王芳芳

南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，河南 南陽(yáng) 473000

乙型肝炎病毒（HBV）是一種DNA 病毒，屬于嗜肝DNA 病毒科，主要流行于亞洲地區(qū)，發(fā)病率在國(guó)內(nèi)也逐年上升，臨床主要表現(xiàn)有乏力、肝區(qū)疼痛等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至伴有慢性肝病面容、肝功能持續(xù)異常等，若不及時(shí)進(jìn)行治療，最后可能轉(zhuǎn)化為肝硬化、肝癌等，給患者造成巨大痛苦，嚴(yán)重威脅人們生命安全［1-2］。目前臨床主要通過(guò)消除HBV 或抑制病毒復(fù)制的方法進(jìn)行治療，其中核苷（酸）類(lèi)似物和干擾素應(yīng)用最為廣泛，為主要使用的兩大抗病毒藥物［3］。替諾福韋是一種常用核苷酸（類(lèi)）抗病毒藥物，可以通過(guò)抑制病毒DNA鏈延長(zhǎng)，將其復(fù)制路徑阻斷，從而對(duì)HBV 進(jìn)行抑制，控制病情向肝硬化、肝癌發(fā)展［4］。干擾素α 可直接抑制病毒復(fù)制，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力，具有乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，有效改善患者臨床癥狀，為乙肝主要治療藥物之一［5］。干擾素α-2b 具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增殖等作用，可以提高患者免疫功能［6］。本研究比較替諾福韋聯(lián)合干擾素α-2b 對(duì)乙型肝炎患者肝功能及安全性的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月—2020 年8 月南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的96 例乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，采用亂數(shù)表法分為A 組和B 組，每組各48 例。A 組男26例，女22 例；年齡23～66 歲，平均年齡（46.18±11.05）歲；B 組男24 例，女24 例；年齡22～64 歲，平均年齡（45.28±10.64）歲。兩組患者基線資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［7］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究開(kāi)始前3 個(gè)月未服用抗病毒藥物，患者及家屬均已知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重度認(rèn)知障礙或依從性不良，伴有其他肝炎病毒感染，對(duì)本研究中藥物過(guò)敏，合并腦、心、腎等嚴(yán)重功能異常。

1.3 方法

A 組采用替諾福韋酯片（成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163436，規(guī)格：300 mg/片）治療，1片/d。B組在A 組用藥基礎(chǔ)上給予聚乙二醇干擾素α-2b（廈門(mén)特寶，國(guó)藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg）180 μg 皮下注射，每周1次。兩組患者治療時(shí)間均為24周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）肝功能指標(biāo)：分別于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min，取上清液待檢，采用全自動(dòng)血液分析儀（武漢科爾達(dá)醫(yī)療科技有限公司，型號(hào)BC-5100CRP）檢測(cè)血清中總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平［8］。（2）Th1/Th2 細(xì)胞因子水平：治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）、白介素-4（IL-4）和白介素-2（IL-2）水平［9］。（3）抗病毒情況：采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)患者治療前以及治療后的乙型肝炎e 抗原（HBeAg） 和ALT 水平，計(jì)算HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率。計(jì)算方式：HBeAg轉(zhuǎn)陰率=HBeAg消失例數(shù)/總例數(shù)×100%，HBeAg 轉(zhuǎn)換率=HBeAg 消失并產(chǎn)生乙型肝炎e 抗體（HBe-Ab）例數(shù)/總例數(shù)×100%，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率=HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%，100 IU/mL 為HBV-DNA 檢測(cè)下限值，ALT 復(fù)常率=ALT 復(fù)常例數(shù)/總例數(shù)×100%［10］。（4）臨床 療 效：治 療24 周 后 評(píng) 價(jià) 療 效［11］。HBV-DNA 轉(zhuǎn) 陰、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝功能指標(biāo)（ALT）水平恢復(fù)正常，癥狀及體征完全消失為顯效；癥狀及體征明顯改善為有效；各項(xiàng)指標(biāo)未改變或加重、癥狀或體征未改變或加重為無(wú)效。治療有效率=顯效率+有效率。（5）不良反應(yīng)：對(duì)兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄，當(dāng)癥狀較為嚴(yán)重時(shí)立即停藥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況

治療后，兩組患者TBIL、AST 與ALT 水平均下降且B組下降幅度大于A 組，兩組患者ALB 水平均升高且B 組升高幅度大于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況（±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況（±s）

a表示與同組治療前相比，P＜0.05。

組別TBIL（μmol/L）治療前治療后ALB（g/L）治療前治療后AST（U/L）治療前治療后ALT（U/L）治療前治療后A組（n=48）B組（n=48）t值P值29.46±2.58 16.47±1.35a 30.17±2.81 12.35±1.23a 1.289 15.629 0.200＜0.001 24.91±2.64 35.48±3.28a 25.16±2.48 43.81±3.65a 0.478 11.761 0.634＜0.001 192.64±18.46 77.94±6.84a 191.86±18.37 46.18±4.29a 0.208 27.253 0.836＜0.001 0.871＜0.001 146.81±14.61 76.94±6.28a 147.29±14.37 45.89±3.17a 0.162 30.580

2.2 兩組患者治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子水平情況

治療后，兩組患者IFN-γ 和IL-2 水平均升高且B 組升高幅度大于A 組，IL-10 和IL-4 水平均降低且B 組降低幅度大于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子水平情況（±s） ng/L

