彭永煥 黃學(xué)寬 周德奇 唐 睿 肖國航

1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院，重慶 400700；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006

據(jù)《2020 年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》顯示全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率一直居高不下[1]，近年來我國結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率和病死率也在持續(xù)增長中[2]。多數(shù)結(jié)直腸癌患者首次確診時(shí)已為中末期發(fā)展階段，喪失了切除病灶的根治時(shí)機(jī)。且相關(guān)臨床研究顯示，根治術(shù)后容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且已成為結(jié)直腸癌患者病死的根本原因[3-5]。術(shù)后聯(lián)合放化療的患者發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的案例也不少，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)難以避免的毒副作用，這些阻礙了患者的遠(yuǎn)期治療[6]。因此，提高結(jié)直腸癌臨床療效的關(guān)鍵在于減少患者復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的發(fā)生。而西醫(yī)干預(yù)結(jié)直腸癌的方式主要有根治術(shù)、化療、放療、靶向等治療手段，這些均針對(duì)已經(jīng)形成的局部腫瘤，在短期內(nèi)可取得快速的療效，但相關(guān)不良反應(yīng)、根治術(shù)后腫瘤仍容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等威脅到患者的生存期。此時(shí)多學(xué)科的綜合治療尤為重要，而中醫(yī)藥在治療結(jié)直腸惡性腫瘤的療效有目共睹，為了提高晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，研究中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的相關(guān)作用機(jī)制有一定的意義。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)

“腸癌”在中國古代典籍中并無記載，但根據(jù)其典型臨床癥狀，可以歸屬于“腸蕈、腸風(fēng)、腸積、臟毒、積聚”等病證范疇中，如《外科正宗·臟毒論》中原文提到“臟毒乃濕熱相火內(nèi)灼肺經(jīng)而成，又有生平性情暴急，縱食膏粱，或兼補(bǔ)術(shù)，蘊(yùn)毒結(jié)于臟腑，火熱流注肛門，結(jié)而為腫”；《外科大成·鎖肛痔》曰：“肛門內(nèi)外，如竹節(jié)鎖緊，形如海蜇，里急后重，便糞細(xì)而帶扁，時(shí)流臭水，此無治法。”在病機(jī)方面多強(qiáng)調(diào)邪正關(guān)系，并注重整體觀念。故結(jié)直腸癌的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本是正氣虧虛，標(biāo)為痰濁、瘀血相互交絞結(jié)成癌毒，其中正氣虧虛是核心病機(jī)。張欽暢等[7]認(rèn)為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的核心病機(jī)是“濕熱瘀毒，脾氣虧虛”。部分研究認(rèn)為在治療結(jié)直腸癌術(shù)后的患者時(shí)，應(yīng)以益氣健脾為主，活血化瘀、清熱解毒為輔，以做到標(biāo)本兼施[6，8-9]。因結(jié)直腸癌患者術(shù)后正氣更虛，瘀毒始終殘留在體內(nèi)，故易發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，可以認(rèn)為氣虛瘀毒是結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)。提到“轉(zhuǎn)移”這個(gè)動(dòng)詞，在兩千多年前的《靈樞·百病始生》中就有相關(guān)記載：“是故虛邪之中人也，留而不去，傳舍于經(jīng)，傳舍于腸胃之外，息而成積，邪氣淫泱，不可勝論”，其中的“傳舍”即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“轉(zhuǎn)移”。在中醫(yī)學(xué)理論中，關(guān)于結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的因素主要是虛實(shí)夾雜，先是人體臟腑正氣虛弱，其次癌毒、痰濁、瘀血、郁滯等病理產(chǎn)物混雜乘虛而入，疾病發(fā)生進(jìn)展?？梢娔c癌發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移之病機(jī)是由多種因素混雜而形成的，而不是單純的虛癥或?qū)嵶C。

