王鵬程，廖暉，徐小平

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 肝膽二科，廣東 廣州 510000

肝癌是世界排名第六位的常見(jiàn)惡性腫瘤和第三大癌癥相關(guān)死亡原因。東亞是全球肝癌發(fā)病率最高的地區(qū)[1]。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類(lèi)型，占90%以上。目前國(guó)內(nèi)外指南中，手術(shù)是早中期HCC的首選治療方式。但由于70%～80%的肝癌患者診斷時(shí)已不符合手術(shù)指征，以及肝癌患者術(shù)后5年的高復(fù)發(fā)率，大部分患者未能取得滿意的治療效果[2]。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者對(duì)基于FOLFOX方案的肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）研究表明，該治療方案在肝癌轉(zhuǎn)化治療、術(shù)前新輔助治療及術(shù)后輔助治療方面具有良好的應(yīng)用效果和前景。本文將分別對(duì)FOLFOX HAIC用于肝癌的轉(zhuǎn)化治療、術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1 FOLFOX HAIC方案的發(fā)展歷史

HAIC是通過(guò)肝動(dòng)脈可靠地將藥物輸注到整個(gè)肝臟和肝臟內(nèi)的腫瘤，增加腫瘤局部的抗癌藥物濃度，因首過(guò)效應(yīng)減少了藥物的全身分布，理論上可獲得更強(qiáng)的抗腫瘤效果和更低的全身不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。FOLFOX化療方案指經(jīng)改進(jìn)的FOLFOX 4、FOLFOX 6、mFOLFOX 6、FOLFOX 7方案[4-7]（見(jiàn)表1）。應(yīng)用于HAIC的FOLFOX方案主要是mFOLFOX 6和FOLFOX 7。

表1 FOLFOX各化療方案

FOLFOX方案聯(lián)合HAIC最早于21 世紀(jì)初應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療[8]。此后于2013 年，一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究表明，F(xiàn)OLFOX 4 化療方案可以給晚期不可切除肝細(xì)胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）患者帶來(lái)生存獲益，提示FOLFOX方案對(duì)肝癌的治療作用[9]。第一次將FOLFOX方案與HAIC聯(lián)用治療HCC是2017年中山大學(xué)石明教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期研究，該研究中，對(duì)于非手術(shù)大肝癌患者（病灶總直徑＞10 cm，最大病灶＞7 cm），mFOLFOX 6-HAIC的治療效果和安全性均優(yōu)于經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），且成功轉(zhuǎn)化更多患者（10/38vs3/41，P=0.033）[10]。此后，F(xiàn)OLFOX HAIC以其良好的生存獲益受到諸多關(guān)注和研究。

2 FOLFOX HAIC方案用于肝癌及肝癌圍手術(shù)期治療的現(xiàn)況

目前，歐美指南大多未推薦HAIC用于肝癌治療[11-12]；在日本指南中，HAIC被推薦用于合并門(mén)靜脈侵犯肝癌患者的一線治療，也可用作多發(fā)肝癌（≥4個(gè)）的二線治療[13]；韓國(guó)指南建議，不適用系統(tǒng)治療、一線或二線系統(tǒng)治療失敗的門(mén)靜脈侵犯、肝功能保留且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的晚期HCC，可考慮HAIC[14]。

中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南》2022 年版推薦，F(xiàn)OLFOX HAIC用于多次TACE后產(chǎn)生抵抗、合并門(mén)靜脈癌栓、術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及伴肝外轉(zhuǎn)移的患者，其療效優(yōu)于索拉非尼，也推薦用于無(wú)法手術(shù)的大肝癌患者的降期治療[15]。

