朱文昊 孫中武

摘要：過程方法是神經(jīng)心理學(xué)中的一系列分析方法，是對(duì)列表詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)過程、傳統(tǒng)分析方法等的量化，可全面地反映受試者記憶輪廓，廣泛用于阿爾茨海默病（AD）和輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者記憶精準(zhǔn)評(píng)估，其常見指標(biāo)如學(xué)習(xí)斜率、語義串聯(lián)、序列位置效應(yīng)、區(qū)分力和反應(yīng)偏差是記憶評(píng)估的重要組成部分。本文就過程方法常見指標(biāo)在AD和MCI患者記憶評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，并就過程方法存在的問題和未來研究方向展開討論。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；輕度認(rèn)知障礙；過程方法

中圖分類號(hào)： R741文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A文章編號(hào)：1000-503X（2024）02-0242-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15574

Process Approach in Memory Assessment of Patients With Alzheimers Disease and Mild Cognitive Impairment：A Review

ZHU Wenhao，SUN Zhongwu

Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230032，China

Corresponding author：SUN Zhongwu Tel：0551-62922328，E-mail：sunzhwu@126.com

ABSTRACT：The process approach，a set of analytical methods used in neuropsychology，quantifies the word-list learning tests and conventional analytical methods and fully reflects the memory profile of the subject.Therefore，it is widely used in the memory assessment of patients with Alzheimers disease（AD）and mild cognitive impairment（MCI）.The common indices of process approach，such as learning slope，semantic clustering，serial position effects，discriminability，and response bias，are key components of memory assessment.This article reviews the application of common indices of process approach in memory assessment of AD and MCI patients and discusses the shortcomings and future research directions of process approach.

Key words：Alzheimers disease；mild cognitive impairment；process approach

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：242-246

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是老年期最常見的癡呆類型，輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常衰老與癡呆之間的過渡階段。我國(guó)60歲以上人口AD患病率為3.9%，估計(jì)約983萬；MCI患病率為15.5%，估計(jì)約3877萬^［1］。隨著中國(guó)老齡化的加劇，AD和MCI的患病率逐漸增加，AD和MCI的發(fā)生和發(fā)展成為重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題。記憶損害是AD和MCI患者的核心臨床表現(xiàn)，過程方法是神經(jīng)心理學(xué)中的一系列分析方法，在記憶評(píng)估中具有重要價(jià)值，本文就過程方法中的常見指標(biāo)在AD和MCI患者記憶評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 過程方法概念與分類及其常見指標(biāo)

列表詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)如Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、中文聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)等廣泛用于AD及MCI患者記憶評(píng)估，可分為學(xué)習(xí)、延遲回憶、再認(rèn)三個(gè)部分（圖1）。傳統(tǒng)分析指標(biāo)包括即刻回憶總數(shù)、延遲回憶總數(shù)、再認(rèn)正確總數(shù)，即在即刻回憶、延遲回憶和再認(rèn)階段回憶正確的詞語總數(shù)。過程方法是ISO 9001中七大質(zhì)量管理原則之一，同時(shí)也是質(zhì)量管理體系的核心方法，包括一系列分析方法，是對(duì)列表詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)過程、傳統(tǒng)分析方法等的量化。過程方法常見指標(biāo)可在測(cè)驗(yàn)時(shí)記錄學(xué)習(xí)能力、策略應(yīng)用、錯(cuò)誤類型等信息，全面地反映受試者記憶輪廓，還可在延遲回憶出現(xiàn)地板效應(yīng)時(shí)提供重要補(bǔ)充，且不增加測(cè)驗(yàn)時(shí)間，保持了原有測(cè)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化流程和心理測(cè)量學(xué)特征，并為數(shù)字化測(cè)驗(yàn)和分析提供基礎(chǔ)，可用于AD和MCI患者記憶精準(zhǔn)評(píng)估^［2］。