2 結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中醫(yī)相關(guān)作用機(jī)制

2.1 氣虛

早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載：“邪之所湊，其氣必虛”“壯人無積，虛人有之”，后李中梓在其書《醫(yī)宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”?？梢娬撔皩?shí)是疾病發(fā)生發(fā)展的最根本原因。癌毒病機(jī)理論[10]中認(rèn)為結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的原因是：在脾氣虧虛的基礎(chǔ)上，原發(fā)部位形成的癌毒與濕、熱、瘀等病理因素兼夾、搏結(jié)，形成濕毒、瘀毒、熱毒等復(fù)合病邪流竄至遠(yuǎn)端人體虛弱之處形成腫瘤轉(zhuǎn)移灶。癌癥患者體內(nèi)的正氣無時(shí)無刻不在與作為毒邪的癌瘤做斗爭，慢慢地消耗并達(dá)到損傷機(jī)體正氣的目的，加上經(jīng)歷腫瘤切除術(shù)、化學(xué)治療、放射治療等進(jìn)一步損傷正氣，正氣更加虧虛。在中華民族的固有文化中，具有生化、承載、受納等作用的土地是世間萬物之根源，而中醫(yī)學(xué)根據(jù)取象比類把脾胃與土對(duì)應(yīng)起來，由此可見脾胃之重要性。結(jié)合英國學(xué)者PAGET[11]提出的“種子-土壤”學(xué)說——機(jī)體內(nèi)存在適宜腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官的必要條件?？梢娖⑼翚馓撌悄[瘤發(fā)生發(fā)展的必要條件。李寶石等[12]也認(rèn)為脾虛是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移微環(huán)境中最主要的因素。王家偉等[13-14]認(rèn)為患者長期與病邪作斗爭，導(dǎo)致正氣虧虛，為癌毒的聚集埋下了伏筆，正不勝邪使得腫瘤發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。鄒建華等[15]提出結(jié)直腸癌患者脾胃的虧虛是發(fā)生肺、肝轉(zhuǎn)移的源頭，正如仲景提出的“四季脾旺不受邪”，故臨床從脾論治結(jié)直腸癌，使得氣血生化有源，先安未受邪之地，可預(yù)防或降低相應(yīng)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。另有研究提示[16]，補(bǔ)氣健脾類中藥可明顯改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者的免疫功能及生活質(zhì)量。

2.2 陽虛

“陽化氣，陰成形”出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，經(jīng)典的描述了癌瘤的形成原因之一；“積聚”首次記載于《靈樞·五變》中：“人之善腸中積聚者……皮膚薄而不澤，肉不堅(jiān)而淖澤。如此，則腸胃弱，惡則邪氣留止，積聚乃傷”。而巢元方在《諸病源候論》中強(qiáng)調(diào)，由寒氣在內(nèi)所生也，為“積聚者”。陽氣不足導(dǎo)致機(jī)體的運(yùn)化功能減退，使得相對(duì)過剩的痰濁、瘀血、濕毒等病理產(chǎn)物日久雜合而成積聚。臨床經(jīng)過久病、失治、誤治或放化療、手術(shù)等治療后的患者，陽氣有所耗傷，馬云飛等[17]提出腫瘤患者正虛邪實(shí)并存，重申了陽氣虧虛的重要性，機(jī)體陽虛導(dǎo)致陰寒內(nèi)盛、痰瘀互結(jié)加重。黃金昶教授在《腫瘤專科二十年心得》中提到關(guān)于惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移：當(dāng)出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移者多為陽虛、元?dú)獠蛔恪：箨惢莼莸萚18]研究表明惡性腫瘤具備陰寒之性，亦具備陽動(dòng)之性，故臨床重視固護(hù)陽氣對(duì)于治療結(jié)直腸癌尤其關(guān)鍵。田栩榕等[19]基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》積聚理論“積之始生，得寒乃生”，提出陽虛寒凝是大部分腫瘤的基本病機(jī)，應(yīng)以溫陽法為基本治則。