表2 兩組患者治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子水平情況（±s） ng/L

a表示與同組治療前相比，P＜0.05。

組別IFN-γ治療前治療后IL-10治療前治療后IL-4治療前治療后IL-2治療前治療后A組（n=48）B組（n=48）t值P值30.25±1.35 37.61±1.54a 30.46±1.28 45.59±2.17a 0.782 20.777 0.436＜0.001 16.67±1.26 10.59±0.59a 16.24±1.14 7.47±0.65a 1.753 24.624 0.083＜0.001 50.49±3.59 39.76±5.48a 51.64±3.41 28.49±5.16a 1.609 10.373 0.111＜0.001 0.803＜0.001 30.58±10.46 46.48±6.49a 29.92±11.08 57.64±7.81a 0.250 7.614

2.3 兩組患者抗病毒指標(biāo)情況

B 組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、ALT 復(fù)常率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)換率均高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者抗病毒指標(biāo)情況 例（%）

2.4 兩組患者臨床療效情況

B組治療總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

3 討論

HBV 感染現(xiàn)已成為我國(guó)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，越來(lái)越多的患者接受核苷（酸）類(lèi)藥物治療，但乙肝患者服藥周期較長(zhǎng)，隨著抗病毒藥物長(zhǎng)期使用，耐藥性、藥物不良反應(yīng)等問(wèn)題日益突出，因此，探索新型治療藥物已成為研究熱點(diǎn)。HBV-DNA 主要以共價(jià)閉合環(huán)狀DNA 形式存在于宿主細(xì)胞核內(nèi)，是HBV原始復(fù)制模板，由于其長(zhǎng)期存在于細(xì)胞核內(nèi)，多數(shù)藥物難以將其徹底清除，而替諾福韋可以通過(guò)抑制HBV-DNA 逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮作用，對(duì)HBV 抑制率較高。但口服抗病毒類(lèi)藥物均需通過(guò)肝臟代謝，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，乳酸酸中毒、血磷降低、急性腎衰竭等不良事件時(shí)有發(fā)生，需在用藥過(guò)程中密切關(guān)注患者腎功能，及時(shí)做出調(diào)整［12］。聚乙二醇干擾素α-2b 也是一類(lèi)廣譜抗病毒藥物，主要通過(guò)抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖發(fā)揮作用，還可以通過(guò)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞毒性對(duì)機(jī)體免疫進(jìn)行調(diào)控［13］。本研究探討聚乙二醇干擾素α-2b 和替諾福韋聯(lián)用對(duì)乙型肝炎患者肝功能和安全性的影響。

ALT 和AST 存在于肝細(xì)胞中，肝功能正常時(shí)水平較低，只有微量被釋放進(jìn)入血液，當(dāng)肝臟功能受損，ALT 和AST被大量釋放入血液，水平顯著升高［14］。當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙時(shí)，對(duì)游離膽紅素的結(jié)合和攝取出現(xiàn)障礙，血清TBIL水平將會(huì)升高。ALB主要作用是穩(wěn)定血漿滲透壓，為物質(zhì)和信息交流提供保障，使組織液間和細(xì)胞內(nèi)外液間實(shí)現(xiàn)正常交流，每天可由肝臟定量合成。但當(dāng)肝細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致ALB 水平降低，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和免疫防御功能將失去穩(wěn)定［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TBIL、AST與ALT 水平均下降，且B 組水平下降較為明顯，兩組患者ALB 水平較治療前均升高且B 組高于A 組，表明聚乙二醇干擾素α-2b 聯(lián)合替諾福韋可有效抑制HBV 復(fù)制，改善肝功能的作用。IFN-γ 和IL-2 由Th1 細(xì)胞分泌，可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的分化和增殖，參與抗病毒和抗炎；IL-10 和IL-4 由Th2 細(xì)胞分泌，主要功能是刺激B 細(xì)胞增殖，參與體液免疫。正常情況下，機(jī)體內(nèi)Th1/Th2 處于平衡狀態(tài)，乙肝患者體內(nèi)存在Th1/Th2 失衡，隨著患者病情好轉(zhuǎn)，Th1/Th2 恢復(fù)平衡，保持機(jī)體正常功能狀態(tài)［16］。本研究中，治療后的兩組患者IFN-γ 和IL-2 水平均升高且B組高于A 組，IL-10 和IL-4 水平均降低且B 組低于A 組，表明聚乙二醇干擾素α-2b 和替諾福韋聯(lián)用可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡，改善免疫功能。分析可能是與聚乙二醇干擾素α-2b 清除宿主病毒免疫功能有關(guān)。血清轉(zhuǎn)換是提示其停藥敏感指標(biāo)，若患者在發(fā)病初期就出現(xiàn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，將有利于提高治療效率。本研究中，通過(guò)與A 組相比，B 組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、ALT 復(fù)常率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)換率、治療總有效率均更高，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥不僅能有效提高臨床療效，還具有良好的安全性。患者服用替諾福韋酯能較快被腸道吸收，生成替諾福韋雙磷酸鹽，從而進(jìn)一步發(fā)揮抗病毒作用。聚乙二醇干擾素α-2b 可通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜特異性受體，直接抑制病毒復(fù)制，同時(shí)還可改善肝功能，且耐藥屏障較佳，兩者聯(lián)和用藥可進(jìn)一步發(fā)揮療效。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2b 和替諾福韋聯(lián)合用藥可顯著改善患者肝功能，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，療效更高且安全可靠，值得臨床推廣使用。但本研究仍存在不足之處，本研究樣本量較少，且為單中心樣本，可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)一定偏差，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量及納入范圍以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論準(zhǔn)確性。