從現(xiàn)有研究來(lái)看，F(xiàn)OLFOX HAIC用于肝癌圍手術(shù)期治療的研究主要集中在不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療方面。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，F(xiàn)OLFOX HAIC對(duì)uHCC的轉(zhuǎn)化效率較索拉非尼和TACE有明顯優(yōu)勢(shì)[16-17]，在幾份研究中，F(xiàn)OLFOX HAIC單獨(dú)或聯(lián)合系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)化率可達(dá)12.3%～29.6%[16-19]。此外，在2021年版《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》里，F(xiàn)OLFOX HAIC單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合索拉非尼應(yīng)用被推薦為HCC的一線轉(zhuǎn)化方案，主要適用于腫瘤負(fù)荷集中在肝內(nèi)或合并門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者；該共識(shí)還推薦聯(lián)合靶免治療及放射治療以提高轉(zhuǎn)化率[20]。FOLFOX HAIC應(yīng)用于肝癌術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療的研究目前相對(duì)較少，但仍不乏一些優(yōu)秀的研究，這些研究顯示，F(xiàn)OLFOX HAIC可以增加部分肝癌手術(shù)患者的生存獲益[21-23]。

3 FOLFOX HAIC方案在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用

轉(zhuǎn)化治療是指應(yīng)用多種治療方式使不可切除肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌，然后行手術(shù)治療。不可切除原因包括不滿足手術(shù)安全的外科學(xué)原因和手術(shù)獲益低于其他治療方式獲益的腫瘤學(xué)原因。近年來(lái)《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》把FOLFOX HAIC單獨(dú)治療及聯(lián)合索拉非尼治療列為HCC的一線轉(zhuǎn)化治療方案，建議用于肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷大或合并門(mén)靜脈癌栓的HCC患者，并建議將FOLFOX HAIC與靶向治療、免疫治療、TACE及放射治療聯(lián)用，以提高轉(zhuǎn)化率[20]。

3.1 FOLFOX HAIC方案單獨(dú)用于肝癌轉(zhuǎn)化治療

2022年中山大學(xué)石明教授團(tuán)隊(duì)[16]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，隨機(jī)將315例不可切除無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的大肝癌患者（＞7 cm）1∶1分配至FOLFOX HAIC組（n=159）和TACE組（n=156），其中FOLFOX HAIC治療組手術(shù)轉(zhuǎn)化率明顯更高（24%vs12%，P=0.002），且其在中位生存時(shí)間（23.1個(gè)月vs16.1個(gè)月，P＜0.001）、客觀緩解率（RECIST 29.9%vs2.0%；mRECIST 49.7%vs5.0%，P＜0.001）和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（19%vs30%，P=0.03）方面也均優(yōu)于TACE治療?？梢钥闯觯現(xiàn)OLFOX HAIC用于肝癌轉(zhuǎn)化治療較TACE更具優(yōu)勢(shì)，且更安全。不過(guò)上述研究的對(duì)象僅是BCLC A/B期的患者，對(duì)于BCLC C期的肝癌患者，F(xiàn)OLFOX HAIC在轉(zhuǎn)化治療方面較索拉非尼也具有顯著優(yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中（NCT03164382），F(xiàn)OLFOX HAIC治療組有12.3%（16例）出現(xiàn)降期，其中位生存期（13.9個(gè)月vs8.2個(gè)月，P＜0.001）、客觀緩解率（RECIST 31.5%vs1.5%，P＜0.001；mRECIST 35.4%vs5.3%，P＜0.001）均優(yōu)于索拉非尼治療組[17]。（注：RECIST，response evaluation criteria in solid tumors，實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；mRECIST，modified response evaluation criteria in solid tumors，改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。）

3.2 FOLFOX HAIC方案聯(lián)合靶向藥物用于肝癌轉(zhuǎn)化治療

以索拉非尼為代表的靶向藥物具有抗血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[24]，HAIC則對(duì)肝內(nèi)局部腫瘤控制有較好的效果，兩者聯(lián)用時(shí)，可能增加臨床獲益。在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽Ⅲ期研究中（NCT02774187），247例伴有門(mén)靜脈侵犯的肝癌患者按照1∶1隨機(jī)分為FOLFOX HAIC-索拉非尼聯(lián)合治療組（n=125）和索拉非尼單獨(dú)治療組（n=122），結(jié)果顯示聯(lián)合治療組有16例（12.9%）患者成功轉(zhuǎn)化并接受手術(shù)治療，索拉非尼單藥治療組僅1例成功轉(zhuǎn)化。此外，聯(lián)合治療組的中位生存期（13.37個(gè)月vs7.13個(gè)月；P＜0.001）和無(wú)進(jìn)展生存期（7.03個(gè)月vs2.60個(gè)月；P＜0.001）較索拉非尼單藥治療具有明顯優(yōu)勢(shì)[25]。另一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期研究中，對(duì)于FOLFOX HAIC聯(lián)合索拉非尼治療的35 例晚期肝癌患者，5 例成功轉(zhuǎn)化并接受手術(shù)治療，轉(zhuǎn)化率14.3%[26]。

