楊倩 李淑萍

【摘要】 不孕癥是指一對(duì)夫婦正常無(wú)保護(hù)措施的性行為至少一年仍不能妊娠。鐵死亡是以鐵依賴的膜結(jié)構(gòu)脂質(zhì)過(guò)氧化損害為主要特征，進(jìn)而引起細(xì)胞氧化應(yīng)激而死亡的一種新型程序性死亡形態(tài)。其敏感性受多種代謝過(guò)程的影響，例如，鐵代謝、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激及生物合成谷胱甘肽等。多項(xiàng)研究表明鐵死亡參與多囊卵巢綜合征（PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜炎等不孕癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。本文綜述了鐵死亡的生物特征、發(fā)生機(jī)制及其在不孕癥相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展，以期為不孕癥相關(guān)性疾病的診斷及治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 鐵死亡 脂質(zhì)代謝 氨基酸代謝 多囊卵巢綜合征 子宮內(nèi)膜異位癥

Research Progress on Ferroptosis and Infertility-related Diseases/YANG Qian， LI Shuping. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -164

[Abstract] Infertility refers to the inability of a couple to conceive after at least one year of normal unprotected sexual intercourse. Ferroptosis is a new form of programmed death characterized by iron-dependent lipid peroxidation damage to membrane structures， which in turn causes cell oxidative stress and death. Its sensitivity is affected by various metabolic processes， such as iron metabolism， lipid metabolism， oxidative stress and glutathione biosynthesis. Multiple studies have shown that ferroptosis is involved in the occurrence and development of infertility-related diseases such as polycystic ovary syndrome （PCOS）， endometriosis， and endometritis. This article reviews the biological characteristics and mechanisms of ferroptosis and its research progress in infertility-related diseases， with a view to providing new ideas for the diagnosis and treatment of infertility-related diseases.

[Key words] Ferroptosis Lipid metabolism Amino acid metabolism Polycystic ovary syndrome Endometriosis

First-author's address： Department of Gynaecology， Changzhou Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine， Changzhou 213000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.037

近十年來(lái)，鐵死亡的研究受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。鐵死亡最早由Dixon等[1]提出，是一種由脂肪酸過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)，依賴于鐵的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。鐵死亡的觸發(fā)主要有鐵代謝失衡和氧化還原失衡兩種形式。研究表明鐵死亡反應(yīng)與多種病理狀況和疾病有關(guān)，例如神經(jīng)退行性疾病、組織缺血再灌注損傷、癌細(xì)胞死亡和T細(xì)胞免疫等。盡管近年來(lái)輔助生殖技術(shù)在臨床廣泛開(kāi)展，但全球仍有超過(guò)4 850萬(wàn)對(duì)夫婦受不孕癥影響，且患病人數(shù)呈現(xiàn)逐年上漲趨勢(shì)，引起了廣泛關(guān)注[2]。多項(xiàng)研究表明鐵死亡也參與不孕癥相關(guān)疾病。本文聚焦于鐵死亡的生物特征、發(fā)病機(jī)制及其與引起不孕癥的多種疾病之間的相互作用，為相關(guān)研究提供一個(gè)新的思路。

1 鐵死亡的生物特征

鐵死亡是鐵離子依賴性調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，鐵死亡在形態(tài)學(xué)和生化特征及遺傳學(xué)上不同于凋亡、壞死和自噬等調(diào)節(jié)性死亡[3]。在形態(tài)學(xué)上，鐵死亡細(xì)胞通常表現(xiàn)出線粒體嵴減少甚至消失，線粒體外膜破裂，細(xì)胞核大小正常，但染色質(zhì)不濃縮。在生化特征上，鐵死亡主要表現(xiàn)為鐵離子積累、脂質(zhì)過(guò)氧化、活性氧（ROS）產(chǎn)生和氧化應(yīng)激。在遺傳學(xué)上，通過(guò)使用靶向編碼線粒體蛋白的shRNA基因文庫(kù)，篩選出6種參與鐵死亡的蛋白即RPL8、IREB2、ATP5G3、TTC35、CS和ACSF2，并鑒定其在鐵死亡誘導(dǎo)劑（erastin）誘導(dǎo)的鐵細(xì)胞凋亡中的特定作用，發(fā)現(xiàn)CS和ACSF2可以合成死亡所必需的特定脂質(zhì)前體[1]。

