王婷 朱豐林

【摘 要】 抗MDA5抗體陽性皮肌炎（MDA5+DM）所致快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺?。≧P-ILD），具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早有效診治可改善其預(yù)后。MDA5+DM本身潛在肺結(jié)構(gòu)改變、淋巴細(xì)胞減少及藥物治療等因素會導(dǎo)致患者機(jī)會性感染風(fēng)險明顯增加，是診斷過程中最常見干擾因素及死亡的關(guān)鍵因素。深入探討感染與MDA5+DM的關(guān)系不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機(jī)制及預(yù)后，還可為治療提供有效策略。

【關(guān)鍵詞】 皮肌炎；抗MDA5抗體陽性皮肌炎；感染；MDA5；快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺病；新型冠狀病毒

抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體陽性皮肌炎占皮肌炎患者的5%～30%［1］。其主要臨床表現(xiàn)為特殊皮疹（Gottron疹/征、向陽疹等）及快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺炎（rapidly progressive interstitial disease，RP-ILD），而肌力下降、肌痛等肌炎表現(xiàn)多較輕。50%～100%的抗MDA5抗體陽性的臨床無肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）患者合并RP-ILD［2］，并有較高的死亡率（6個月生存率僅50%～60%）［3-4］，為內(nèi)科最為棘手病種之一?？筂DA5抗體陽性皮肌炎（MDA5+DM）的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。隨著研究深入，認(rèn)為MDA5+DM與感染存在密切關(guān)系，感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素。MDA5+DM患者為伴有淋巴細(xì)胞降低，常合并ILD并發(fā)癥導(dǎo)致潛在肺結(jié)構(gòu)異常，這些變化會使他們更容易受到各種感染［5］，導(dǎo)致患者不良預(yù)后。此外，部分肺部感染影像學(xué)表現(xiàn)類似于與MDA5+DM相關(guān)的RP-ILD，均表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃改變，極大增加了臨床早期診斷難度。為此，本文就MDA5+DM與感染的關(guān)系研究現(xiàn)狀及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素

MDA5+DM的發(fā)病有其季節(jié)規(guī)律，在冬末和春季出現(xiàn)高峰，呼吸道病毒流行期后在夏季下降，表明感染是疾病的一個觸發(fā)因素［6］。在病毒感染過程中，細(xì)胞蛋白識別病毒核酸，誘導(dǎo)干擾素形成。由解旋酶C誘導(dǎo)干擾素結(jié)構(gòu)域蛋白1基因（IFIH1）編碼的MDA5是維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體之一，是病毒dsRNA的關(guān)鍵蛋白傳感器，被RNA激活。小核糖核酸病毒，如甲型肝炎病毒、柯薩奇乙型病毒、腸道病毒和鼻病毒，可以通過產(chǎn)生Ⅰ型干擾素（IFN-α和IFN-β）和其他參與抗病毒應(yīng)答的炎癥細(xì)胞因子激活MDA5［7］。同時，MDA5也參與單股正鏈RNA病毒、單股負(fù)鏈RNA病毒、雙鏈DNA病毒感染過程中Ⅰ型干擾素的誘導(dǎo)［7］。病毒激活受感染細(xì)胞中的MDA5，導(dǎo)致Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生和MDA5水平的增加。隨后是特定遺傳背景（WDFY4的內(nèi)含子變異）導(dǎo)致的過度局部凋亡。在細(xì)胞裂解后，MDA5抗原被釋放到微環(huán)境中，導(dǎo)致對MDA5失去耐受性，從而導(dǎo)致抗MDA5抗體的產(chǎn)生。WDFY4的內(nèi)含子變異損害了CD1c+樹突狀細(xì)胞的抗原交叉呈遞，使受感染細(xì)胞低效消除和進(jìn)一步激活MDA5。同時，WDFY4的內(nèi)含子變異也增強(qiáng)了MDA5介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路，導(dǎo)致感染細(xì)胞凋亡和MDA5的釋放。局部功能失調(diào)的線粒體多核苷酸磷酸化酶可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dsRNA的積累，促進(jìn)MDA5不受控制的激活和表達(dá)。MDA5的異常積累可能有利于具有適當(dāng)遺傳背景的個體失去對MDA5的耐受性，從而導(dǎo)致抗MDA5抗體（Abs），進(jìn)一步導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展［8］。此外，在未經(jīng)治療的新發(fā)MDA5+DM患者中，近期巨細(xì)胞病毒（CMV）感染（包括CMV-IgM陽性和CMV-DNA血癥）的患病率也較高，提示CMV感染可能作為一種環(huán)境誘導(dǎo)因子參與了MDA5+DM的發(fā)病機(jī)制。CMV感染可能通過減少CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞來干擾MDA5+DM患者的免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)疾病發(fā)生［9］。

