蔣麗娜 蔣孫班 趙自剛 （河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，張家口 075000）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)加工的細(xì)胞器，任何因素引起細(xì)胞生存環(huán)境改變均可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)變化，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊或未折疊的蛋白積聚，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［1］。ERS進(jìn)一步激活未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），長時(shí)間UPR激活會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、黏膜屏障損傷等一系列變化［2］。近年研究顯示，過度ERS引起的免疫細(xì)胞損傷及免疫器官損傷與免疫功能障礙相關(guān)疾病聯(lián)系緊密。為探究ERS引起免疫細(xì)胞、免疫器官功能障礙的作用與機(jī)制，闡明ERS免疫抑制效應(yīng)在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，本文綜述ERS在免疫器官、免疫細(xì)胞中的作用及其在炎癥性疾病和腫瘤等發(fā)展進(jìn)程中的作用，為減少ERS對免疫細(xì)胞的損傷、恢復(fù)免疫細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)提供依據(jù)，為相關(guān)疾病預(yù)防、治療及預(yù)后提供新思路。

1 免疫器官ERS

1.1 脾臟 作為最大的外周免疫器官，脾臟含有人體約1/4淋巴細(xì)胞，是免疫應(yīng)答發(fā)生的重要場所［3-4］。研究指出單個(gè)突變的溶菌酶可通過激活肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）-X盒結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）途徑以及促進(jìn)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78 kD，GRP78），亦稱免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein，BIP）表達(dá)，導(dǎo)致脾臟等器官中的細(xì)胞為維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)發(fā)生凋亡，并發(fā)生家族性系統(tǒng)性淀粉樣變性［5］。但為什么突變的溶菌酶僅誘導(dǎo)IRE1系統(tǒng)而未動(dòng)員其他系統(tǒng)還有待研究。氟化鈉可誘導(dǎo)以伴侶蛋白BIP、GRP94分泌增加為特點(diǎn)的脾細(xì)胞ERS，進(jìn)而激活UPR，觀察到應(yīng)激相關(guān)凋亡蛋白Caspase-12、磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）以及ERS相關(guān)蛋白環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）升高，結(jié)合已知細(xì)胞凋亡通路可說明氟化鈉通過CHOP、IRE1-JNK、IRE1-腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（tumor necrosis factor receptor associated factor 2，TRAF2）-Caspase-12 3條途徑使脾細(xì)胞活力下降，凋亡數(shù)增加，使用ERS抑制劑4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid，4-PBA）后該現(xiàn)象被有效遏制［6］?？梢奅RS確實(shí)在凋亡通路激活過程中發(fā)揮作用。曲霉毒素A可通過引發(fā)ERS激活TNF-α通路同時(shí)降低IL-2分泌。IL-2在淋巴細(xì)胞增殖分化中發(fā)揮重要作用。曲霉毒素A通過抑制IL-2分泌降低豬脾嗜硌核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞生存能力及抗氧化能力，破壞脾臟組織結(jié)構(gòu)［7］。最近研究表明，玉米赤霉烯酮（Zearalenone，ZEN）可通過激活細(xì)胞內(nèi)ERS產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），破壞谷胱甘肽系統(tǒng)穩(wěn)定，降低抗氧化相關(guān)酶濃度。同時(shí)ZEN誘導(dǎo)凋亡蛋白Caspase-12、Caspase-3產(chǎn)生，破壞抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/lewkmia-2，Bcl-2）濃度穩(wěn)定，最終誘導(dǎo)脾內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡［8］?？寡趸瘎?，如硒可減少脾細(xì)胞損傷。研究證實(shí)硒作為維持機(jī)體免疫功能的必需微量元素，其缺乏通過改變雞脾臟氧化應(yīng)激狀態(tài)、調(diào)控炎癥因子基因表達(dá)和破壞脾細(xì)胞核結(jié)構(gòu)導(dǎo)致ERS過度激活，使脾臟免疫功能受抑制［9］?？傊?，ERS產(chǎn)生后，脾細(xì)胞及脾內(nèi)淋巴細(xì)胞生存活力下降，凋亡率上升，免疫系統(tǒng)不可避免地受到抑制。

