呼瑞 劉富強 王軍奎

【摘要】血管內(nèi)皮功能對維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其功能障礙是心血管疾病的重要原因。近年來，許多研究表明腸道菌群參與了血管內(nèi)皮功能的改變，可能通過直接影響腸道菌群或間接影響腸道菌群代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、次級膽汁酸、吲哚-3-甲醛、三甲胺-N-氧化物、苯乙酰谷氨酰胺、脂多糖、尿毒癥毒素等對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響?，F(xiàn)綜述近年來發(fā)現(xiàn)的腸道菌群代謝產(chǎn)物，為探索腸道菌群對血管內(nèi)皮功能的影響提供理論基礎(chǔ)和新思路。

【關(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮功能；腸道菌群；代謝產(chǎn)物

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Metabolites of Intestinal Flora and Vascular Endothelial Function

HU Rui1，LIU Fuqiang2，WANG Junkui2

Xian Medical University，Xian 710021，Shaanxi，China;2.Department of Cardiology，Shaanxi Provincial Peoples Hospital，Xian 710068，Shaanxi，China）

【Abstract】Vascular endothelial function is critical for maintaining homeostasis of the cardiovascular system，and its dysfunction is an important cause of cardiovascular disease. In recent years，many studies have shown that intestinal flora are involved in the alteration of vascular endothelial function，which may affect vascular endothelial function by directly influencing intestinal flora or indirectly influencing intestinal flora metabolites，such as short-chain fatty acids，secondary bile acids，indole-3-carboxaldehyde，trimethylamine-N-oxides，phenylacetylglutamine，lipopolysaccharides，and uremic toxins. The metabolites of intestinal flora discovered in recent years are reviewed to provide a theoretical basis and new ideas for exploring the effects of intestinal flora on vascular endothelial function.

【Keywords】Vascular endothelial function;Intestinal flora;Metabolite

健康的血管內(nèi)皮是維系心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的基石，當血管內(nèi)皮由生理狀態(tài)轉(zhuǎn)為功能障礙狀態(tài)被稱為血管內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮功能障礙機制尚不完全明確，可能涉及到氧化應(yīng)激、炎癥因子、低密度脂蛋白等多種因素[1]。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可能是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的一個新機制，可通過腸道菌群和微生物代謝產(chǎn)物從腸道環(huán)境遷移至心血管系統(tǒng)代謝的相關(guān)組織中引起炎癥和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[2]。因此，現(xiàn)綜述近年來新發(fā)現(xiàn)的腸道菌群代謝產(chǎn)物對血管內(nèi)皮功能的影響，提出對腸道菌群代謝產(chǎn)物進行靶向干預(yù)可為血管內(nèi)皮功能障礙的防治帶來希望。

1 ?血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮細胞是血漿和血管組織之間形成的一種特化上皮細胞，它不僅完成血漿和組織液的代謝交換，還能合成和分泌多種生物活性物質(zhì)，保證血管的正常收縮和舒張功能，維持血管張力，調(diào)節(jié)血壓，平衡凝血和抗凝[3]。血管內(nèi)皮功能障礙是一種以血管收縮和舒張機制失衡為特征的病理狀態(tài)，是動脈粥樣硬化、高血壓、肺動脈高壓、糖尿病、與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的微血管病變、敗血癥等心血管疾病風(fēng)險的標志[4-5]。已知的血管內(nèi)皮細胞分泌的血管收縮因子包括內(nèi)皮素-1、血栓素A2等，血管舒張因子包括一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列環(huán)素、內(nèi)皮衍生超級化因子等，其中作用最重要的是NO。NO是一種可溶性氣體，具有重要的血管舒張功能，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸提供的電子催化L-精氨酸和O2，生成NO和L-瓜氨酸，NO主要由內(nèi)皮細胞受剪切應(yīng)力作用而釋放，當NO釋放到血管平滑肌細胞，可激活鳥苷酸環(huán)化酶直接導(dǎo)致血管擴張。除此之外，NO在血管中還具有多種作用，如通過抑制血小板聚集和黏附、纖溶酶原激活物抑制物-1發(fā)揮抗血栓作用，抑制白細胞的聚集發(fā)揮抗炎作用[6-7]。血管內(nèi)皮功能障礙與NO產(chǎn)生不足和將生物可利用的NO轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)的消耗過多密切相關(guān)，最終導(dǎo)致血管穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致促炎狀態(tài)和血栓形成[7]。

