未見(jiàn)蜘蛛痣。輔助檢查:2019年3月16日:HBV DNA<500 IU/ml;肝功能:ALT 13.3 U/L,AST 18.5 U/L;腹部彩超:提示肝硬化。中醫(yī)診斷:積聚(肝郁脾虛,濕瘀內(nèi)蘊(yùn));西醫(yī)診斷:乙肝肝硬化(代償期)。治法:疏肝健脾,活血軟堅(jiān)。處方:水紅花子、馬鞭草、內(nèi)金、茯苓、黃芪、楮實(shí)子、鱉甲(先煎)、龜板各15 g,莪術(shù)、桃仁、青皮、白術(shù)、白蔻各9 g,柴胡、當(dāng)歸、威靈仙各12 g,三七粉3 g(沖服)。水煎服,日一劑。安絡(luò)化纖丸,6 g,一日兩次。

2019年4月11日,二診:齒衄出血量較前減少,右脅隱痛較前減輕,納眠可,二便調(diào)。舌紅,苔黃,脈沉弦細(xì)。處方:宗初診方加白扁豆30 g,黃精15 g,元胡12 g。水煎服,日一劑。

2019年5月15日,三診:齒衄已止,右脅痛消失,納眠可,苔薄白,脈沉細(xì)。處方:宗初診方去三七粉加黑芝麻30 g,桑葉12 g,茺蔚子、青葙子各15 g,水煎服,日一劑。

2019年6月27日,四診。已無(wú)脅痛與齒衄,納眠可,肝功能正常,大便成形,日一次,舌淡紅,苔薄黃,有齒痕,脈沉細(xì)。彩超提示肝實(shí)質(zhì)回聲增粗,肝臟硬度檢測(cè)平均5.7 kPa。處方:健脾方:黨參、白術(shù)、茯苓、黃精、炒山藥、蓮子、黃芪各15 g,薏苡仁30 g,炙甘草3 g,陳皮、白蔻各9 g。水煎服,日一劑。養(yǎng)正消積膠囊4盒;以上3∶1交替。

2019年8月1日,五診:服藥平妥,近日偶見(jiàn)齒衄與右脅脹痛,大便黏,小便黃,舌淡紅,苔薄白,有齒痕,脈沉細(xì)。處方:①6月27日加三七粉3 g(沖服),青皮9 g,郁金15 g,10劑;②疏肝方:柴胡、白芍、香附、郁金各15 g,枳實(shí)、蘇梗、佛手、青皮、木香、白蔻各9 g,炙甘草3 g,旋覆花12 g。二方交替使用。

2019年9月12日,六診:近日稍感齒衄,偶有右脅不適,體力可,余無(wú)明顯不適。肝功能正常,HBV DNA<500 IU/ml,腹部彩超提示慢性肝病,舌淡紅,苔薄白,脈沉弦。處方:8月1日疏肝方去三七,加石斛12 g,水煎服,日一劑,至此,肝硬化已消失。

按語(yǔ):該患者感受濕熱疫毒多年,疫毒長(zhǎng)期蘊(yùn)伏體內(nèi),加之飲食不節(jié),影響中焦氣化。肝失疏泄,肝木乘脾,脾胃不和,水濕內(nèi)停,脾失健運(yùn),日久生痰,氣滯日久則血瘀,血瘀濕阻,濕、痰、瘀邪膠結(jié),耗傷臟腑陰精,阻滯經(jīng)絡(luò),血脈不利,病情遷延,形成“積聚”之癥。舌淡紅,苔薄白,有齒痕,脈沉細(xì)為肝郁脾虛,濕瘀內(nèi)蘊(yùn)之象。初診時(shí)患者脅痛、齒衄,當(dāng)以改善癥狀為主,兼顧改善肝硬化,治當(dāng)疏肝健脾,活血軟堅(jiān)。方中水紅花子歸肝胃經(jīng),散血消癥,消積止痛;鱉甲、龜板軟堅(jiān)散結(jié)消積;莪術(shù)、馬鞭草、桃仁、三七粉活血軟堅(jiān)散瘀止痛,三七粉還可以涼血止血;軟堅(jiān)消癥藥在攻堅(jiān)的同時(shí)又易耗氣傷血,久用必可傷正,故伍以黃芪、白術(shù)、茯苓、內(nèi)金健脾磨積,益氣祛濕,另一方面《讀醫(yī)隨筆》曰:“氣虛不足以推血,則主必瘀”,因此活血常配補(bǔ)氣藥物;當(dāng)歸養(yǎng)血活血柔肝;柴胡疏達(dá)肝氣;白蔻,理氣寬中,燥濕和胃;楮實(shí)子、威靈仙為李時(shí)珍《本草綱目》名曰化鐵丸,可消腹內(nèi)痞塊。二診、三診患者右脅隱痛減輕,齒衄減量,舌紅苔黃,脈沉弦細(xì)。加強(qiáng)疏肝健脾益氣,滋陰補(bǔ)腎之力。四診、五診時(shí)諸癥減輕,脅痛,鼻衄消失,重點(diǎn)以“養(yǎng)正消積膠囊”抗肝硬化治療,加以健脾方扶正,即“健脾磨積”“養(yǎng)正積自消”之意,同時(shí)亦能減緩前期方藥攻伐耗傷氣血。加之飲食起居調(diào)理半年余,復(fù)查B超:慢性肝病。肝硬化好轉(zhuǎn),患者精神狀態(tài)良好,未訴特殊不適,療效滿意。整個(gè)過(guò)程充分體現(xiàn)了環(huán)節(jié)用藥的特點(diǎn)。臨證時(shí),尹常健教授反復(fù)叮囑患者避免寒涼堅(jiān)硬飲食,調(diào)暢情緒,以免加重病情。