鐘瑤 夏榮

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院輸血科，上海 200040)

PE 是將患者病理性血漿通過(guò)離心或?yàn)V過(guò)膜的形式分開(kāi)并去除，替換成其他置換液的1 種治療方式，主要分為離心式血漿置換和濾過(guò)膜式血漿置換。 離心式血漿置換是依據(jù)不同血液成分的比重不同，通過(guò)離心力將不同血液成分分開(kāi)；濾過(guò)膜式血漿置換則是依據(jù)不同血液成分的分子量和體積的差異，抗凝全血高速通過(guò)微孔濾器時(shí)，只允許血漿通過(guò)，分離出的血漿被轉(zhuǎn)移至廢液袋中去除，或者在選擇性吸附后，同其他血細(xì)胞成分一起回輸給患者，其中最常見(jiàn)的是雙重濾過(guò)血漿置換(double filtration plasmaphaeresis， DFPP)[1]。 有研究表明這兩種方式的PE 在大多數(shù)疾病治療的安全性和有效性上并無(wú)明顯差異。 但在某些疾病治療中，如格林巴利綜合征，離心式血漿置換的治療效果要優(yōu)于濾過(guò)膜式血漿置換[2]。 PE 的作用機(jī)制包括去除患者血液中的致病抗體、抗原抗體復(fù)合物、細(xì)胞因子，改變淋巴細(xì)胞數(shù)量及免疫細(xì)胞類型比例，補(bǔ)充正常的血漿成分等[2]。 根據(jù)患者情況，臨床常常選擇1.0～1.5 倍血漿體積作為一次置換量，每天或者隔天進(jìn)行PE 治療。

1 PE 在重癥免疫相關(guān)性皮膚病中的應(yīng)用

尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris，PV)、中毒性表皮松解綜合癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)以及臨床無(wú)肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)等屬于皮膚科的危重癥，這些疾病發(fā)病機(jī)制常涉及細(xì)胞免疫及體液免疫紊亂，重癥患者對(duì)于常規(guī)糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)及免疫抑制劑治療常常無(wú)效，患者一般情況差，伴或不伴有臟器功能損傷，病情進(jìn)展快，甚至危及生命。 2023 年美國(guó)單采協(xié)會(huì)(American Society for Apheresis， ASFA)最新發(fā)布的第九版治療性血液成分單采指南中有91 種疾病和166種指證可以進(jìn)行治療性單采術(shù)[3]，其中對(duì)于PV、TEN、CADM 等疾病，在一定程度上都能成為PE 的適應(yīng)證。

1.1 尋常型天皰瘡

PV 是1 種罕見(jiàn)的、危及生命的自身免疫性大皰性疾病，進(jìn)展和預(yù)后都難以預(yù)測(cè)，大約有50%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]，而重度PV 有更高的復(fù)發(fā)率[5]。 目前PV 的一線治療是全身激素和輔助治療，包括免疫抑制劑、IVIg 和PE，此外利妥昔單抗的應(yīng)用也逐漸納入一線治療方案[6]。 目前有高達(dá)65%的患者出現(xiàn)與免疫抑制劑相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，絕大部分患者需要長(zhǎng)期使用激素。 即使利妥昔單抗的出現(xiàn)改變了PV 的治療，但仍有10%的患者治療效果不佳[4]。

從1978 年Cotterill 和Ruocco 第1 次使用PE 治療PV開(kāi)始[7-8]，就被作為1 種PV 治療的輔助手段。 但在1988 年Guillaume 發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表明，與口服潑尼松相比，PE 治療天皰瘡無(wú)效，研究中還有4 名患者PE 治療后發(fā)生致命的敗血癥[9]。 盡管這項(xiàng)試驗(yàn)沒(méi)有在PE 對(duì)疾病控制、抗體效價(jià)、不良反應(yīng)、死亡率等方面的影響給出說(shuō)明，但仍然使臨床采用PE 治療PV 造成了巨大打擊，至今一直沒(méi)有其他探索PE 治療原理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)出現(xiàn)。 與PE 類似，但免疫吸附(immunoadsorption，IA)作為1 種更加安全的治療在歐洲應(yīng)用廣泛，也有很多報(bào)道證明了IA 在PV 治療中的有效性。 但由于價(jià)格和特異性抗原IA 柱的缺乏，IA 的應(yīng)用受到限制[10]。