2 ?腸道菌群的概述

腸道微生物是由細菌、古細菌、真菌、原生動物和病毒組成的生態(tài)群落[8]，其中細菌占99%以上，故以腸道菌群代指腸道微生物[9]。腸道菌群大約是由1014個細菌組成的高度多樣化的群落[10]，其中最主要的6大門是厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門和疣微球菌門，在健康菌群中，厚壁菌門和擬桿菌門是主要優(yōu)勢菌群，占總數(shù)的80%～90%[11]。腸道菌群產(chǎn)生大量具有生物學(xué)效應(yīng)的代謝產(chǎn)物，如三甲胺N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine，PAGln）、尿毒癥毒素、NO、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、膽汁酸、維生素K、維生素B復(fù)合物、腸道激素及神經(jīng)遞質(zhì)等[12]，參與人體各種功能的調(diào)節(jié)，包括為宿主提供營養(yǎng)，參與生長代謝和免疫調(diào)節(jié)，清除致病微生物，維持腸道上皮的完整性和穩(wěn)態(tài)。當不合理的飲食模式、環(huán)境因素、腸道感染或抗生素的使用導(dǎo)致腸道微生物的種類和數(shù)量發(fā)生改變時，就會發(fā)生腸道菌群失調(diào)，引起炎癥和代謝的紊亂[13]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)不僅會導(dǎo)致炎癥性腸病和結(jié)腸癌等腸道相關(guān)性疾病，還可導(dǎo)致肥胖、糖尿病、過敏，尤其是心血管疾病。Cui等[14]納入29例冠心病患者和35例健康人作為對照組，從糞便中提取腸道菌群DNA，行高通量測序發(fā)現(xiàn)冠心病患者擬桿菌門和變形菌門減少，厚壁菌門和梭桿菌門相對豐度增加，厚壁菌門/擬桿菌門比例顯著上升，且兩組間的腸道菌群組成存在顯著差異，提示腸道菌群改變可能與冠心病發(fā)生有關(guān)。

3 ?腸道菌群與血管內(nèi)皮功能

3.1 ?腸道菌群改變對血管內(nèi)皮功能的直接影響

當腸道益生菌數(shù)量減少或致病菌數(shù)量增加時就會發(fā)生腸道菌群失調(diào)，使得腸道菌群與宿主之間的相互作用受到影響，腸道菌群失調(diào)可通過直接影響機體糖脂代謝或間接改變腸道通透性影響機體循環(huán)中炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生發(fā)展[15]。血管內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與冠狀動脈疾病、高血壓、慢性心力衰竭等心血管疾病密切相關(guān)。在一項臨床研究中，Tsutsumi等[16]招募60例健康受試者，隨機分配到長鏈單不飽和脂肪酸（刀魚油）組和對照（橄欖油）組，每日攝入4.2?g油（12粒膠囊），持續(xù)干預(yù)4周后腸道菌群組成發(fā)生改變，結(jié)果表明刀魚油組受試者血流介導(dǎo)的血管擴張（flow-mediated?dilation，F(xiàn)MD）顯著增加4.2%，血管內(nèi)皮功能得到改善。在動物研究[16]中，將ApoE-/-小鼠隨機分為3組，分別是烯油酸（C20∶1）組、鯨油酸（C22∶1）組、對照（橄欖油）組，持續(xù)喂養(yǎng)12周，收集小鼠糞便樣本，行16S rRNA基因測序發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過C20∶1、C22∶1處理后的小鼠，阿克曼氏菌的豐度增加、擬桿菌門比例增加、厚壁菌門比例顯著降低、厚壁菌門/擬桿菌門的比例降低，小鼠血管內(nèi)皮功能改善，減輕了動脈粥樣硬化。Malik等[17]研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者每天服用植物乳桿菌299v，6周后可改善心臟血管內(nèi)皮功能。以上研究表明，當腸道菌群組成及比例發(fā)生改變，益生菌比例增多時可使血管內(nèi)皮功能得到改善。