2 鐵死亡的作用機(jī)制

鐵死亡受多種作用機(jī)制所調(diào)控，本文主要從鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝途徑三個(gè)方面論述。

2.1 鐵代謝

鐵是人體不可缺少的元素，參與氧轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA生物合成和ATP生成，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。生理情況下，血清中的Fe3+主要通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體復(fù)合物的內(nèi)化和受體介導(dǎo)的非鐵蛋白結(jié)合鐵或血紅素?cái)z取。隨后被前列腺膜上皮抗原3還原為Fe2+，并通過(guò)溶質(zhì)載體家族11成員2/二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1（SLC11A2/DMT1）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，儲(chǔ)存于鐵蛋白中，最終通過(guò)鐵蛋白吞噬介導(dǎo)的鐵蛋白降解再次釋放。ACO1和IREB2可通過(guò)控制與鐵代謝相關(guān)的mRNA的翻譯來(lái)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)[4]。病理性鐵積累可通過(guò)芬頓反應(yīng)介導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，或被轉(zhuǎn)運(yùn)到參與脂質(zhì)過(guò)氧化的含鐵酶中促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，生成磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOH）、丙二醛（MDA）和4-羥基壬烯醛（4-HNE）等脂質(zhì)過(guò)氧化物，最終引發(fā)細(xì)胞損傷和鐵凋亡。在細(xì)胞中，多種參與鐵代謝過(guò)程的蛋白質(zhì)和鐵調(diào)節(jié)基因均可通過(guò)調(diào)節(jié)胞內(nèi)鐵濃度介導(dǎo)鐵死亡。如核受體共激活因子4（NCOA4）介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，引起細(xì)胞內(nèi)鐵過(guò)載，進(jìn)一步觸發(fā)氧化應(yīng)激和鐵死亡[5]。作為唯一的鐵輸出蛋白，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被敲除后可通過(guò)增加鐵依賴性脂質(zhì)ROS積累加速鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的鐵死亡[6]。

2.2 氨基酸代謝

谷胱甘肽（glutathione，GSH）、胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體[system Xc（-）]和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在氨基酸代謝中起重要作用，可保護(hù)細(xì)胞免受各種氧化應(yīng)激引發(fā)的死亡的。GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，可激活GPX4將有毒的脂質(zhì)氫過(guò)氧化物（L-OOH）轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的脂醇（L-OH），介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制鐵死亡的發(fā)生。system Xc（-）將細(xì)胞外的胱氨酸和細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸等比例交換，胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞后被還原為半胱氨酸，參與GSH的合成發(fā)揮抗氧化作用。當(dāng)半胱氨酸缺乏可引起線粒體膜電位超極化和脂質(zhì)過(guò)氧化物積累，抑制線粒體三羧酸循環(huán)或電子傳遞鏈可減輕該作用，抑制鐵死亡的發(fā)生[7]。谷氨酸可直接參與GSH的合成以降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，也可在線粒體中轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸參與三羧酸循環(huán)，在細(xì)胞溶質(zhì)中進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，用于脂肪酸合成和隨后的鐵死亡[8]。