近年來(lái)一系列小型案例提示，PE 或IA 聯(lián)合利妥昔單抗，能夠快速清除抗體，及時(shí)控制病情進(jìn)展，尤其在難治性耐藥的患者中有較好療效[11]。 雖然具體作用機(jī)制尚不清楚，但是多項(xiàng)報(bào)道指出PE 和利妥昔單抗聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[11-13]。 目前，PE 在PV 治療中的確切機(jī)制和最佳治療方案還未明確。 但有相當(dāng)數(shù)量的研究認(rèn)為對(duì)于重度PV 患者來(lái)說(shuō)PE 不僅安全也是有效的[14-17]。 2020 年歐洲國(guó)家制定的天皰瘡診斷管理指南中把IA 推薦為一線可選治療[4]，而日本的天皰瘡管理指南也建議使用PE 治療難治性病例[18]。 血清中抗Dsg3 濃度升高是病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素之一[6]。 PE 可以有效地去除天皰瘡自身抗體并保留凝血因子[12]。 Sagi 等發(fā)現(xiàn)維持性PE 治療可使中重度PV患者長(zhǎng)期保持低水平致病性IgG 水平，不僅可以延長(zhǎng)疾病復(fù)發(fā)時(shí)間，還能減少激素及免疫抑制劑的用量[14]，這在很多個(gè)案報(bào)道中也得到驗(yàn)證[19-20]。 另一項(xiàng)納入了124 例PV 患者的研究中，證實(shí)了加用PE 或IA 作為PV 的輔助治療能夠延長(zhǎng)疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間[21]。 但仍然有DFPP 治療嚴(yán)重PV 患者失敗的案例報(bào)道[22]，需要前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證PE 的療效。

1.2 中毒性表皮松解綜合癥

TEN 是表皮壞死松解癥的嚴(yán)重臨床分型，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜損傷導(dǎo)致的大面積表皮壞死和脫落，發(fā)病率很罕見(jiàn)，但死亡率卻高達(dá)30%[23]。 目前尚無(wú)明確治療指南，臨床常用的方法有激素、IVIg、PE 及外科清創(chuàng)。

PE 可有效改善重癥和難治性TEN 患者的臨床癥狀[23-24]。 PE 因可快速去除致病的炎癥細(xì)胞因子或其他細(xì)胞毒性物質(zhì)，故可作為T(mén)EN 初始治療[25]。 同時(shí)，與激素或IVIg 相比，PE 在降低TEN 患者死亡率以及縮短重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間方面可能更具優(yōu)勢(shì)[23]。 此外，PE 聯(lián)合其他治療在嚴(yán)重TEN 患者中能獲得良好改善[26-28]。 Watanabe 的回顧性研究顯示認(rèn)為大劑量激素加或不加PE/ IVIg 有助于改善TEN 患者預(yù)后[29]。 更多的研究認(rèn)為PE 聯(lián)合IVIg 比單用PE 更有利于降低患者死亡率[30-31]。

而2020 年的1 項(xiàng)薈萃分析提示，加用PE 和IVIg 與其他治療相比死亡率更高[32]。 但該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)很高(PE/IVIg 組患者治療前的預(yù)后評(píng)分更差)，且無(wú)高質(zhì)量的TEN 研究證據(jù)，缺乏隨機(jī)雙盲的觀察數(shù)據(jù)。 該研究小組也回顧了他們通過(guò)PE 治療TEN 的十年經(jīng)驗(yàn)，還是肯定了PE 在重癥TEN 患者治療中的作用，但選擇PE 時(shí)需要注意個(gè)體化治療，因?yàn)槿绻颊咭话闱闆r非常差且合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，加用PE 有增加死亡率的可能[33]。 另外，新冠相關(guān)TEN(包括新冠直接導(dǎo)致的TEN 和新冠用藥后出現(xiàn)的TEN)經(jīng)PE 聯(lián)合IVIg 治療后，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性(IL-6、TNF-α)和消除外源性抗原，改善與新冠肺炎相關(guān)的緩激肽或細(xì)胞因子風(fēng)暴。 PE 聯(lián)合IVIg 治療阻止了免疫系統(tǒng)失調(diào)引起的疾病惡化，對(duì)新冠和TEN 兩種疾病都有積極影響[34]。

1.3 臨床無(wú)肌病性皮肌炎

CADM 是經(jīng)典皮肌炎(dermatomyositis，DM)的1 種亞型，主要臨床表現(xiàn)以皮疹為主，不伴有或伴有輕微肌炎表現(xiàn)。 病變可累及肺、心臟、胃腸道等組織器官，尤其極易合并急進(jìn)型間質(zhì)性肺病變(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。 其中，標(biāo)志著DM預(yù)后不良的抗黑素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體常在CADM 患者中檢出，其與RP-ILD 的發(fā)生密切相關(guān)[35]。 合并RP-ILD 的抗-MDA5陽(yáng)性DM 患者，疾病進(jìn)展迅速且預(yù)后非常差，即使使用聯(lián)合免疫抑制方案，也無(wú)法挽救大量患者的生命，因?yàn)橹委熀茈y在疾病快速進(jìn)展的早期起效。 有治療建議指出，對(duì)于這部分治療無(wú)效的呼吸衰竭患者，PE 可作為搶救性的治療手段之一[36]。