3.2??腸道菌群代謝產(chǎn)物對血管內(nèi)皮功能的影響

3.2.1 ?SCFA

SCFA是由結(jié)腸內(nèi)的腸道厭氧菌通過發(fā)酵難以消化的膳食纖維而產(chǎn)生的碳原子少于6個的脂肪酸，包括含量豐富的乙酸、丙酸和丁酸，以及含量較少的戊酸、己酸，擬桿菌門、厚壁菌門、毛螺菌科、乳酸桿菌、糞桿菌和瘤胃球菌主要參與SCFA的生成[5，18]。SCFA通過維持腸道穩(wěn)態(tài)、減少炎癥、調(diào)節(jié)血管功能在人體健康中發(fā)揮重要作用。研究[18-20]表明，SCFA不僅可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein?coupled receptor，GPR）[如游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）2、FFA3、GPR109A]和抑制組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）來誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細胞的分化，調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)，通過與FFA2受體、FFA3受體及嗅覺受體結(jié)合參與血壓的調(diào)節(jié)，還可通過抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路來降低膽固醇水平和細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）表達，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，改善血管內(nèi)皮功能，以此減緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，SCFA，特別是丁酸作為HDAC的抑制劑具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥因子和氧化應(yīng)激的作用，可保護血管內(nèi)皮和改善動脈粥樣硬化。結(jié)合上述證據(jù)，外源性補充SCFA物質(zhì)可能成為改善血管內(nèi)皮功能和動脈粥硬化的新靶點。

3.2.2 ?次級膽汁酸

肝細胞合成膽汁酸，通過膽道系統(tǒng)釋放入腸道中，在腸道菌群酶的催化下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，游離的次級膽汁酸具有激素活性和多效性，它們通過激活武田G蛋白偶聯(lián)受體（Takeda G-protein?coupled?receptor 5，TGR5）、法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）發(fā)揮多種作用，如調(diào)節(jié)糖脂代謝、維持腸道屏障的完整性、抑制炎癥因子的釋放[21]。研究[22]發(fā)現(xiàn)，次級膽汁酸與TGR5結(jié)合觸發(fā)肝竇內(nèi)皮細胞中環(huán)磷酸腺苷表達，細胞內(nèi)Ca2+水平升高，導(dǎo)致eNOS磷酸化的激活和NO的釋放，NO不僅可舒張血管和增加血流，還具有抗炎、減少血管內(nèi)皮細胞黏附的作用，從而改善血管內(nèi)皮功能。有研究[15]報道，牛磺酸熊去氧膽酸（taurine deoxycholic acid，TUDCA）通過激活FXR可增加eNOS表達，并可能減少不對稱二甲基精氨酸形成；通過激活TGR5可增加內(nèi)皮細胞內(nèi)Ca2+水平、eNOS和絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化；通過促進硫化氫的生成來調(diào)控NO的合成和活性，從而促進血管舒張，改善血管內(nèi)皮功能。Walsh等[23]納入12例健康的年輕受試者，隨機分為TUDCA組和安慰劑組，分別給予TUDCA（1?500 mg）和安慰劑（1?500 mg），8?h后測量肱動脈FMD作為基線，均給予75?g葡萄糖刺激后60?min和120?min重復(fù)測量肱動脈FMD，發(fā)現(xiàn)安慰劑組FMD較基線水平明顯降低，而TUDCA組變化不明顯，由此可得，短期內(nèi)口服TUDCA（15?00?mg）可改善高血糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙。