1.2 骨髓 骨髓作為中樞免疫器官，是各類血細(xì)胞（包括免疫細(xì)胞）的發(fā)源地，也是多種細(xì)胞（如B細(xì)胞）分化、發(fā)育、成熟的場所。骨髓功能缺陷不僅嚴(yán)重影響機(jī)體造血功能，也導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞免疫和體液免疫功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)急性髓細(xì)胞白血病患者骨髓中，早期侵入的白血病細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞外囊泡將ERS信號在組織間隔中傳遞，使基質(zhì)細(xì)胞成分發(fā)生變化，可能與白血病發(fā)生發(fā)展機(jī)制有關(guān)［10］。類似研究表明獲得性再生障礙性貧血、多發(fā)性骨髓瘤及周期性粒細(xì)胞減少疾病中均有ERS增強(qiáng)現(xiàn)象［11-13］。另有研究發(fā)現(xiàn)UPR參與脊髓物理損傷，如上調(diào)ztbt38基因表達(dá)，可使URP通路中ATF4與其啟動(dòng)子結(jié)合不受干擾，逆轉(zhuǎn)造血細(xì)胞凋亡［14］。最新研究發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中ERS激活影響鞘脂合成。作為細(xì)胞膜重要結(jié)構(gòu)之一，鞘脂減少導(dǎo)致干細(xì)胞分化障礙、粒細(xì)胞生成減少［15］。曾有鞘脂生物合成途徑幾種酶及其相關(guān)代謝物與急性和慢性髓系白血病的相關(guān)報(bào)道［16］。特發(fā)性肺纖維化病變發(fā)生后，骨髓干細(xì)胞可通過分泌肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，如在肺泡上皮細(xì)胞表面分泌一些活性蛋白，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)以修復(fù)上皮細(xì)胞損傷［17］。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cell，BMSC）是骨髓基質(zhì)中造血微環(huán)境的重要細(xì)胞，有研究指出地塞米松增加BMSC PERK、ATF6和IRE1a表達(dá)，并誘導(dǎo)Nrf2核移位進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡，而抑制劑逆轉(zhuǎn)了其對細(xì)胞的不利作用［18］。說明抑制過度ERS維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)有助于治療骨髓相關(guān)疾病，并有利于保護(hù)免疫系統(tǒng)。

2 免疫細(xì)胞的ERS

2.1 T淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞是介導(dǎo)細(xì)胞免疫的核心細(xì)胞，在細(xì)胞免疫和體液免疫中發(fā)揮重要作用。急性感染能夠增加T淋巴細(xì)胞凋亡導(dǎo)致免疫應(yīng)答障礙，抑制機(jī)體免疫功能［19］。研究發(fā)現(xiàn)小鼠口服除草劑阿特拉津（Atrazine，ATR）可激活ERS中的PERKEIF2-ATF4-CHOP軸，引起T淋巴細(xì)胞凋亡，損害小鼠免疫功能，產(chǎn)生免疫毒性［20］。研究表明免疫抑制劑FK506處理后的T細(xì)胞因激活ERS進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡通路導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡［21］。除成熟的T淋巴細(xì)胞直接發(fā)生免疫應(yīng)答外，幼稚T細(xì)胞正常存活也對分化成不同類型T細(xì)胞以應(yīng)對不同微生物入侵起重要作用［22］。初始T細(xì)胞存活和正常功能依賴于持續(xù)靜止，這樣才能獲得對細(xì)胞凋亡的抗性和合適的生存環(huán)境［23］。研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)初始T細(xì)胞內(nèi)ERS會誘導(dǎo)膽固醇從頭合成增加，使脂質(zhì)和膽固醇穩(wěn)態(tài)紊亂，導(dǎo)致其靜止?fàn)顟B(tài)破壞，抑制小鼠免疫功能［22］。此外，T細(xì)胞ERS也影響其抗腫瘤免疫效能。研究表明小鼠中高度分化的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）CD8+T表面表達(dá)的程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤細(xì)胞表達(dá)程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）結(jié)合后，啟動(dòng)ERS過表達(dá)，誘導(dǎo)UPR中PERK軸活化，激活的CHOP進(jìn)一步活化其下游靶標(biāo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1α（ER oxidoreductase 1α，ERO1α），使線粒體中ROS過量積累，線粒體衰竭而使相應(yīng)TIL凋亡，腫瘤免疫抑制作用明顯［24］。研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞通過分泌外泌體向T淋巴細(xì)胞傳遞信號，通過激活p38 MAPK誘導(dǎo)ERS，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞凋亡［25］。HIV最主要的特征是CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，ERS與HIV引發(fā)的CD4+T細(xì)胞凋亡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)HIV反式激活蛋白（HIV transactivator protein，Tat）可通過激活ERS和UPR反應(yīng)的3條通路激活其下游Caspase凋亡通路，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞時(shí)間依賴性凋亡，HIV患者抗病毒免疫力逐漸下降，維持或恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能可能為治療HIV相關(guān)疾病的假設(shè)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)［26］。

