劉晨鳴，章佳瑤，魯葆春，唐海軍

1.紹興市人民醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 紹興 312030；2.浙江大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310030

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)實(shí)體腫瘤，患者5年生存率不足10%[1]。盡管近年來隨著全身化療和靶向治療等綜合性治療的廣泛應(yīng)用，胰腺癌患者的預(yù)后有所改善，但手術(shù)仍然是胰腺癌唯一的根治性手段。但由于胰腺癌的高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，術(shù)后生存率仍不理想[2]。故精準(zhǔn)預(yù)測引起胰腺癌圍術(shù)期不良預(yù)后的相關(guān)因素，以便采取相應(yīng)的干預(yù)措施，成為近年來胰腺外科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的評估簡單實(shí)用，又具有無創(chuàng)的優(yōu)勢，因而近年來臨床上逐步探究其與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。骨骼肌減少癥（簡稱肌少癥）作為營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的評估標(biāo)準(zhǔn)之一，已被初步證實(shí)為胃腸道惡性腫瘤發(fā)病和死亡的潛在危險(xiǎn)因素[3]。研究表明，肌少癥在胰腺癌中發(fā)生率約為30%～65%[4-6]。然而，目前對于肌少癥在胰腺癌治療中的研究仍處于探索階段。本文將圍繞肌少癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)生機(jī)制及肌少癥在預(yù)測胰腺癌圍術(shù)期并發(fā)癥及預(yù)后和影響輔助治療效果等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為后續(xù)研究提供一定的依據(jù)。

1 肌少癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)生機(jī)制

1.1 肌少癥的定義

肌少癥最初于1989年由Irwin Rosenberg描述為骨骼肌體積和數(shù)量的年齡依賴性減少[7]。在65歲以上老年人中，肌少癥的患病率約為6%～20%，以男性多見[8]。隨著研究逐漸深入，對肌少癥的認(rèn)識及定義發(fā)生了顯著變化。2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）提出了一個(gè)全新的定義，主張不再局限于測量骨骼肌的數(shù)量和體積，而將肌少癥重新定義為因骨骼肌數(shù)量和質(zhì)量（力量或性能）進(jìn)行性和全身性減少而導(dǎo)致不良事件為特征的綜合癥候群[9]。EWGSOP于2018年進(jìn)一步提出，肌少癥的發(fā)生與一系列不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括跌倒、骨折、身體殘疾和死亡[10]。隨后，國際肌少癥工作組，歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會小組，亞洲肌少癥工作組以及肌少癥、惡病質(zhì)和消耗疾病學(xué)會也提出了類似的定義標(biāo)準(zhǔn)，一致認(rèn)為在診斷肌少癥時(shí)需要同時(shí)評估肌肉數(shù)量和質(zhì)量[11-14]。

1.2 肌少癥的診斷方法及評估標(biāo)準(zhǔn)

肌少癥的診斷方法及評估標(biāo)準(zhǔn)種類繁多，目前尚未達(dá)成共識。肌少癥的主要診斷方法包括雙能X線吸收測定法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）、生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）和CT及MRI。由于前兩種方法存在一定的測量誤差，并且可能導(dǎo)致患者受到輻射劑量重復(fù)暴露的危害，外加考慮到CT和MRI在胰腺癌診治中的全程應(yīng)用，基于橫斷面成像的方法目前已成為肌少癥診斷及評估標(biāo)準(zhǔn)的主流[15]。在基于CT的評估方法中，最常用的方法是測量第三腰椎（L3）節(jié)段的總腹肌面積（包括整個(gè)腹壁和背部肌肉）。有研究表明，該平面可綜合反映全身肌肉質(zhì)量的變化[16]。此外，還有其他一些簡便的測量方法，如測量總腰肌面積（total psoas area，TPA）和總腰肌體積（total psoas volume，TPV）。但一些研究人員認(rèn)為，腰肌是一種次要肌肉，這兩種測量方法可能缺乏良好的代表性[17]。另外，還有研究者提出通過測量L3節(jié)段的腰肌平均CT值（Hu）得出骨骼肌平均密度。