2.3 脂質(zhì)過(guò)氧化

細(xì)胞膜中磷脂氫過(guò)氧化物的積累是鐵死亡的標(biāo)志和限速步驟，脂質(zhì)過(guò)氧化可以通過(guò)多種方式引發(fā)，主要包括非酶芬頓反應(yīng)和酶促反應(yīng)兩大途徑。芬頓反應(yīng)中Fe2+催化過(guò)氧化氫（H2O2）產(chǎn)生有毒的羥基自由基（·OH），從而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化。除了ROS的產(chǎn)生，線粒體呼吸鏈也可通過(guò)脂質(zhì)氧化參與鐵死亡[9]。而酶促反應(yīng)主要涉及三種酶：長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4）、溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（lysolecithin acetyltrans-ferase 3，LPCAT3）和脂氧合酶（ALOX）。脂氧合酶介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化首先通過(guò)由ACSL4和LPCAT 3介導(dǎo)的花生四烯酸/腎上腺酸（AA/AdA）衍生物的產(chǎn)生來(lái)引發(fā)[10]。ACSL4催化游離AA/ AdA和?；o酶A（CoA）結(jié)合以形成AA/AdA-CoA衍生物并促進(jìn)其酯化成磷脂，隨后LPCAT3催化AA/AdA-CoA和膜磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）形成AA/AdA-PE，在ALOX作用下生成AA/AdA-PE-OOH，最終引起膜損害造成細(xì)胞死亡[11-13]。ALOX 是一種含有非血紅素鐵的雙加氧酶，包括六個(gè)成員（ALOXE3、ALOX5、ALOX12、ALOX12B、ALOX15 和 ALOX15B），其中ALOX15與磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白1（PEBP1）的復(fù)合物在某些疾病中促進(jìn)鐵凋亡[13]。在人類癌細(xì)胞中，p53能夠通過(guò)溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的轉(zhuǎn)錄抑制間接激活A(yù)LOX12，在ROS作用下導(dǎo)致ALOX12依賴性的鐵死亡的發(fā)生，該過(guò)程不依賴于ACSL4[14]。研究表明磷酸化酶激酶G2（PHKG2）可通過(guò)促進(jìn)ALOX5表達(dá)促進(jìn)RAS選擇性致死化合物3（RSL3）誘導(dǎo)的幽門螺桿菌陽(yáng)性胃癌細(xì)胞鐵死亡[15]。此外，NADPH氧化酶（NOX）可使用NADPH作為底物，將電子轉(zhuǎn)移到氧氣中以產(chǎn)生超氧自由基，以促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化引起鐵死亡[9]。

3 鐵死亡與不孕癥相關(guān)疾病

3.1 鐵死亡與多囊卵巢綜合征 （PCOS）

PCOS的主要特征為雄激素偏高和排卵障礙，常伴有代謝異常如胰島素抵抗（IR）、肥胖、糖耐量異常等[16]。早在21世紀(jì)初就有研究提出鐵過(guò)載與高胰島素血癥、IR和胰腺b細(xì)胞功能障礙有關(guān)[17]，而胰島素抵抗是PCOS的主要特征，提示PCOS可能存在鐵過(guò)載。Martinez-Garcia等[18]的研究納入257例絕經(jīng)前女性，并根據(jù)是否存在PCOS、肥胖、葡萄糖耐量異常進(jìn)行分類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論肥胖與否PCOS和/或糖耐量異常的女性的血清鐵蛋白濃度與對(duì)照組相比升高，證實(shí)PCOS患者存在鐵過(guò)載。多項(xiàng)研究表明，導(dǎo)致PCOS患者潛在鐵過(guò)載的主要機(jī)制包括兩方面：慢性月經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的鐵流失減少[19]，胰島素抵抗和鐵調(diào)素減少導(dǎo)致鐵吸收增加。Escobar-Morreale等[20]的研究納入104例PCOS患者和100例雄激素水平正常的對(duì)照組，通過(guò)測(cè)定PCOS患者血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）濃度及其與鐵蛋白水平（分別作為紅細(xì)胞生成活性和身體鐵儲(chǔ)存水平的標(biāo)志物）的比值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS、肥胖和/或糖耐量異常患者血清鐵蛋白水平升高，但這些疾病不影響sTfR濃度。sTfR與鐵蛋白的比值隨肥胖和糖耐量異常而降低，和胰島素敏感性和處置指數(shù)呈正相關(guān)，提示PCOS患者血清鐵蛋白水平升高與胰島素敏感性降低有關(guān)，但不是雄激素過(guò)多引起的紅細(xì)胞生成增強(qiáng)導(dǎo)致的。