2.2 單核巨噬細(xì)胞 單核巨噬細(xì)胞屬于專職抗原提呈細(xì)胞，也是細(xì)胞內(nèi)致病細(xì)菌和寄生蟲的主要防衛(wèi)系統(tǒng)，是機(jī)體防御系統(tǒng)的重要組成。細(xì)菌感染或暴露于某些持續(xù)性病毒感染情況下，細(xì)胞個(gè)體可能發(fā)生過早免疫衰老，抗菌免疫力下降［27］。研究表明單核細(xì)胞衰老與其ERS及UPR激活有關(guān)，UPR的IRE1-XBP1分支激活通過膜結(jié)合Toll樣受體激活單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生［28］。同時(shí)IRE1可激活其下游JNK等凋亡途徑，與高爾基體應(yīng)激共同促進(jìn)衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。SASP活化導(dǎo)致DNA損傷積累，加速細(xì)胞衰老進(jìn)程，導(dǎo)致單核細(xì)胞早衰［29］。關(guān)于重金屬鎘的研究主要停留于其對器官的損害層面，近來研究表明單核細(xì)胞中，鎘通過影響鈣代謝并抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的鈣泵擾動(dòng)鈣穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中Ca2+含量降低和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受損，引起ERS。鈣蛋白酶被激活以響應(yīng)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的ERS，進(jìn)而觸發(fā)鎘誘導(dǎo)的自噬和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致機(jī)體體液免疫應(yīng)答或抗原呈遞功能受損［30］。ERS還通過影響單核細(xì)胞分化產(chǎn)生免疫抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化與腫瘤細(xì)胞ERS密切相關(guān)。抑制ERS能夠促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型極化，利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展［31］。研究表明單核細(xì)胞被乙型皰疹病毒亞型HHV-6B病毒感染后誘導(dǎo)UPR選擇性激活，增加IRE1α和eIF2α磷酸化并上調(diào)ATF4和CHOP表達(dá)，但不影響ATF6和BIP表達(dá)。該病毒最終通過CHOP激活凋亡蛋白導(dǎo)致單核細(xì)胞凋亡，且單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）能力明顯降低，其抑制單核細(xì)胞分化的機(jī)制尚不清楚［32］。同T淋巴細(xì)胞一樣，脂質(zhì)異常堆積也會抑制單核細(xì)胞生存。研究發(fā)現(xiàn)二氧化硅納米顆粒（silica nanoparticls，SiNPs）在巨噬細(xì)胞中與氧化極低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）共同暴露，通過ERS中的PERK/eIF2α/ATF4和IRE1α/XBP1信號級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生以及對膽固醇流入/流出平衡的干擾，加劇單核細(xì)胞凋亡［32］。