過程方法中的常見指標(biāo)包括學(xué)習(xí)斜率、語義串聯(lián)、序列位置效應(yīng)、區(qū)分力和反應(yīng)偏差等。學(xué)習(xí)斜率表示歷次學(xué)習(xí)中新回憶詞語數(shù)的比例，學(xué)習(xí)斜率下降提示在多次學(xué)習(xí)后記住新詞語減少，與嚴(yán)重的認(rèn)知障礙有關(guān)^［3］。語義串聯(lián)是一種組織策略，即主動(dòng)組織同一語義類別的詞按順序回憶的過程，可以幫助受試者形成組塊化記憶，更有效地編碼、存儲(chǔ)和提取信息，根據(jù)既往對(duì)語義串聯(lián)分值的研究，AD及MCI患者語義串聯(lián)分值常常下降^［4］。序列位置效應(yīng)是指對(duì)超出工作記憶長(zhǎng)度的列表詞語進(jìn)行自由回憶時(shí)，對(duì)列表開頭和結(jié)尾的詞回憶起來的詞語比位于中間的詞語多，分別稱為首因效應(yīng)和近因效應(yīng)，首因效應(yīng)和近因效應(yīng)得分通常會(huì)隨認(rèn)知障礙的進(jìn)展而下降^［5］。區(qū)分力和反應(yīng)偏差起源于信號(hào)檢測(cè)論，區(qū)分力反映受試者在再認(rèn)時(shí)區(qū)分目標(biāo)詞和干擾詞的能力，反應(yīng)偏差反映受試者判斷詞語為目標(biāo)詞或干擾詞的內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)；區(qū)分力高，表示再認(rèn)詞語的準(zhǔn)確性高，反應(yīng)偏差較大，表示受試者判斷的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，不輕易判斷詞語為干擾詞；反之，區(qū)分力低，表示再認(rèn)詞語的準(zhǔn)確性低，反應(yīng)偏差較小，表示受試者判斷的標(biāo)準(zhǔn)寬松，易判斷詞語為干擾詞；AD及MCI患者常出現(xiàn)區(qū)分力變低，反應(yīng)偏差較大^［6］。

2 過程方法常見指標(biāo)在AD及MCI患者記憶評(píng)估中的應(yīng)用

2.1 學(xué)習(xí)斜率

一項(xiàng)納入370例MCI患者、171例AD患者的研究表明：MCI和AD組學(xué)習(xí)斜率值較對(duì)照組下降，AD組學(xué)習(xí)斜率值下降更明顯，MCI患者中學(xué)習(xí)斜率值與內(nèi)側(cè)顳葉、腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)體積呈正相關(guān)，而在AD組中未觀察到學(xué)習(xí)斜率值與腦皮質(zhì)體積的相關(guān)性，推測(cè)可能與AD患者認(rèn)知障礙較為嚴(yán)重，測(cè)驗(yàn)分值過低，缺乏足夠變異性等因素影響有關(guān)^［3］。Hammers等^［7］結(jié)合β淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）進(jìn)一步探討了學(xué)習(xí)斜率在37例MCI患者及34例輕度AD患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)較低的學(xué)習(xí)斜率與較小的海馬體積以及較高的Aβ沉積有關(guān)，且ApoEε4基因攜帶者學(xué)習(xí)斜率低于非攜帶者。Thomas等^［8］對(duì)525名老年人進(jìn)行了5年的隨訪，其中220人進(jìn)展為MCI患者，通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定的健康老年人和進(jìn)展到MCI者之間，基線的學(xué)習(xí)斜率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；然而，一旦預(yù)測(cè)模型中包括了延遲回憶等其他預(yù)測(cè)因素，學(xué)習(xí)斜率并不能顯著預(yù)測(cè)MCI的進(jìn)展，提示學(xué)習(xí)斜率與延遲回憶等具有一定相關(guān)性。

2.2 語義串聯(lián)

McLaughlin 等^［9］納入82例遺忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）患者、30例非aMCI患者和30例AD患者，并與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)aMCI患者語義串聯(lián)分值下降，與AD患者語義串聯(lián)分值相近；非aMCI患者語義串聯(lián)分值下降不明顯，與對(duì)照組語義串聯(lián)分值相近。孫慶娜等^［10］選取50例aMCI患者為受試對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在漢語背景下，中國(guó)aMCI患者語義串聯(lián)分值較對(duì)照組下降，與國(guó)外研究相似。既往研究提示，語義串聯(lián)過程與前額葉和內(nèi)側(cè)顳葉組成的系統(tǒng)有關(guān)，特別是前額葉與執(zhí)行功能中編碼和策略使用密切相關(guān)^［11］。然而，執(zhí)行功能對(duì)語義串聯(lián)的貢獻(xiàn)仍存爭(zhēng)議，如有研究納入68例aMCI患者，發(fā)現(xiàn)其語義串聯(lián)分值與執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)的分值不相關(guān)，可能與執(zhí)行功能包括計(jì)劃、組織、反應(yīng)抑制、監(jiān)控等多種過程，各種研究使用不同的執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)、反映的執(zhí)行過程不同等有關(guān)^［4］。Zhang等^［12］納入96例aMCI患者，發(fā)現(xiàn)其語義串聯(lián)分值較對(duì)照組語義串聯(lián)分值明顯下降，與執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)分值無明顯相關(guān)，進(jìn)一步結(jié)合影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)語義串聯(lián)分值下降與內(nèi)側(cè)顳葉萎縮相關(guān)，因此認(rèn)為，語義串聯(lián)中語義編碼涉及多個(gè)腦區(qū)，也可能與包括內(nèi)側(cè)顳葉在內(nèi)的腦網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。

