沈龍強 馮慧慧 牛迪 黃霞

(1.寧波市中心血站， 浙江 寧波 315010； 2.重慶市血液中心； 3.中國輸血協(xié)會血液安全監(jiān)測專業(yè)委員會)

單采血小板已經(jīng)成為了目前輸血治療中1 種重要的血液成分，其來源主要是通過自動化血液成分分離機和配套的無菌管路耗材，將血小板從獻血者的全血中分離至體外專用的儲存袋中，并已經(jīng)逐步取代了手工分離出血小板的方式，具有效率高、純度高、輸血反應(yīng)小的特點[1-2]。 但是，在單采血小板的采集過程中，有部分獻血者會出現(xiàn)獻血不良反應(yīng)的情況，這類現(xiàn)象的發(fā)生對單采血小板獻血者的招募會產(chǎn)生一定的影響，同時也影響獻血者的獻血體驗。 許多單采血小板獻血不良反應(yīng)相關(guān)的研究存在樣本量小、研究結(jié)論不一致等特點，導致不同研究和地區(qū)的獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率差異較大，為了更好地了解我國單采血小板獻血者不良反應(yīng)報告發(fā)生率及其影響因素，提高單采血小板采集質(zhì)量，有效控制不同獻血不良反應(yīng)的發(fā)生，我們采用系統(tǒng)評價和Meta 分析法，對我國單采血小板獻血不良反應(yīng)的研究進行評價，得出基于較大樣本量的獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率參考值，并分別從不同區(qū)域和反應(yīng)程度分析單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的特征，從獻血者的獻血次數(shù)、年齡、性別、采集治療量以及單采儀器對單采血小板獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率差異分析可能的影響因素，為有效預(yù)防和控制獻血不良反應(yīng)及提高單采服務(wù)質(zhì)量提供科學依據(jù)，以進一步提升獻血者安全，做好獻血者保留。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

納入標準:1)自《中華人民共和國獻血法》頒布(1998年10 月1 日)至2023 年3 月份的文獻，含論文、會議記錄等；2)觀察研究為中國大陸，觀察時間≥6 個月；3)樣本人群為采供血機構(gòu)捐獻單采血小板的無償獻血者；4)研究中有明確的獻血不良反應(yīng)判斷標準；5)研究中有報告單采血小板獻血不良反應(yīng)發(fā)生率或者血小板捐獻總?cè)藬?shù)及其獻血不良反應(yīng)人數(shù)，或者能夠用研究中的數(shù)據(jù)進行計算。 文獻排除標準:1)同一機構(gòu)相同年份數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表；2)非橫斷面研究；3)綜述類報道；4)單采血小板獻血不良反應(yīng)判斷標準不明確。

1.2 檢索策略

在CNKI、VIP、Wanfang Data、Pubmed、Embase 數(shù)據(jù)庫中通過主題詞和自由詞結(jié)合的檢索方法，收集單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的觀察性研究，中文檢索詞包括單采血小板、機采、成分血、獻血不良反應(yīng)、獻血反應(yīng)、發(fā)生率。英文檢索詞包括Plateletpheresis OR Single donor platelets OR Apheresis、Blood donation adverse reaction、Rate OR Incidence OR Event?OR Frequency、Chinese OR China。

1.3 文獻的篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

檢索出的文獻由獨立的2 名文獻評價人員按照文獻的納入排除標準進行文獻的篩選，并獨立進行資料的提取和文獻質(zhì)量的評價。 過程中有分歧的研究由組內(nèi)第3 名評價人員參與討論并協(xié)定。

利用Excel 2016 設(shè)計數(shù)據(jù)提取表，主要提取內(nèi)容為作者、發(fā)表年份，研究起止年份，地區(qū)、單采儀、獻血者總?cè)舜巍⒉涣挤磻?yīng)例數(shù)、獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率，不同獻血不良反應(yīng)程度及例數(shù)，以及獻血者獻血史、不同年齡、性別、不同采集治療量分別的總數(shù)和報告的獻血不良反應(yīng)例數(shù)。

納入研究的方法學質(zhì)量評價采用專門用于評價“率”資料的評分系統(tǒng)進行評價[3-4]。 評價系統(tǒng)共有5 條評價標準，包括:1)獻血不良反應(yīng)判定標準是否明確描述；2)獻血不良反應(yīng)發(fā)生率計算是否正確；3)是否納入研究時間段全部類型的獻血者；4)研究對象是否隨機抽樣；；5)符合標準的獻血人群因各種原因未入選者＜20%。 每1 條符合記1 分，不符合記0 分，得分≥4 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究采用Stata 14 軟件進行Meta 分析，對報告的單采血小板獻血不良反應(yīng)發(fā)生率類數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，若符合正態(tài)分布，則計算報告發(fā)生率P ＝X/N，標準誤se(P)＝sqrt[P(1-P)/N]；若不符合正態(tài)分布，則進行對數(shù)轉(zhuǎn)換，P ＝ln[X/(N-X)]，se(P)＝sqrt[1/X＋1/(N-X)]；式中X 為報告的獻血不良反應(yīng)例數(shù)，N 為報告的獻血者總?cè)藬?shù)。 本次研究中的數(shù)據(jù)通過qladder 命令進行檢驗，確定其數(shù)據(jù)的最適轉(zhuǎn)換方式為對數(shù)轉(zhuǎn)換。 最后通過分析合并得到“報告發(fā)生率”及其95%CI。 通過Homogeneity test(I2和Q檢驗)進行異質(zhì)性檢驗(檢驗水準為α＝0.05)，并通過I2定量判斷異質(zhì)性的大小。 若P≥0.05 且I2≤50%，提示研究結(jié)果間同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；反之則提示研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析；組間采用卡方檢驗進行比較；通過Eggers’ test 檢驗發(fā)表偏倚，用逐一剔除法進行敏感性分析。 Meta 分析和卡方檢驗的檢驗水準均為α＝0.01。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索出相關(guān)研究總590 篇，通過文獻篩查后最終納入91 篇文獻，共包含585 769 名單采血小板無償獻血者，9 102名獻血不良反應(yīng)者。 文獻篩選過程如圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Figure 1 Screening process and results of literature