2.3 DCs DCs作為專職抗原遞呈細(xì)胞，通過向T細(xì)胞呈遞抗原進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化、分化和免疫記憶形成。DCs發(fā)生ERS后免疫抑制作用主要體現(xiàn)在熱損傷和腫瘤微環(huán)境中。研究表明腫瘤微環(huán)境中常見的不利條件（如缺氧、營養(yǎng)剝奪和/或氧化應(yīng)激）會導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，觸發(fā)ERS，并在腫瘤相關(guān)DC（tDC）中強(qiáng)烈激活I(lǐng)RE1α-XBP1途徑。tDC中高水平的ROS促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)血脂異常蓄積，進(jìn)而抑制抗原肽有效結(jié)合MHCⅠ分子，從而損害DC對T細(xì)胞的抗原呈遞作用［33］。研究表明XBP1缺陷型tDC無法積累細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，反而有更強(qiáng)的增殖能力，可在體內(nèi)外支持T細(xì)胞功能，并產(chǎn)生更多記憶性T細(xì)胞［34］。也有研究指出腎小球炎癥發(fā)病過程中，聚集的尿調(diào)節(jié)蛋白通過激活ERS誘導(dǎo)吞噬后的DC耐受，減少基因突變導(dǎo)致的組織損傷［35］。此外，熱損傷后機(jī)體免疫抑制作用中也觀察到DCs內(nèi)發(fā)生了ERS。除促進(jìn)分泌凋亡相關(guān)蛋白外，ERS還降低DCs表面IL-12、調(diào)節(jié)關(guān)鍵介質(zhì)TNF-α等分子水平，抑制其成熟。熱損傷中XBP通路缺失導(dǎo)致免疫抑制更嚴(yán)重，如CD80、CD86、MHCⅡ共刺激分子表達(dá)下降，因此XBP-1在DCs成熟和免疫調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用［36］。提示調(diào)節(jié)ERS信號通路可能在燒傷治療中有重要意義。

3 ERS的免疫抑制效應(yīng)

免疫系統(tǒng)的器官、組織和細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，這些組分正常行使其功能以及相互協(xié)調(diào)，在維持機(jī)體免疫功能穩(wěn)態(tài)中起重要作用。任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會造成免疫功能障礙、機(jī)體抗感染能力減弱或產(chǎn)生自身免疫。免疫應(yīng)答過強(qiáng)會產(chǎn)生自身抗體，這些抗體攻擊正常組織造成組織損傷。機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)則易受細(xì)菌、真菌及病毒感染，引起炎癥性疾病，同時(shí)免疫抑制帶來的免疫逃逸也成為腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。

3.1 炎癥性疾病中ERS的免疫抑制效應(yīng) 一般來說，慢性炎癥狀態(tài)下，ERS可激活免疫抑制以減輕過度炎癥。但免疫抑制狀態(tài)在持續(xù)炎癥性疾病中具有諸多有害作用，可能導(dǎo)致免疫缺陷、細(xì)胞衰老和組織變性。研究表明慢性炎癥中的ERS會增加免疫細(xì)胞抑制表型，如巨噬細(xì)胞M1和M2轉(zhuǎn)換。M1巨噬細(xì)胞在急性炎癥中被激活，而M2巨噬細(xì)胞的功能則是消退炎癥和修復(fù)受損組織。ERS會進(jìn)一步激活免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，參與衰老相關(guān)疾病，如阿爾茨海默?。?7］。免疫抑制細(xì)胞分泌的免疫抑制細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-10在受累組織中僅起旁觀者效應(yīng)，進(jìn)一步表明ERS在控制炎癥反應(yīng)和免疫抑制平衡中起重要作用［38］。研究發(fā)現(xiàn)ERS條件下，腎小球腎炎時(shí)腎小球系膜細(xì)胞表現(xiàn)出對促炎因子的無應(yīng)答性。ERS不僅誘導(dǎo)產(chǎn)生鋅指蛋白A20（NF-κB主要負(fù)調(diào)節(jié)劑），抑制抑制性κB激酶（inhibitory kappa B kinase，IKK）磷酸化，抑制NF-κB激活以進(jìn)一步抑制細(xì)胞對炎癥細(xì)胞因子刺激的反應(yīng)。同時(shí)ERS促進(jìn)TRAF2蛋白降解，而TRAF2對NF-κB的激活至關(guān)重要，參與TNF-α合成。說明TNF-α激活的NF-κB比IL-1β激活的NF-κB更易受ERS影響，這些機(jī)制可能在阻止急性炎癥進(jìn)展和自發(fā)性免疫失能中發(fā)揮重要作用［39］。