上述兩份研究展示出FOLFOX HAIC聯(lián)合靶向治療對(duì)晚期肝癌患者轉(zhuǎn)化治療的能力。值得注意的是，臨床研究NCT02774187中接受FOLFOX HAIC-索拉非尼聯(lián)合治療的患者病程（VP4，37.6%），與前文所述單獨(dú)應(yīng)用FOLFOX HAIC治療進(jìn)展期肝癌的Ⅲ期研究（NCT03164382）相比更晚（VP4，28.5%）[17]。而兩者治療中位生存期（13.37個(gè)月vs13.9個(gè)月）和手術(shù)轉(zhuǎn)化率（16/125vs16/130）接近，因此FOLFOX HAIC-索拉非尼聯(lián)合治療在晚期HCC轉(zhuǎn)化治療方面具有優(yōu)勢(shì)。

3.3 FOLFOX HAIC方案聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于肝癌轉(zhuǎn)化治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷檢查點(diǎn)蛋白與其配體之間的相互作用來(lái)防止T細(xì)胞失活，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[27]。將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與HAIC聯(lián)用，可以使HCC患者生存獲益。一項(xiàng)納入229例晚期肝癌患者的回顧性研究中，F(xiàn)OLFOX HAIC聯(lián)合抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1/程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death protein 1/programmed cell death ligand 1，PD-1/PD-L1）藥物治療的肝癌患者的中位總生存期（18.0個(gè)月vs14.6個(gè)月，P=0.018）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（10.0個(gè)月vs5.6個(gè)月，P=0.006）以及客觀緩解率（mRESIST 38%vs30%，P=0.227）均高于FOLFOX HAIC單獨(dú)治療組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均為輕度且可控。聯(lián)合治療組成功轉(zhuǎn)化后有14例（17.3%）患者接受手術(shù)治療，而FOLFOX HAIC組為12 例（8.1%）（P=0.036）。這表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可在不增加不良反應(yīng)的情況下，提高FOLFOX HAIC用于肝癌治療的轉(zhuǎn)化率[28]。

3.4 FOLFOX HAIC方案聯(lián)合靶免治療用于肝癌轉(zhuǎn)化治療

近年來(lái)，侖伐替尼等靶向藥物聯(lián)合抗PD-1/PDL1藥物已應(yīng)用于肝癌患者的治療，并獲得了良好的生存結(jié)局[29]。將靶免治療與FOLFOX HAIC聯(lián)用，有望提高轉(zhuǎn)化率。在一項(xiàng)治療進(jìn)展期HCC的回顧性研究中，侖伐替尼、特瑞普利單抗及FOLFOX HAIC三聯(lián)治療較單用侖伐替尼在中位總生存期（未達(dá)到vs11.0個(gè)月，P＜0.001）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（11.1個(gè)月vs5.1個(gè)月，P＜0.001）、客觀緩解率（mRECIST 67.6%vs16.3%，P＜0.001）方面有顯著優(yōu)勢(shì)，三聯(lián)治療組較侖伐替尼組也有更多患者成功轉(zhuǎn)化并接受手術(shù)[9（12.7%）vs0，P=0.001]。不過(guò)，三聯(lián)治療在嚴(yán)重不良事件發(fā)生率上高于侖伐替尼組（15.5%vs10.5，P=0.35），且會(huì)增加肝功能障礙發(fā)生率[30]。另一項(xiàng)回顧性研究也顯示，侖伐替尼、PD-1抑制劑聯(lián)合FOLFOX HAIC（HPL組）較侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑（PL組）治療晚期HCC具有優(yōu)勢(shì)：HPL組在中位總生存期（15.9個(gè)月vs8.6個(gè)月，P=0.0015）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（8.8個(gè)月vs5.4個(gè)月，P=0.0320）和中位疾病控制率（77.6%vs44.0%，P＜0.001）方面均高于PL組，增加了患者生存獲益[31]。