1.3 肌少癥的發(fā)生機(jī)制

目前尚未完全闡明肌少癥在胰腺癌中的發(fā)生機(jī)制，但有一些可能與其相關(guān)的原因被推測。首先，肌少癥的發(fā)生與炎癥反應(yīng)及分解代謝途徑高度激活密切相關(guān)。已有研究證實(shí)肌少癥與胰島素抵抗、維生素D缺乏、炎癥細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6）水平升高以及肌肉因子（如白細(xì)胞介素-15）水平降低有關(guān)[18-20]。其次，胰腺癌患者胰腺外分泌功能減退及口服營養(yǎng)攝入不足也可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良和體重下降[21]。此外，胰酶對脂肪和脂溶性維生素的降解和吸收至關(guān)重要，胰酶缺乏易導(dǎo)致脂肪漏和嚴(yán)重的消化不良[22]。在上述因素的共同作用下，肌少癥在胰腺癌患者中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)尤為顯著。深入研究這些機(jī)制對于更好地理解肌少癥在胰腺癌患者中的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。

2 肌少癥與胰腺癌圍術(shù)期并發(fā)癥及預(yù)后的關(guān)系

Peng等[23]于2012年首次在557例行胰腺癌根治術(shù)的患者中利用TPA評估肌少癥，證實(shí)肌少癥與3年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR=1.68，95%CI1.34-2.11，P＜0.001），即使在調(diào)整了腫瘤特異性因素如切緣狀態(tài)、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況后，這種關(guān)系仍存在。Amini等[24]提出使用TPV代替TPA作為肌少癥的一種更具代表性的評估方法。結(jié)果顯示，雖然TPA和TPV定義的肌少癥患者的生存期明顯短于非肌少癥患者（18.0個(gè)月vs28.4個(gè)月，P＜0.001；17.0個(gè)月vs26.7 個(gè)月，P＜0.001），但TPV定義下的肌少癥患者還提示不良的短期預(yù)后，包括住院時(shí)間延長、圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，而這些不良事件的發(fā)生在TPA定義下的患者中卻表現(xiàn)不明顯，這可能與TPV較橫截面積測量準(zhǔn)確度更高有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者Shen等[25]利用Prado等提出的亞洲標(biāo)準(zhǔn)對國內(nèi)614例同質(zhì)性胰腺導(dǎo)管腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，將患者分為低分化和高分化兩個(gè)亞組，發(fā)現(xiàn)肌少癥與術(shù)后生存期縮短的不利關(guān)系只在低分化亞組中得以證實(shí)，這一結(jié)論與Choi、Peng等[26-27]研究結(jié)果相悖，推測可能與不同地區(qū)和種族中對肌少癥的診斷和評估方法不同有關(guān)。

術(shù)后并發(fā)癥是胰腺癌圍術(shù)期管理的重要一部分，肌少癥可能導(dǎo)致營養(yǎng)和免疫功能失調(diào)，繼而增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Mintziras等[28]首次在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中進(jìn)行的薈萃分析證實(shí)了肌少癥與術(shù)后總生存期（overall survival，OS）縮短相關(guān)（HR=1.49，95%CI1.27-1.74，P＜0.001）。然而，該研究并沒有排除接受姑息性治療的患者。臨床相關(guān)的胰腺術(shù)后胰瘺（clinically-related postoperative pancreatectomy fistula，CR-POPF）是胰腺術(shù)后重要的并發(fā)癥之一，故近年來多項(xiàng)研究試圖探究術(shù)前肌少癥與CR-POPF發(fā)生率的關(guān)系。Nishida等[29]發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者中CR-POPF發(fā)生率明顯更高（22.0%vs10.4%，P=0.011），且肌少癥為CR-POPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.869，95%CI1.329-6.197，P=0.007）。然而，Ratnayake等[30]研究表明，肌少癥患者中CR-POPF發(fā)生率與非肌少癥患者相比無明顯差異。Bundred等[31]對7 619例胰腺癌患者的薈萃分析表明，術(shù)前診斷的肌少癥與CR-POPF發(fā)生率無顯著相關(guān)性。但這些研究的結(jié)果均受到樣本數(shù)和肌少癥定義標(biāo)準(zhǔn)存在異質(zhì)性的限制。