3.2 腫瘤中ERS的免疫抑制效應(yīng) 癌細(xì)胞ERS誘導(dǎo)曾是誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的有效策略。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞ERS，損傷這些細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)以逃避攻擊，維持生長。腫瘤靶向的免疫細(xì)胞除前文所提，還有骨髓來源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）等。MDSC是異質(zhì)細(xì)胞群，由不成熟的骨髓細(xì)胞組成，包括不成熟的巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和DCs，在腫瘤細(xì)胞中可見［40］。研究表明宿主腫瘤細(xì)胞中的ERS通過增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中MDSC的免疫抑制功能誘導(dǎo)腫瘤生長。具體機(jī)制可能是提高腫瘤浸潤MDSC中精氨酸酶1（Arginase-1，ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）水平，增強(qiáng)其免疫抑制功能。iNOS和ARG1在MDSC中的表達(dá)對以抗原依賴方式抑制T細(xì)胞功能尤其重要［41］；進(jìn)一步證明髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88，Myd88）是激活A(yù)RG1的重要銜接分子，提示Toll樣受體通路與MDSC的免疫抑制效應(yīng)有重要關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)MDSC研究表明UPR相關(guān)激酶PERK通過刺激轉(zhuǎn)錄因子NRF2促進(jìn)腫瘤中MDSC功能，限制細(xì)胞質(zhì)線粒體DNA-STING-IFN-Ⅰ免疫刺激軸，引發(fā)抗腫瘤免疫抑制。而MDSC中的PERK缺失減少了NRF2信號傳導(dǎo)，通過擴(kuò)增胞質(zhì)DNA促進(jìn)STING驅(qū)動(dòng)的IFN-Ⅰ產(chǎn)生，抗腫瘤免疫增強(qiáng)［42］。類似研究表明PERK或CHOP激活會促進(jìn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞功能障礙［43］。此外，PERK缺失會減弱腫瘤細(xì)胞對缺氧、DNA損傷、營養(yǎng)缺乏和高ROS的適應(yīng)性，導(dǎo)致腫瘤生長變緩［44-45］。除PERK通路外，IRE1α- XBP1信號在腫瘤微環(huán)境的DCs中也有免疫抑制作用，主要機(jī)制為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)異常蓄積。血脂異常抑制抗原肽與MHCⅠ分子結(jié)合，影響DCs將抗原交叉呈遞給T細(xì)胞的過程［33］。相似地，無法累積脂滴的XBP1缺陷型DC在體內(nèi)外均顯示出增強(qiáng)的支持T細(xì)胞功能的能力，且缺乏XBP1的卵巢癌小鼠產(chǎn)生的記憶性（腫瘤反應(yīng)性）T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到野生型卵巢后，顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤能力［46］。類似地，腫瘤微環(huán)境下IL-6和IL-4刺激的骨髓來源巨噬細(xì)胞形成后，IRE1的免疫抑制作用下調(diào)其趨化作用，影響正常免疫效應(yīng)發(fā)揮［47］。此外，慢性淋巴細(xì)胞白血病中，中性粒細(xì)胞ERS抑制其識別抗原并產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，從而下調(diào)參與腫瘤免疫的能力［48］。表明UPR的IRE1通路可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制。

4 小結(jié)

綜上，各種免疫器官和免疫細(xì)胞均可通過激活ERS相關(guān)信號通路發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞生存環(huán)境變化可導(dǎo)致ER過度活化，引發(fā)過度ERS和UPR，并通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATF6、IRE1α、PERK及其下游信號分子作用于細(xì)胞核內(nèi)免疫應(yīng)答相關(guān)基因，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，進(jìn)而對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生損傷作用，最終導(dǎo)致機(jī)體抗原遞呈細(xì)胞抗原遞呈能力下降，效應(yīng)細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞因子分泌減少、趨化作用減弱等免疫抑制效應(yīng)，引發(fā)多種疾?。▓D1）。目前ERS在某些疾病中的分子機(jī)制和信號通路尚不清楚。今后應(yīng)靶向ERS深入揭示其在免疫抑制相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用與機(jī)制，以期為相關(guān)疾病防治提供新的措施，為相關(guān)疾病療效與預(yù)后判斷提供新指標(biāo)。

圖1 參與ERS的信號通路以及ERS引起的免疫抑制效應(yīng)Fig.1 Signaling pathways involved in ERS and immunosuppressive effects induced by ERS