目前，各項(xiàng)研究中FOLFOX HAIC聯(lián)合靶免治療uHCC的轉(zhuǎn)化率有較大不同（12.7%～29.6%）[19，31-32]，這些研究均為回顧性研究，且部分研究存在單中心和隨訪時(shí)間短等限制，因此需要大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證三聯(lián)療法的療效。

3.5 FOLFOX HAIC方案聯(lián)合TAE用于肝癌轉(zhuǎn)化治療

在靶免藥物和FOLFOX HAIC應(yīng)用之前，TACE是主要的轉(zhuǎn)化方案，但其轉(zhuǎn)化率低下。在一項(xiàng)聯(lián)合TAE和FOLFOX HAIC治療uHCC患者的回顧性研究中，TAE-FOLFOX HAIC聯(lián)合治療的患者較TACE治療有更好的中位無(wú)進(jìn)展生存期（7.93個(gè)月vs2.60個(gè)月，P=0.003））、客觀緩解率（37.14%vs20.00%，P=0.112）和疾病控制率（88.57%vs60.00%，P=0.006），對(duì)于BCLC C期患者，其無(wú)進(jìn)展生存期獲益更多[33]。

3.6 FOLFOX HAIC聯(lián)合放療用于肝癌轉(zhuǎn)化治療

外放療已被證實(shí)對(duì)uHCC患者有生存獲益[34]。在一項(xiàng)HAIC聯(lián)合放療治療合并門(mén)靜脈主干或第一分支癌栓的HCC患者的回顧性研究中，HAIC聯(lián)合放療相較于索拉非尼單藥治療，有更好的中位總生存期（9.9個(gè)月vs5.3個(gè)月，P=0.002）、無(wú)進(jìn)展生存期（3.9個(gè)月vs2.1個(gè)月，P=0.048）和進(jìn)展后生存期（3.7個(gè)月vs1.9個(gè)月，P=0.02）[35]。另一項(xiàng)回顧性研究則顯示，放療可以延長(zhǎng)對(duì)HAIC有反應(yīng)的肝內(nèi)HCC患者的中位生存期（30.2 個(gè)月vs23.3 個(gè)月，P=0.7181），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36]。上述研究提示，F(xiàn)OLFOX HAIC聯(lián)合放療可能使患者生存獲益。

4 FOLFOX HAIC方案在肝癌術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用

新輔助治療指對(duì)具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌手術(shù)患者，術(shù)前采用系統(tǒng)或局部治療等方式，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后。《肝細(xì)胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》推薦，對(duì)于技術(shù)上可切除的CNLCⅡb期、Ⅲa期患者，可在術(shù)前行新輔助治療，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)。該共識(shí)中提及有效的新輔助治療手段包括HAIC和放射治療[37]。

中山大學(xué)郭榮平教授團(tuán)隊(duì)[21]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的BCLC A/B期HCC患者，術(shù)前接受FOLFOX HAIC新輔助治療可以顯著提高總體生存率（1、2、3年總體生存率分別為92.9%、78.6%、63.5%vs79.5%、62.0%、46.3%，P=0.016）和無(wú)進(jìn)展生存率（6、12、18 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為77.6%、50.4%、47.4%vs52.7%、42.8%、34.8%，P=0.017），而無(wú)復(fù)發(fā)生存率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6、12、18個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為63.8%、47.3%、47.3%vs52.7%、42.8%、34.8%，P=0.385）。這提示，術(shù)前行新輔助FOLFOX HAIC治療可以延長(zhǎng)患者生存期，但不能減少腫瘤復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)納入64例CNLC Ⅱa～Ⅲa期肝癌患者的單中心回顧性研究結(jié)果顯示，在意向性分析中，術(shù)前行FOLFOX HAIC新輔助治療的患者比術(shù)后行輔助門(mén)靜脈灌注化療的患者有更好的中位總生存期（未達(dá)到vs19.47個(gè)月，P=0.043）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（37.57個(gè)月vs6.73個(gè)月，P=0.049）。在符合研究方案的分析中，術(shù)前行FOLFOX HAIC新輔助治療有更好的中位肝內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存期（未達(dá)到vs6.63個(gè)月，P=0.009）和中位無(wú)肝外轉(zhuǎn)移生存期（未達(dá)到vs7.03個(gè)月，P=0.040）[22]。