氧化還原失衡是引發(fā)鐵死亡的重要機(jī)制，線粒體代謝可通過(guò)產(chǎn)生用于脂質(zhì)氫過(guò)氧化物合成的特異性脂質(zhì)前體或通過(guò)產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS）介導(dǎo)氧化應(yīng)激造成細(xì)胞死亡[21]。自由基作為氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，會(huì)損害與人類生育能力相關(guān)的細(xì)胞和組織特性。Palacio等[22]的研究發(fā)現(xiàn)不孕PCOS患者血清中丙二醛、ROS、丙二醛修飾蛋白抗體（HSA-MDA）、抗子宮內(nèi)膜抗體水平均較對(duì)照組升高，提出氧化應(yīng)激可能在PCOS患者胚胎植入不良中發(fā)揮作用。Liu等[23]通過(guò)建立離體顆粒細(xì)胞缺血再灌注模型，證實(shí)隱丹參酮可通過(guò)調(diào)節(jié)鐵凋亡抑制氧化應(yīng)激、線粒體膜電位和NF-κB，激活MAPK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)。Nasri等[24]對(duì)不孕PCOS患者的CD4+T淋巴細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，其關(guān)鍵蛋白質(zhì)PEBP1，TPI1和PSME1參與鐵凋亡途徑。差異基因表達(dá)分析表明，自噬、凋亡和鐵細(xì)胞凋亡之間的串?dāng)_參與豬卵巢卵泡閉鎖的啟動(dòng)[25]。此外，許多環(huán)狀RNA（circ RNA）已被證實(shí)與PCOS的發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)circRHBG在PCOS患者顆粒細(xì)胞中顯著上調(diào)，當(dāng)其被敲低可通過(guò)降低SLC7A11的表達(dá)水平影響半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)造成GSH耗竭激活鐵死亡[26]。

3.2 鐵死亡與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性、炎癥性、激素依賴性疾，影響約10%的育齡婦女，全球約兩億婦女受此疾病困擾[27]，其特征是子宮內(nèi)膜組織在子宮腔外生長(zhǎng)，其中30%～50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者存在生育力低下[28]。子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥的主要原因是卵泡發(fā)育不良和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。

Sampson 提出的“經(jīng)血逆流”學(xué)說(shuō)是子宮內(nèi)膜異位癥病因的經(jīng)典學(xué)說(shuō)，逆行月經(jīng)和腹膜液中異位病灶的周期性出血是引起的鐵過(guò)載的主要原因。20世紀(jì)90年代就有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液、異位子宮內(nèi)膜組織、病變附近的腹膜和巨噬細(xì)胞中存在鐵過(guò)載。子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜存在二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent metalion transporter 1，DMT1）的過(guò)度表達(dá)，DMT1通過(guò)Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致病灶中鐵過(guò)載[29]。還有研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者盆腔高鐵的微環(huán)境可直接誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)及ROS的產(chǎn)生，其水平與子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[30]。盆腹腔是卵母細(xì)胞成熟和囊胚形成的重要微環(huán)境，子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵巢卵泡液中的鐵過(guò)載可損害卵母細(xì)胞的成熟發(fā)育，而卵母細(xì)胞的質(zhì)量取決于與周圍顆粒細(xì)胞的相互作用。Ni等[31]基于對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者的體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射冷凍胚胎移植結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵母細(xì)胞質(zhì)量較正常育齡期女性差，且卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者卵母細(xì)胞質(zhì)量較非卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者更差，提示卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥可能通過(guò)直接影響卵母細(xì)胞功能而導(dǎo)致不孕癥。隨后通過(guò)在體外用子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕患者的卵泡液（EMFF）處理人卵巢顆粒細(xì)胞系（KGN），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比EMFF組KGN的增殖和遷移活性受到抑制，鐵自噬相關(guān)基因表達(dá)異常：如ATG5、核受體輔激活因子4（NCOA4）和鐵蛋白重鏈1（FTH1）表達(dá)升高，GPX4和腫瘤抑制蛋白p53（TP53）表達(dá)降低，且電鏡下也可觀察到顆粒細(xì)胞鐵死亡的特征性表現(xiàn)。此外，鐵過(guò)載環(huán)境可能會(huì)影響受精過(guò)程。Arumugam等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹膜液中鐵濃度較高，在25例子宮內(nèi)膜異位癥患者和25例對(duì)照者的腹膜液中孵育精子，并分析隨后的頂體反應(yīng)速率，結(jié)果試驗(yàn)組頂體反應(yīng)速率降低，且與鐵濃度成反比。提示子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹膜液對(duì)體外精子的頂體反應(yīng)具有不利作用。