2.3 序列位置效應(yīng)

Moser等^［13］納入aMCI、非aMCI、輕度和中度AD以及對(duì)照組共184人，發(fā)現(xiàn)總體上首因效應(yīng)和近因效應(yīng)分值隨認(rèn)知障礙的進(jìn)展下降，非aMCI 患者首因效應(yīng)和近因效應(yīng)分值與對(duì)照組首因效應(yīng)和近因效應(yīng)分值相似，aMCI患者首因效應(yīng)和近因效應(yīng)分值與輕度AD患者首因效應(yīng)和近因效應(yīng)分值相似，且首因效應(yīng)分值下降較近因效應(yīng)分值更為明顯，此可能與首因效應(yīng)所反映的長(zhǎng)時(shí)記憶能力在AD和MCI中受損更嚴(yán)重有關(guān)。黃娟等^［14］研究了133例MCI患者和49例輕度AD患者序列位置效應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)首因效應(yīng)和近因效應(yīng)在歷次回憶中結(jié)果不完全一致，在區(qū)分MCI、AD患者和健康對(duì)照組時(shí)，延遲回憶優(yōu)于即刻回憶，首因效應(yīng)優(yōu)于近因效應(yīng)，進(jìn)一步分析20 min延遲回憶或5 min延遲回憶中的首因效應(yīng)和延遲回憶總分，發(fā)現(xiàn)20 min延遲回憶首因效應(yīng)分值與5 min延遲回憶總分的綜合指標(biāo)是區(qū)分不同認(rèn)知障礙的最佳指標(biāo)。序列位置效應(yīng)在預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的進(jìn)展和在認(rèn)知障礙鑒別診斷方面也發(fā)揮重要作用，Talamonti等^［15］縱向隨訪了191名正常老年人，其中33人在12年內(nèi)進(jìn)展為MCI，研究發(fā)現(xiàn)延遲回憶的首因效應(yīng)可以預(yù)測(cè)認(rèn)知正常者向MCI的進(jìn)展。首因效應(yīng)分值和近因效應(yīng)分值的相對(duì)高低還可以協(xié)助區(qū)分AD和額顳葉癡呆^［16］。神經(jīng)影像研究中，Chander等^［17］納入119例MCI患者，發(fā)現(xiàn)其首因效應(yīng)分值下降與海馬灰質(zhì)體積減少呈正相關(guān)。冀琳娜等^［18］對(duì)21例MCI患者和39例對(duì)照組進(jìn)行了海馬亞區(qū)的分析，發(fā)現(xiàn)MCI患者延遲回憶的首因效應(yīng)分值下降與海馬前下托區(qū)萎縮相關(guān)性最高，提示前下托區(qū)可能參與長(zhǎng)時(shí)記憶的儲(chǔ)存和檢索。Gicas等^［19］隨訪了141名自愿接受死后尸檢的老年人，在診斷為MCI或AD的54人中首因效應(yīng)分值隨時(shí)間推移下降，且下降速度與內(nèi)嗅皮層和海馬神經(jīng)原纖維纏結(jié)密度增加有關(guān)，而傳統(tǒng)回憶總分無明顯變化，提示tau病理改變可能對(duì)首因效應(yīng)分值相比于傳統(tǒng)回憶總分代表的認(rèn)知減退更敏感。

2.4 區(qū)分力和反應(yīng)偏差

多年來延遲回憶總分一直被認(rèn)為是MCI患者進(jìn)展為AD的重要預(yù)測(cè)因子，有研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)分力也可預(yù)測(cè)MCI患者向AD的轉(zhuǎn)變，且在與延遲回憶總分聯(lián)合時(shí)提高了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性^［20-21］。Russo等^［22］納入45例aMCI患者、51例輕度AD患者及43例健康對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，aMCI和AD患者區(qū)分力更低，且反應(yīng)偏差更大，兩者在AD患者中均更加明顯。有關(guān)區(qū)分力與神經(jīng)影像的研究中，Wolk等^［23］考察情景記憶與皮層厚度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在146例AD患者中海馬萎縮是唯一與延遲回憶分值下降相關(guān)的腦區(qū)，而區(qū)分力下降與內(nèi)側(cè)顳葉萎縮相關(guān)性最強(qiáng)，與海馬相關(guān)性較弱，提示區(qū)分力與延遲回憶分別反映了內(nèi)側(cè)顳葉和海馬參與的不同認(rèn)知過程。Staffaroni等^［24］通過正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)AD患者區(qū)分力與海馬、內(nèi)嗅皮層以及眶額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的代謝活動(dòng)相關(guān)。Goldstein等^［25］應(yīng)用生物標(biāo)志物，將60例MCI患者分為前驅(qū)期AD和非前驅(qū)期AD兩組，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者腦脊液Aβ1-42為低水平、tau/Aβ1-42比值較高時(shí)，其延遲回憶分值和區(qū)分力很低，但生物標(biāo)志物與反應(yīng)偏差無明顯相關(guān)。和區(qū)分力相比，反應(yīng)偏差的相關(guān)研究較少，可能與反應(yīng)偏差計(jì)算方法多樣、部分方法敏感性不足等有關(guān)。