已知新型冠狀病毒（COVID-19）會加重已存在的自身免疫性疾病，并引發(fā)各種自身抗體和自身免疫性疾病的發(fā)生［10］。MEGREMIS等［11］發(fā)現(xiàn)了3個在皮肌炎患者中與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）蛋白具有高序列同源性的免疫原性線性表位。據(jù)推測，這一發(fā)現(xiàn)可能表明，潛在暴露于冠狀病毒科可能有助于肌肉骨骼自身免疫性疾病的發(fā)展?？筂DA5抗體在COVID-19患者中普遍存在，該抗體的高滴度與患者嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān)［12］。有病例報道接種新冠mRNA疫苗后出現(xiàn)MDA5+DM［13］，部分患者感染新冠后繼發(fā)皮肌炎［14］。這可能與COVD-19能夠通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子打破自身耐受性并觸發(fā)自身免疫反應(yīng)有關(guān)［10］。

2 MDA5+DM患者感染風(fēng)險增加及其機(jī)制

一項(xiàng)回顧性研究表明，感染是多發(fā)性肌炎或皮肌炎患者的早期并發(fā)癥，約一半的患者在發(fā)病后4個月內(nèi)出現(xiàn)感染，以細(xì)菌感染為主（61.6%），且革蘭氏陰性菌感染占76.2%，肺為最常見感染部位（59.9%）。而MDA5+DM患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染（35.1% vs 16.4%），并有更高的死亡率

（11.7%）［15］。在特發(fā)性炎癥性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）患者中，MDA5+DM患者的肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）發(fā)生率明顯高于MDA5-IIM（7.5% vs 0.7%）［16］。一項(xiàng)納入91例MDA5+DM患者的研究中，其中44例合并PJP，檢出率為48.4%，且其中68.2%為在疾病前3個月檢出，該時期合并肺孢子菌感染的患者死亡率高達(dá)20.5%［17］。且有研究表明，大部分PJP患者接受了長期高劑量類固醇治療（≥60 mg·d-1和≥1個月）和雙或三聯(lián)免疫抑制劑治療，MDA5+DM PJP患者總死亡率高達(dá)69.2%［18］。另有研究表明，MDA5+DM組近期CMV感染的百分比遠(yuǎn)高于MDA5-DM組，而MDA5+DM患者若合并CMV血癥，其1年生存率明顯低于未合并CMV感染者［9］?，F(xiàn)就MDA5+DM患者更容易發(fā)生感染的原因做一分析。

2.1 MDA5+DM患者存在肺結(jié)構(gòu)異常 50%～

100%的MDA5+DM患者合并RP-ILD。肺泡上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血漿滲出，形成富含纖維蛋白的滲出液。通過比較健康成人、慢性阻塞性肺病患者、ILD患者的肺微生物組，發(fā)現(xiàn)ILD組細(xì)菌負(fù)荷增加了2倍［19］。與健康成人相比，間質(zhì)性肺病患者嗜血桿菌、鏈球菌、奈瑟菌和韋榮球菌屬等細(xì)菌序列數(shù)增加［20］。提示MDA5+DM患者肺間質(zhì)改變所致肺結(jié)構(gòu)異常，會使他們更容易受到各種感染。

2.2 MDA5+DM患者淋巴細(xì)胞降低 有證據(jù)表明，在未接受治療的初治MDA5+DM患者中，常伴有外周血淋巴細(xì)胞水平明顯減少，部分患者淋巴細(xì)胞絕對計數(shù) < 550個·μL-1［21］，外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞計數(shù)減少，CD4+/CD8+ T細(xì)胞比例顯著增加，同時，肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞比例也明顯減少［21］。在嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少患者中，肺部細(xì)菌及真菌的感染比例顯著增加，尤其當(dāng)CD4+T細(xì)胞計數(shù)< 200個·（mm3）-1時，肺孢子菌感染的風(fēng)險顯著增加［22］。若臨床醫(yī)生能通過淋巴細(xì)胞情況識別高?；颊?，并及時進(jìn)行甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP/SMZ）預(yù)防，可減少患者PJP的發(fā)生［17］。