3 肌少癥對胰腺癌輔助治療效果的影響

3.1 肌少癥對胰腺癌新輔助治療效果的影響

近年來，包括新輔助化療和放化療在內(nèi)的新輔助治療方案已成為交界性可切除或局部進(jìn)展期胰腺癌的常規(guī)治療手段，在一定程度上可提高手術(shù)切除率[32]。目前，關(guān)于肌少癥與胰腺癌新輔助治療效果關(guān)系的研究仍有限。Jin等[33]對國內(nèi)119例胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)新輔助治療前合并肌少癥患者的OS和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）顯著短于非肌少癥患者（16.6 個(gè)月vs21.4 個(gè)月，P＜0.001；10.9個(gè)月vs14.0個(gè)月，P＜0.001）。然而，Jin等[34]首次利用TPA作為肌少癥的診斷和評估標(biāo)準(zhǔn)，對222 例交界性和局部進(jìn)展期胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，僅發(fā)現(xiàn)肌少癥與急性輻射毒性，包括疼痛（P=0.003）、疲勞（P=0.040）和惡心（P=0.039）的發(fā)生顯著相關(guān)，但并不能將肌少癥作為新輔助立體定向放療后OS和PFS的預(yù)測因素。Sandini等[35]研究表明，在新輔助化療后行手術(shù)切除的患者中，骨骼肌數(shù)量較未行手術(shù)切除的患者顯著增加，推測可能與腫瘤負(fù)荷降低刺激骨骼肌增長有關(guān)。然而，并非所有接受新輔助治療的患者均存在根治性手術(shù)的指征，故在新輔助治療的過程中，應(yīng)進(jìn)一步密切關(guān)注骨骼肌的數(shù)量和質(zhì)量變化。

3.2 肌少癥對胰腺癌姑息性化療效果的影響

由于胰腺癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不典型，約有80%的患者確診時(shí)即為晚期，繼而錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)。故姑息性化療成為晚期胰腺癌患者的一種重要治療手段，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證尤為重要。國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和日本胰腺學(xué)會的治療指南推薦將吉西他濱聯(lián)合納貝-紫杉醇（GnP）與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案作為胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[36-37]。Kurita等[38]對82 例接受FOLFIRINOX方案治療的胰腺癌患者進(jìn)行的研究顯示，肌少癥患者OS（11.3 個(gè)月vs17.0 個(gè)月）和PFS（3.0個(gè)月vs6.1個(gè)月）明顯較非肌少癥的患者短。最近的一項(xiàng)研究評估了75 例接受FOLFIRINOX方案作為一線治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，雖未證實(shí)肌少癥與OS和PFS縮短顯著相關(guān)，但合并肌少癥的患者有較高的短期內(nèi)死亡（4個(gè)月內(nèi)）的趨勢[39]。Mortier等[40]研究表明，無論給予上述哪種化療方案，合并肌少癥的胰腺癌患者均預(yù)后較差。近年來，國外學(xué)者對肌少癥患者進(jìn)行動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)患者在化療期間骨骼肌數(shù)量的早期損失幅度與生存期縮短顯著相關(guān)[41-42]。Kim等[43]和Lee等[44]成功闡明了基于CT診斷的肌少癥對接受一、二線方案化療的胰腺癌患者的預(yù)測作用。然而，Tozuka等[45]對接受GnP化療的進(jìn)展期胰腺癌患者分析，并未證實(shí)肌少癥的存在與OS縮短有明顯關(guān)系（8.2個(gè)月vs13.9個(gè)月，P=0.27），推測可能與肌少癥的診斷方法和評估標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)。