可以看出，F(xiàn)OLFOX HAIC應(yīng)用于術(shù)前新輔助治療可以增加部分患者生存獲益，但能否降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前還有爭(zhēng)議。

5 FOLFOX HAIC方案在肝癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用

在我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南》中，對(duì)于肝癌切除術(shù)后有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、腫瘤直徑＞5 cm）的患者，推薦術(shù)后行預(yù)防性TACE治療（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）[15]。最近，有研究顯示，F(xiàn)OLFOX HAIC可用于部分術(shù)后有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者的輔助治療。

中山大學(xué)李少華等[23]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期研究中，315例伴有微血管侵犯的肝癌術(shù)后患者按1∶1隨機(jī)分至術(shù)后FOLFOX HAIC治療組（n=157）和術(shù)后無(wú)治療的對(duì)照組（n=158），意向性分析中，治療組和對(duì)照組的1、2和3年總體生存率分別93.8%、86.4%、80.4%和92.0%、86.0%、74.9%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組中位無(wú)病生存期為20.3個(gè)月，高于對(duì)照組的10.0個(gè)月（P=0.001）；治療組和對(duì)照組腫瘤復(fù)發(fā)率分別為40.1%（63/157）和55.7%（88/158），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

日本學(xué)者Hatano等[38]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，對(duì)于伴門(mén)靜脈一級(jí)分支和門(mén)靜脈主干癌栓的肝癌患者，術(shù)后輔助HAIC治療組和術(shù)后無(wú)治療組患者的中位無(wú)病生存期分別為9.3個(gè)月和5.4個(gè)月（P=0.0149），HAIC組中位生存期長(zhǎng)于無(wú)治療組（28.1個(gè)月vs18.7個(gè)月，P=0.0024），HAIC組和無(wú)治療組的5年OS分別為32.6%和22.1%。

臺(tái)灣學(xué)者Hsiao等[39]開(kāi)展的一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示，對(duì)于HCC多發(fā)且伴有微血管侵犯的患者，術(shù)后行輔助HAIC治療較單純手術(shù)的患者總生存期更長(zhǎng)（69.7個(gè)月vs54.6個(gè)月，P＜0.05），且多發(fā)肝癌A型的患者接受術(shù)后輔助HAIC治療獲益遠(yuǎn)超B型患者（中位總生存期分別為85.06 個(gè)月vs41.53 個(gè)月，P=0.004）。（注，A型：多個(gè)小結(jié)節(jié)相互靠近或巨大腫瘤伴多個(gè)衛(wèi)星結(jié)節(jié)；B型：兩個(gè)或兩個(gè)以上的腫瘤分散在不同的節(jié)段）?？梢钥闯?，對(duì)于伴門(mén)靜脈一級(jí)分支和門(mén)靜脈主干癌栓的肝癌患者，以及HCC多發(fā)且伴有微血管侵犯的患者，術(shù)后行輔助HAIC治療可能有生存獲益；而對(duì)于僅伴微血管侵犯的肝癌患者，術(shù)后HAIC治療雖能提高中位無(wú)病生存期以及降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但不能延長(zhǎng)患者總生存期。此外，術(shù)后輔助HAIC治療與術(shù)后輔助TACE治療的療效差異，目前還不清楚。

6 小結(jié)與展望

近年來(lái)FOLFOX HAIC無(wú)論是在肝癌轉(zhuǎn)化治療，術(shù)前新輔助治療還是在術(shù)后輔助治療，都顯示出良好的療效與應(yīng)用前景。將FOLFOX HAIC與系統(tǒng)治療、TACE治療及放療等聯(lián)合，可以進(jìn)一步提高治療效果和轉(zhuǎn)化率，增加肝癌患者的生存獲益。不過(guò)目前關(guān)于FOLFOX HAIC的一些觀點(diǎn)還存在爭(zhēng)議，且一些研究缺乏足夠的說(shuō)服力，還需要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。