2.3 MDA5+DM的干預(yù)藥物 過去10余年，MDA5+DM的治療常采取激素沖擊療法（每日500～1000 mg，連續(xù)使用3～5 d）聯(lián)合免疫抑制劑，患者一旦出現(xiàn)喘累氣短等癥狀，6個月生存率僅有50%～60%［3-4］。近2年來，MDA5+DM的治療取得突破性進(jìn)展，讓MDA5+DM繼發(fā)RP-ILD

患者6個月生存率提高到89%［23］。目前對于MDA5+DM，臨床上常使用聯(lián)合免疫抑制劑，即高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A或他克莫司）治療，或靜脈注射環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯的三聯(lián)療法。同時JAK抑制劑托法替尼、盧可替尼等也被證實(shí)可降低MDA5的表達(dá)和激活，用于治療或預(yù)防RP-ILD［8］。但上述治療在控制疾病同時，也明顯增加了患者感染概率，以革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌為主，其次是各種真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌，且多為混合型感染［17，24］。托法替尼在大多數(shù)MDA5+DM患者中耐受性良好；但一項(xiàng)研究報告稱，100%的患者出現(xiàn)CMV活化，水痘帶狀皰疹病毒活化（60%）和細(xì)菌性呼吸道感染（80%）［25］。

MDA5+DM患者存在潛在的肺結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)荷增加；同時，本疾病本身及使用免疫抑制劑治療，均會導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，增加患者感染概率。

3 感染性疾病干擾MDA5+DM RP-ILD的診斷

MDA5+DM所致ILD的磨玻璃改變和實(shí)變很難區(qū)分是本病疾病活動還是肺孢子菌或病毒感染。MDA5+DM PJP+患者更易出現(xiàn)RP-ILD，且在影像學(xué)上，PJP+組和PJP-組之間的彌漫性磨玻璃改變、實(shí)變和囊腫沒有顯著差異，為臨床診斷增加了難度［17］。發(fā)熱和乳酸脫氫酶升高是PJP發(fā)生的獨(dú)立危險因素，而TMP/SMZ預(yù)防是PJP的獨(dú)立保護(hù)因素。臨床醫(yī)生識別高危患者并及時建立TMP/SMZ以預(yù)防PJP至關(guān)重要［17］。COVID-19已迅速蔓延到全世界，肺受累是該疾病的標(biāo)志，COVID-19肺炎的高分辨率CT特征包括多灶性雙肺胸膜下磨玻璃影，并伴有亞節(jié)段斑片狀實(shí)變，累及肺下葉和后節(jié)段，類似于MDA5+DM繼發(fā)ILD。在COVID-19或MDA5+DM中都可能遇到RP-ILD，且COVID-19可誘發(fā)MDA5+DM，因此將這2種情況分開是非常重要的［26］。結(jié)合臨床表現(xiàn)、放射學(xué)表現(xiàn)和微生物學(xué)檢查是必要的，以幫助醫(yī)生做出準(zhǔn)確的診斷。目前，臨床常用特異性抗原或抗體檢測、PCR擴(kuò)增、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)檢測等多種檢測方法，但仍很難根據(jù)這些檢測得出正確的病原學(xué)結(jié)論。新一代測序技術(shù)，一種高靈敏度的微生物組分析方法，可以為診斷和治療提供額外有價值的信息，可鑒別MDA5+ DM繼發(fā)ILD與感染這一臨床難題提供有效手段［17，27］。

4 小 結(jié)

綜上所述，MDA5+DM所致RP-ILD作為內(nèi)科棘手的疑難雜癥之一，具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早診斷及有效治療可有效改善預(yù)后。MDA5+DM疾病本身潛在肺結(jié)構(gòu)改變、淋巴細(xì)胞減少、免疫功能不足及其藥物治療等因素導(dǎo)致患者機(jī)會性感染風(fēng)險明顯增加。感染是本病診斷過程中的最常見干擾因素，各種機(jī)會性感染更是增加患者的住院費(fèi)用及死亡率［28］。早期識別感染，明確病原學(xué)，積極及準(zhǔn)確的抗感染治療對改善MDA5+DM患者預(yù)后具有重要意義。

另一方面，感染是觸發(fā)MDA5+DM發(fā)病的重要因素，臨床上MDA5+DM所致RP-ILD一旦得到有效控制很少出現(xiàn)RP-ILD再次復(fù)發(fā)［29］，那么MDA5+DM得到臨床治愈后是否需要長時間或者終身免疫抑制劑維持治療，是臨床亟需回答的問題，需要進(jìn)一步臨床研究。因此，深入探討感染與MDA5+DM相關(guān)性不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機(jī)制及預(yù)后，還可為MDA5+DM的治療提供新策略。

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收稿日期：2023-10-18；修回日期：2023-12-06