Hideaki 等使用聯(lián)合免疫抑制方案治療伴ILD 的抗-MDA5 陽(yáng)性的DM 患者時(shí)，當(dāng)患者病情進(jìn)展到需要吸氧治療，開(kāi)始加用PE。 該研究顯示PE 有助于提高危重患者的生存率[37]。 伴有ILD 的抗-MDA5 陽(yáng)性DM 患者具有明顯升高的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，PE 可去除這些增高的細(xì)胞因子和趨化因子，還能去除致使疾病復(fù)發(fā)惡化的抗-MDA5。Yamagata 等發(fā)現(xiàn)PE 治療CADM 患者可以顯著降低IgG、纖維蛋白原、抗MDA5 抗體滴度和KL-6 水平，而鐵蛋白水平趨于下降，這均表明PE 起到了治療作用[38]。 Shirakashi 等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于免疫抑制劑抵抗的患者來(lái)說(shuō)，PE 治療能明顯提高他們的生存率(8 名接受PE 治療的重癥患者有5 名存活)，并認(rèn)為PE 是治療MDA5 陽(yáng)性DM 合并ILD 患者的1種有效輔助手段。 這些耐藥的患者往往存在單核巨噬系統(tǒng)的過(guò)渡激活和更加劇烈的炎癥因子風(fēng)暴，因此去除這些因素和致病抗體是選擇PE 治療的原因之一。 除了高鐵蛋白水平、高齡以及嚴(yán)重的肺功能障礙是抗-MDA5 陽(yáng)性患者預(yù)后不良的因素外，Shirakashi 等還發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞數(shù)量、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的增加也提示了這類患者可能更為難治，需要盡早加用PE 治療[39]。 Ning 的研究說(shuō)明PE 能明顯改善PM/DM-ILD 患者的肺部受累，但如出現(xiàn)自發(fā)性縱隔氣腫，則不建議進(jìn)行PE 治療，因其可能是PE 的不良預(yù)后因素[40]。 其他研究或者病例報(bào)道同樣肯定了PE 對(duì)RP-ILD患者帶來(lái)的生存益處，并強(qiáng)調(diào)了早期使用PE 帶來(lái)獲益的重要性[41-45]。 但在日本的另一項(xiàng)研究中，Shirai 認(rèn)為聯(lián)合免疫治療即使加用PE 或注射人免疫球蛋白(IVIg)，并不足以挽救嚴(yán)重的RP-ILD 患者。 和Shirakashi 研究報(bào)道的PE 治療效果不同，Shirai 的研究中PE 的療效在6 名重癥RP-ILD 患者中僅有1 名有效[46]。 這種結(jié)果的差異可能是由于不同研究中疾病發(fā)展的階段不同所致。

1.4 藥物超敏反應(yīng)綜合癥(drug-induced hypersensitivity syndrome， DIHS)

DIHS 是以發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟損害為特征的急性嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，雖然罕見(jiàn)但死亡率高。 系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素是最基礎(chǔ)的治療，重癥難治性患者會(huì)加用免疫抑制劑、IVIg以及PE。 目前PE 治療DIHS 涉及的研究并不多，僅有少數(shù)病例報(bào)道表明PE 能夠快速有效降低患者的炎癥水平并顯著改善患者臨床癥狀[47-49]。 循環(huán)細(xì)胞因子的增加可能促進(jìn)了DIHS 的進(jìn)展，而PE 能夠快速清除循環(huán)細(xì)胞因子濃度并增加膿毒癥患者生存率[50]。

2 總結(jié)與展望

重癥皮膚疾病的治療面臨很大的挑戰(zhàn)。 在近年國(guó)內(nèi)外的報(bào)道中，PE 更多的是作為1 種危重癥的搶救手段應(yīng)用于多種免疫相關(guān)的皮膚重癥治療中，尤其在與利妥昔單抗聯(lián)用時(shí)，可能存在協(xié)同效應(yīng)。 盡管有越來(lái)越多的個(gè)例報(bào)道表明PE 能夠顯著改善不同種類的重癥皮膚疾病病情，但遺憾的是，由于這些疾病的罕見(jiàn)性，研究的病例數(shù)有限且多為回顧性研究，因此PE 在這些疾病中的應(yīng)用推薦多數(shù)為Ⅲ類2B 級(jí)，PE 的療效暫無(wú)肯定證據(jù)，臨床上大部分醫(yī)師將PE作為1 種經(jīng)驗(yàn)性的治療方案。 比如目前在對(duì)TEN 的研究中，患者病情不一，PE 的具體治療方案在各個(gè)研究中均未統(tǒng)一，治療介入時(shí)機(jī)不同，治療聯(lián)用的方法和藥物各異，因此需要嚴(yán)格的大樣本的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確PE 在TEN 治療中的作用，并統(tǒng)一PE 治療規(guī)范。 另1 個(gè)可能影響PE 效果的原因是，PE 很少應(yīng)用于在危重疾病的早期治療，常常只在一線治療失敗后進(jìn)行。 此外，過(guò)去PE 因治療風(fēng)險(xiǎn)(感染及過(guò)敏)和費(fèi)用問(wèn)題，限制了其廣泛使用。

未來(lái)，仍有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步探究:PE 的具體實(shí)施方案和替換液的種類選擇需要標(biāo)準(zhǔn)化；PE 能否降低重癥患者的短期死亡率；伴有什么樣特征的患者更適合PE 治療；何時(shí)介入PE 治療患者獲益最大。 隨著未來(lái)大規(guī)模前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究出現(xiàn)，PE 治療重癥皮膚病的應(yīng)用或會(huì)愈加廣泛。