3.3 鐵死亡與慢性子宮內(nèi)膜炎

慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）是子宮內(nèi)膜受感染所致的慢性內(nèi)膜炎癥性疾病，臨床癥狀輕微，但與不孕癥及不良妊娠結(jié)局有密切關(guān)系[33]。Wang等[34]的研究測(cè)試了菊苣酸（CA）對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜炎的影響，建立了LPS誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜炎小鼠模型，通過(guò)試劑盒檢測(cè)測(cè)定MDA、ATP、GSH和Fe2+的含量以評(píng)估菊苣酸對(duì)鐵凋亡的影響，結(jié)果顯示菊苣酸通過(guò)降低MDA和Fe2+水平及增加ATP和GSH水平來(lái)防止LPS誘導(dǎo)的鐵死亡。該研究還通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析檢測(cè)血清核因子E2相關(guān)因子2（nuclea factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）、血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比LPS組中的小鼠Nrf2和HO-1表達(dá)增加，而LPS + CA組呈劑量依賴性地上調(diào)Nrf 2和HO-1表達(dá)，當(dāng)小鼠敲除Nrf2基因時(shí)菊苣酸對(duì)子宮損傷和鐵凋亡的抑制作用減弱，提示菊苣酸可通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制LPS誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜炎。Zhao等[35]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，檸檬醛也可通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制LPS誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜。Zhu等[36]的研究發(fā)現(xiàn)法尼醇X受體（FXR）在LPS誘導(dǎo)的小鼠子宮內(nèi)膜炎中起保護(hù)作用，敲低FXR可誘導(dǎo)鐵凋亡，而藥理學(xué)激活FXR可抑制LPS誘導(dǎo)的鐵凋亡，提示FXR可能是治療子宮內(nèi)膜炎的潛在治療靶點(diǎn)。上述動(dòng)物研究均表明鐵死亡可能參與加重子宮內(nèi)膜炎，但目前無(wú)相關(guān)臨床研究驗(yàn)證鐵死亡在子宮內(nèi)膜炎的作用。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

鐵死亡作為近年研究的熱點(diǎn)，在PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性子宮內(nèi)膜炎等不孕癥相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中不可或缺。氧化應(yīng)激及隨之產(chǎn)生大量的自由基，會(huì)損害與人類生育能力相關(guān)的細(xì)胞和組織特性，可能在不孕癥如子宮內(nèi)膜異位癥，PCOS和流產(chǎn)的病因?qū)W中起重要作用。目前，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列靶向氧化還原、鐵代謝相關(guān)蛋白和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的鐵死亡誘導(dǎo)劑或抑制劑，但檢測(cè)和監(jiān)測(cè)鐵死亡反應(yīng)仍然面臨挑戰(zhàn)。此外，仍需更多臨床研究進(jìn)一步探討鐵死亡在不孕癥相關(guān)疾病中的具體作用機(jī)制，為今后的研究提供新的方向。

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（收稿日期：2023-11-09） （本文編輯：白雅茹）