2.3 蓄毒不流

《華氏中藏經(jīng)》一書傳說為華佗所著，該書中最早對(duì)于“蓄毒不流”與腫瘤的關(guān)系的描述是：癌腫的發(fā)生根本是臟腑的蓄毒不流，加上氣郁血滯痰凝日久而成，即氣滯、瘀血、痰濕等雜合蓄于五臟六腑，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病。針對(duì)惡性腫瘤，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“毒發(fā)五臟，毒根深茂藏”，癌瘤為蓄毒留著所致，認(rèn)為癌的本質(zhì)是毒發(fā)五臟，本虛標(biāo)實(shí)。周仲瑛教授提出癌瘤是由內(nèi)外多種致病因素乘虛進(jìn)入機(jī)體后蓄留不去，待人體正氣虧虛時(shí)伺機(jī)發(fā)病，其毒性十分強(qiáng)烈，一旦發(fā)病則病情危重、病程纏綿難愈[20]。其主要具有深伏體內(nèi)、潛而不動(dòng)、過時(shí)而發(fā)且來勢兇猛的臨床特點(diǎn)，在正邪勢均力敵時(shí)，二者尚難以交織，故而邪毒深伏體內(nèi)[21]。

2.3.1 痰濕 在《沈氏尊生書》的重要組成部分《雜病源流犀燭》中沈金鰲曰：“痰之為物，流動(dòng)不測，故其為害，上致巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”。如丹溪言：“痰之為物，隨氣升降，無處不到”，中國國醫(yī)大師周岱翰亦認(rèn)為“痰”是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要病理因素。現(xiàn)代學(xué)者韓惠杰等[22]提出痰可帶動(dòng)伏毒循經(jīng)流竄至全身，進(jìn)而發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。又有學(xué)者[15]提出中晚期結(jié)直腸癌脾虛的病機(jī)特點(diǎn)直接導(dǎo)致痰濕內(nèi)生，之后隨氣機(jī)運(yùn)動(dòng)流竄全身，最易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。孫滿強(qiáng)等[23]提出癌細(xì)胞之所以發(fā)生和轉(zhuǎn)移，是因?yàn)槠潴w內(nèi)存在一個(gè)適合腫瘤生長繁殖的環(huán)境，即“腫瘤微環(huán)境”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為它形成的根本原因在于人體內(nèi)長期的痰濁互結(jié)，故可以稱之為“痰環(huán)境”。痰濁內(nèi)生進(jìn)一步加重正氣耗損，二者相互作用可以促使腸癌病患的病情惡化。

2.3.2 瘀血 “瘀血留滯作癥”是張介賓在《景岳全書》中關(guān)于瘀血日久成癥瘕的經(jīng)典描述，可見瘀血是腫瘤形成與復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，具有易阻滯氣機(jī)、影響血脈運(yùn)行等特點(diǎn)而誘導(dǎo)腫瘤的轉(zhuǎn)移[21]。醫(yī)學(xué)博士林麗珠亦強(qiáng)調(diào)了“瘀毒”在腸癌患者中發(fā)病的重要性[24]；血能載氣，氣能行血，瘀血內(nèi)阻易發(fā)生氣機(jī)郁滯，氣滯可加重瘀血，氣滯也可致津失輸布導(dǎo)致痰濁內(nèi)蘊(yùn)，而痰邪易攜帶瘀血隨氣全身流竄，稽留增殖，最終停留在結(jié)直腸癌患者極虛之處形成轉(zhuǎn)移灶。周利紅等[25]研究表明腫瘤的血管新生與結(jié)直腸癌血瘀證密切相關(guān)。