此外，多數(shù)研究證實(shí)肌少癥可明顯增加化療的毒副作用，降低機(jī)體對化療藥物的耐受性。Emori等[46]的一項(xiàng)最新研究顯示，包括血液學(xué)毒性在內(nèi)的不良反應(yīng)在肌少癥患者中發(fā)生率更高，但具體機(jī)制仍尚不清楚，可能與身體成分和藥代動力學(xué)有關(guān)[47-48]?；煹膭┝吭诤艽蟪潭壬细鶕?jù)患者的體表面積判斷，卻忽視了患者身體成分的變化。肌少癥患者相對于非肌少癥患者而言，由于在身體組成成分相同的前提下，其體表面積相對較大，易接受相對更高劑量的化療藥物，因此更有可能遭受毒性。然而，Tozuka等[45]觀察采取GnP作為化療方案時(shí)，肌少癥和非肌少癥患者的化療有效率和疾病控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20%vs32%，P=0.20；81%vs80%，P=0.10），且不顯著增加化療相關(guān)的 3、4級的毒副反應(yīng)，故建議將GnP作為肌少癥患者的一種可耐受的化療方案。Lellouch等[39]也認(rèn)為，不應(yīng)將肌少癥作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者采取FOLFIRINOX作為化療方案的排除標(biāo)準(zhǔn)。

總的來說，由于目前的研究主要以樣本較少的回顧性研究為主，且診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)存在較大的異質(zhì)性，因此化療對于合并肌少癥的進(jìn)展期胰腺癌患者產(chǎn)生的影響尚未形成一致的結(jié)論。但已經(jīng)明確的是，需要關(guān)注并實(shí)施個(gè)體化的給藥劑量，并隨時(shí)關(guān)注骨骼肌數(shù)量及質(zhì)量的動態(tài)變化，以最大限度地減少化療相關(guān)的毒性，從而在可能的情況下改善患者的長期預(yù)后。期待未來對這一人群展開更大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以驗(yàn)證目前研究的結(jié)論。

4 小結(jié)與展望

由于肌少癥對胰腺癌圍手術(shù)期并發(fā)癥及輔助治療效果產(chǎn)生一定影響，早期實(shí)施相應(yīng)的干預(yù)措施對于降低不良事件的發(fā)生率至關(guān)重要。有研究表明，運(yùn)動干預(yù)（抗阻力運(yùn)動、有氧運(yùn)動）、營養(yǎng)干預(yù)（蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸、脂肪酸、肌酸）及某些藥物干預(yù)（如生長激素、雄激素）可能是肌少癥有效的治療方法[49-50]。Kim等[51]在胰腺和膽管癌患者中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后盡早補(bǔ)充營養(yǎng)可顯著改變身體組成成分，并減輕術(shù)后輔助化療的毒副反應(yīng)。目前正在進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以探討有效的術(shù)前康復(fù)計(jì)劃（包括運(yùn)動、營養(yǎng)補(bǔ)充和心理支持）是否能明顯降低圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率及改善預(yù)后。

綜上所述，關(guān)于肌少癥在胰腺癌治療中的研究尚處于初步探索階段。在診斷方法、評估標(biāo)準(zhǔn)以及防治等方面仍存在一些爭議，而且與其他營養(yǎng)指標(biāo)相比，肌少癥的預(yù)測作用仍缺乏充分的比較研究。未來的研究應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注肌少癥在同質(zhì)人群中的應(yīng)用，以更好地理解其在胰腺癌患者中的影響。同時(shí)，期待未來能夠深入探討肌少癥的有效干預(yù)措施，以最大程度地改善患者的預(yù)后。在這一過程中，大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)將為未來的臨床實(shí)踐提供更為可靠的指導(dǎo)。