3.2.3??吲哚-3-甲醛

吲哚-3-甲醛（indole-3-carboxaldehyde，ICA）是一種腸道微生物來源的色氨酸代謝產(chǎn)物[24]，Lu等[25]通過宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食組擬桿菌科和乳酸桿菌科的豐度低于對照組，而這些細菌已被證實可產(chǎn)生色氨酸酶，從而將色氨酸代謝成ICA。既往研究[26]證實ICA具有增強腸道上皮屏障和抗炎活性的作用。但最新研究發(fā)現(xiàn)了ICA對內(nèi)皮細胞的作用。Lu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ICA雖不影響ICAM和內(nèi)皮素的RNA水平，但卻增加了eNOS的轉(zhuǎn)錄水平，從而增加了NO的生成。ICA還降低了血管細胞黏附分子、C-C基序趨化因子配體2以及白細胞介素-6的基因表達。此外，ICA含有芳香烴結(jié)構(gòu)，通過芳香烴受體激活后，芳香烴受體進入細胞核與核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）啟動子區(qū)域結(jié)合從而上調(diào)Nrf2-血紅素加氧酶-1表達，降低細胞內(nèi)氧化應(yīng)激和低密度脂蛋白誘導(dǎo)的活性氧水平[25，27]。總之，最新研究表明ICA通過增加eNOS轉(zhuǎn)錄，降低炎癥因子和活性氧水平，保護血管內(nèi)皮細胞，緩解動脈粥樣硬化的發(fā)展。

3.2.4 ?TMAO

富含左旋肉堿、磷脂酰膽堿（卵磷脂）、甜菜堿和膽堿等動物性食品通過腸道菌群代謝產(chǎn)生三甲胺，三甲胺被肝臟中的黃素單氧化酶迅速氧化為TMAO[13，28]，TMAO是一種具有生物活性的分子。研究[4]發(fā)現(xiàn)，無論是在人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）還是牛主動脈內(nèi)皮細胞，TMAO均可減少eNOS的合成，減少NO生成，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能改變，但其機制可能不盡相同。在HUVEC模型中，TMAO通過氧化應(yīng)激和硫氧還蛋白相互作用蛋白、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎性小體活化來抑制eNOS的合成和NO釋放，而在牛主動脈內(nèi)皮細胞模型中，TMAO影響嘌呤誘導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca2+增加、eNOS磷酸化和NO釋放。活化的內(nèi)皮細胞上表達了不同的黏附分子，這些黏附分子可直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化。研究[4]發(fā)現(xiàn)，用TMAO處理的人主動脈內(nèi)皮細胞表達更高水平的ICAM-1和E選擇素，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙。TMAO亦可使膽固醇7α-羥化酶的表達降低，抑制膽固醇轉(zhuǎn)運，從而使細胞中膽固醇水平升高、泡沫細胞增多[29]。Brunt等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中，中老年人的TMAO水平高于年輕人，且與肱動脈FMD呈負相關(guān)（P<0.000?01），TMAO水平的升高是血管內(nèi)皮功能障礙的上游驅(qū)動因素，且TMAO與心血管疾病風(fēng)險預(yù)測成正相關(guān)。

3.2.5 ?PAGln

PAGln是腸道菌群分解必需氨基酸苯丙氨酸的代謝產(chǎn)物，苯丙氨酸存在于多種植物和動物來源的蛋白中，未被吸收的苯丙氨酸可被腸道微生物代謝形成苯丙酮酸和苯乙酸（phenylacetic acid，PAA），PAA可與谷氨酰胺結(jié)合生成PAGln，PAA與甘氨酸結(jié)合生成苯乙酰甘氨酸。在人血、分離的血小板及頸動脈損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PAGln可通過GPR（包括α2A、α2B和β2腎上腺素能受體）導(dǎo)致血小板活性和聚集增強，促進Ca2+水平升高，加速了血小板的聚集和血栓形成，損傷血管內(nèi)皮功能，最終促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[30]。Nemet等[30]對臨床隊列人群（n=1?162）的血漿進行靶向和非靶向代謝組學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，PAGln在機制和臨床方面與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）相關(guān)，利用液相質(zhì)譜靶向檢測方法評估了4?000例擇期進行心臟評估的穩(wěn)定受試者血漿，發(fā)現(xiàn)患有MACE的患者血漿PAGln水平較非MACE患者水平高（P＜0.000?1），且高PAGln水平的患者具有更大患MACE的風(fēng)險（P＜0.000?1）。目前體內(nèi)外試驗證實PAGln可增強血小板活化和血栓形成，損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致MACE風(fēng)險增加。