2.3.3 氣滯 對(duì)于情志的描述可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》素問篇：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消……思則氣結(jié)”，說明氣機(jī)的升降出入與人體的喜怒哀樂息息相關(guān)。該書中又描述道：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐，情志太過不及均會(huì)耗傷五臟六腑的正氣，正如“喜傷心、怒傷肝、悲傷肺、恐傷腎”。七情內(nèi)傷、氣機(jī)不暢的后果是機(jī)體臟腑功能的失調(diào)，如氣機(jī)失調(diào)，血脈運(yùn)行不暢，氣滯血瘀，痰濁內(nèi)生，諸如此類均可促使癌瘤發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。聞曉琳等[26]提出腫瘤的發(fā)生以氣機(jī)郁滯為先導(dǎo)，即“病始于無形之氣，繼成為有形之質(zhì)”。情志失調(diào)不僅會(huì)減弱免疫細(xì)胞發(fā)揮保衛(wèi)機(jī)體的能力，更是促使“自己人”—正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椤爱愵悺薄獝盒阅[瘤細(xì)胞，為了它的增殖與生長，不斷打擊機(jī)體的免疫系統(tǒng)[27]。Zhao 等[28]研究證明長期的情志失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

2.4 內(nèi)生癌毒

此處的癌毒特指體內(nèi)產(chǎn)生的致癌物質(zhì)，而不是六淫、七情、勞傷等致病因素。對(duì)于癌毒的特性，周老在“癌毒學(xué)說”中描述癌毒具有隱匿性、增生性、浸潤性、流注性、頑固性、易傷正氣等特性。上個(gè)世紀(jì)有學(xué)者認(rèn)為，癌毒主要在體內(nèi)產(chǎn)生，并非外邪，是一種人類難以戰(zhàn)勝的特殊毒邪，各種病理產(chǎn)物與內(nèi)生癌毒相結(jié)合，日久導(dǎo)致腫瘤生成[29]。魏吉紅等[30]認(rèn)為癌毒深伏體內(nèi)，與人體五臟六腑搶奪氣血津液以自養(yǎng)，使得正氣日漸虧虛；最后難以控制癌毒，癌毒乘虛循經(jīng)絡(luò)流注，可形成骨、肝、腦等部位的轉(zhuǎn)移癌。孫秉嚴(yán)在《孫秉嚴(yán)40 年治癌經(jīng)驗(yàn)集》中也提到：只有體內(nèi)氣血痰食等的聚結(jié)，沒有致癌的“毒”（癌毒），是不會(huì)患癌的；體內(nèi)已形成的有形之物是癌毒賴以生存的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，一旦其存活下來就會(huì)慢慢發(fā)展壯大起來，等待機(jī)體的抗邪能力不足以擊敗外邪時(shí)，癌癥隨之發(fā)生[31]。

現(xiàn)代學(xué)者提出“腫瘤微環(huán)境、激活旁路血管生成通路及免疫抑制”是癌細(xì)胞發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要條件[32]。此外程海波等[33]提出，炎性微環(huán)境、酸性微環(huán)境、缺氧微環(huán)境、免疫微環(huán)境、外泌體非編碼RNA等與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其中熱邪與炎性微環(huán)境、痰濕與酸性微環(huán)境、血瘀與缺氧微環(huán)境、癌毒與外泌體非編碼RNA、正虛與免疫微環(huán)境的形成有關(guān)。說明氣虛、癌毒、氣滯、血瘀、痰濕與腫瘤的微環(huán)境息息相關(guān)，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。

3 小結(jié)及展望

晚期結(jié)直腸癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移主要與氣、陽兩虛、蓄毒不流（痰瘀、氣郁等）、內(nèi)生癌毒等因素密切相關(guān)，它們既是病理因素，又是致病因素，且貫穿于結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的始末。中西醫(yī)的聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌可以明顯減輕化療及靶向治療等的毒副作用，保護(hù)消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、骨髓造血功能，為患者下一步的治療提供保障。為患者全程治療保駕護(hù)航，對(duì)于提高患者生存質(zhì)量、延長患者生存期具有重大的貢獻(xiàn)。希望本文為今后研究結(jié)直腸惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供一些科學(xué)而完善的理論依據(jù)。