3 過程方法評(píng)估中存在的問題

過程方法評(píng)估由來已久，目前仍存在一些問題：（1）過程方法評(píng)估指標(biāo)眾多，本文只介紹了數(shù)個(gè)常見指標(biāo)，其他如插入錯(cuò)誤、序列串聯(lián)、前攝和倒攝干擾等沒有介紹^{［12， 26-27］}。（2）部分指標(biāo)在不同研究中結(jié)果不一致，且單獨(dú)應(yīng)用價(jià)值有限，在記憶評(píng)估中如何取舍更不清楚。（3）同一指標(biāo)計(jì)算方法多樣，如有研究者改進(jìn)了學(xué)習(xí)斜率計(jì)算方法為學(xué)習(xí)比率，語義串聯(lián)、序列位置效應(yīng)、區(qū)分力和反應(yīng)偏差在發(fā)展中也有不同的計(jì)算方法出現(xiàn)，并受到測(cè)驗(yàn)長(zhǎng)度、內(nèi)容及流程的影響^［28-31］。（4）過程方法既往多為神經(jīng)心理學(xué)研究，逐漸與神經(jīng)影像和生物學(xué)標(biāo)志物相結(jié)合，也鮮見于AD或MCI的疾病干預(yù)研究。（5）在傳統(tǒng)紙筆測(cè)驗(yàn)中，過程方法的統(tǒng)計(jì)分析消耗大量時(shí)間和人力，且易出現(xiàn)人為錯(cuò)誤，臨床應(yīng)用受限。

為了深入研究和挖掘過程方法工具，下面是我們的重要方向：（1）加強(qiáng)神經(jīng)心理學(xué)的過程方法研究，比較在AD及MCI相關(guān)研究中反映認(rèn)知障礙程度、預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、協(xié)助鑒別診斷的不同指標(biāo)、同一指標(biāo)不同計(jì)算方法應(yīng)用，聯(lián)合傳統(tǒng)分析指標(biāo)，提高應(yīng)用價(jià)值，并探索編制結(jié)合過程方法的新測(cè)驗(yàn)，如分析前攝和倒攝干擾的Loewenstein-Acevedo語義干擾與學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)^［32］。（2）加強(qiáng)過程方法與神經(jīng)影像、生物標(biāo)志物和疾病干預(yù)相結(jié)合的研究，探索過程方法反映的神經(jīng)機(jī)制，協(xié)助療效評(píng)估。（3）在不同MCI亞型和不同認(rèn)知障礙程度患者中進(jìn)一步研究過程方法的應(yīng)用。（4）數(shù)字化的測(cè)驗(yàn)和分析工具為過程方法的實(shí)施提供了很大幫助，不僅可以獲取眼球運(yùn)動(dòng)、思考和用筆時(shí)間、口語表達(dá)等傳統(tǒng)紙筆測(cè)驗(yàn)難以獲得的信息，并且可以借助計(jì)算機(jī)建模和人工智能系統(tǒng)分析數(shù)據(jù)使過程方法的應(yīng)用達(dá)到高效和準(zhǔn)確^［33］。

4 總結(jié)與展望

過程方法常見指標(biāo)如學(xué)習(xí)斜率、語義串聯(lián)、序列位置效應(yīng)、區(qū)分力和反應(yīng)偏差在AD及MCI患者記憶評(píng)估中得到廣泛應(yīng)用，但存在指標(biāo)眾多、計(jì)算方法多樣、神經(jīng)影像和神經(jīng)生物學(xué)研究尚不充分、統(tǒng)計(jì)分析耗時(shí)耗力等問題。未來可加強(qiáng)過程方法的神經(jīng)心理學(xué)研究，與神經(jīng)影像和神經(jīng)生物學(xué)結(jié)合的研究，以及數(shù)字化的測(cè)驗(yàn)和分析，從而使過程方法的應(yīng)用達(dá)到高效和準(zhǔn)確，可為AD和MCI疾病臨床診治提供重要參考。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 朱文昊：研究思路的提出，文獻(xiàn)檢索、篩選、提取和整理和文章撰寫；孫中武、朱文昊：論文的修訂、質(zhì)量控制和審查，并同意対研究工作誠(chéng)信負(fù)責(zé)

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-03-14）