3.2.6??LPS

LPS也稱內(nèi)毒素，是由脂質(zhì)和多糖合成的復(fù)合物，是革蘭氏陰性菌細胞壁的一種特有成分，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加，促進LPS從腸腔易位進入循環(huán)，可誘導(dǎo)全身炎癥和細胞凋亡[15]。研究[31]表明，LPS可通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88/NF-κB通路誘導(dǎo)白細胞介素-1、白細胞介素-6和TNF-α的釋放，引發(fā)慢性炎癥，損害血管內(nèi)皮功能，促進心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。Zhao等[32]用不同濃度的LPS（0、0.5、1、2和4 μg/mL）處理HUVEC?24?h后發(fā)現(xiàn)，乳酸脫氫酶、白細胞介素-1β、TLR4、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3的表達呈濃度依賴性增加，誘導(dǎo)HUVEC焦亡，并發(fā)現(xiàn)LPS可通過激活特異性蛋白1/網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白-2 /eNOS信號通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮焦亡，影響其功能。研究[15]發(fā)現(xiàn)，當腸道屏障受損時，LPS進入血液，與TLR4結(jié)合后，LPS促進血小板中P選擇素、白細胞介素-1β的表達，這會引起肺血管周圍炎癥反應(yīng)的發(fā)生及原位血栓的形成，從而導(dǎo)致肺動脈高壓的形成。上述證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)使LPS進入循環(huán)，從各個機制導(dǎo)致全身炎癥和細胞凋亡，從而使血管內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.2.7??尿毒癥毒素

尿毒癥毒素是由腸道菌群代謝氨基酸衍生的代謝產(chǎn)物，蛋白質(zhì)中的芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸）可被腸道菌群及肝臟代謝為毒素，如硫酸吲哚酚、吲哚葡萄糖醛酸、吲哚乙酸、對甲酚硫酸酯、對甲酚葡萄糖醛酸、馬尿酸和PAA。研究[33]發(fā)現(xiàn)，硫酸吲哚酚可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞凋亡、衰老、炎癥、血栓形成以及降低NO生物利用度、減少細胞外囊泡的釋放來損傷血管內(nèi)皮。在內(nèi)皮細胞中，硫酸吲哚酚、對甲酚葡糖醛酸可激活NF-κB信號通路，上調(diào)ICAM-1和單核細胞趨化蛋白-1表達，從而促進血管內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化[5，34]。研究[33]表明，將硫酸吲哚酚作用于正常小鼠和大鼠的胸主動脈，發(fā)現(xiàn)硫酸吲哚酚可降低乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，這種作用可能歸因于NO生物利用度降低。Omori等[35]納入176例從未發(fā)生過心血管疾病的2型糖尿病患者和40例冠狀動脈疾病患者，通過對患者的血漿進行非靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)硫酸吲哚酚與頸動脈最大內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，與FMD成負相關(guān)（P＜0.05）。上述證據(jù)表明，尿毒癥毒素可通過多種途徑促進血管內(nèi)皮功能障礙，調(diào)控尿毒癥毒素可能是一種潛在的防治血管內(nèi)皮功能障礙及動脈粥樣硬化的方法。見圖1。

注：AhR，芳香烴受體；HO-1，血紅素加氧酶-1；CCL2，C-C基序趨化因子配體2；Gln，谷氨酰胺。

圖1 ?腸道菌群代謝產(chǎn)物對血管內(nèi)皮功能的影響

4 ?結(jié)論與展望

近年來，腸道菌群代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)參與多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展，根據(jù)目前所有研究，可認為腸道菌群代謝產(chǎn)物是血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。值得關(guān)注的是，由于腸道菌群數(shù)量大、種類多、長期動態(tài)變化且易受各種飲食習(xí)慣及環(huán)境因素的影響，導(dǎo)致建模困難，臨床前研究遠遠不夠，腸道菌群在分子水平上影響血管內(nèi)皮功能的具體作用機制還無法明確闡述。因此，接下來要對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)系深入探索，并對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進行精準的靶向干預(yù)，這將為血管內(nèi)皮功能障礙的預(yù)防及治療帶來新希望。

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收稿日期：2023-09-24