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

本研究納入的文獻時間跨度為1998—2023 年，共91篇，共計單采血小板獻血者585 769 名。 其中，39 篇文獻質(zhì)量評分為4 分，52 篇文獻質(zhì)量評分為5 分，根據(jù)不同研究進行的所在地，將納入的研究分為:東部(61 篇)，中部(20篇)、西部(10 篇)。 按衛(wèi)生行業(yè)標準WS/T 551 2017《獻血不良反應(yīng)分類指南》，將獻血不良反應(yīng)程度初步分為非重度(包含輕度和中度)(47 篇)和重度(30 篇)；按獻血史對納入研究進行分類:首次(35 篇)，2 次及以上(34 篇)；按獻血年齡分類的研究(12 篇)；按性別分類的研究(28 篇)；按單采儀分類的研究Amicus(5 篇)、CS-3000 系列(9 篇)、MCS系列(22 篇)、Trima 系列(13 篇)、NGL 系列(2 篇)、PCS(1篇)；按采集治療量分類的研究(6 篇)，見表1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率

納入的91 篇文獻中，獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率差異較大，最高發(fā)生率為22.22%，最低為0.11%，見表1；在異質(zhì)性檢驗后經(jīng)隨機效應(yīng)的Meta 分析結(jié)果見表2。

2.3.2 不同地區(qū)獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率

經(jīng)隨機效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果見表3。 卡方檢驗結(jié)果顯示，不同地區(qū)獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義(χ2＝922.47，P＜0.000 1)；東部地區(qū)報告發(fā)生率(2.63%)高于中部地區(qū)(2.32%)(χ2＝906.46，P＜0.000 1)，低于西部地區(qū)(4.10%)(χ2＝111.64，P＜0.000 1)；中部地區(qū)(2.32%)低于西部地區(qū)(4.10%)(χ2＝81.34，P＜0.000 1)。

2.3.3 不同程度獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率

通過隨機效應(yīng)模型Meta 分析合并非重度和重度的單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率結(jié)果見表4。

2.3.4 不同血小板單采儀器下的獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率

經(jīng)隨機效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果見表5。 通過卡方檢驗的方法分析單采儀之間的獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率具有統(tǒng)計學差異(χ2＝88.30，P＜0.000 1)，其中Trima 系列最高(4.86%)，且和MCS＋系列(3.42%)和CS3000 系列(3.59%)單采儀之間無統(tǒng)計學差(χ2＝0.66，P＞0.01)；Amicus 單采儀(2.73%)的報告發(fā)生率其次，其它組報告發(fā)生率(1.71%)最低。

2.3.5 獻血者特征與單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的分析

對不同性別、不同年齡、不同獻血史和不同采集治療量的單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的Meta 分析結(jié)果見表6。 通過卡方檢驗發(fā)現(xiàn)，不同性別之間獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率女性高于男性(χ2＝667.630 5，P＜0.000 1)；≤30歲的獻血者單采血小板獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率和＞30歲的獻血者間無統(tǒng)計學差異(χ2＝5.87，P＝0.015＞0.01)；首次單采血小板獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率高于再次(χ2＝151.00，P＜0.000 1)；單采血小板單份采集治療量的獻血者和雙份采集治療量的獻血者之間獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率之間無統(tǒng)計學差異(χ2＝3.51，P＝0.061＞0.01)。

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析

通過進行Eggers’ test 檢驗，顯示存在顯著的發(fā)發(fā)表偏倚(P＝0.003)，見圖2。 通過逐一剔除法進行敏感性分析，所得結(jié)果為發(fā)生率2.65%[95% CI(2.04， 3.45)]，與原合并的報告發(fā)生率結(jié)果接近。

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圖2 Eggers' test 檢測發(fā)表偏倚(P＝0.003)Figure 2 Eggers′ test test for publication bias (P＝0.003)

3 討論

本次研究共納入91 篇文獻，單采血小板無償獻血者586 597 名，通過單組率的Meta 分析方法對我國單采血小板無償獻血者的獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率進行了合并分析，結(jié)果顯示，總體的單采血小板獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率為2.65%，高于系統(tǒng)綜述中全血捐獻的不良反應(yīng)報告發(fā)生率1.36%和美國獻血者安全監(jiān)測的獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率2.08%-2.43%[96]。 在1 項意大利人群的研究中也提示單采血小板獻血不良反應(yīng)的發(fā)生率也高于全血捐獻時的獻血不良反應(yīng)[97]。 在單采血小板的捐獻過程中，相較于全血捐獻時的獻血不良反應(yīng)，枸櫞酸鹽反應(yīng)是單采血小板獻血不良反應(yīng)的主要特征，因血管因素和靜脈穿刺技術(shù)造成捐獻后血腫發(fā)生的比例也相對顯著，在單采血小板獻血者獻血不良反應(yīng)構(gòu)成比中，血管迷走神經(jīng)反應(yīng)相對較少。 有研究表明，迷走神經(jīng)反應(yīng)會隨著獻血者年齡的增加而降低[97-98]。獻血不良反應(yīng)與獻血者的特征和采取的預(yù)防措施有關(guān)，其不良反應(yīng)的嚴重程度存在差異，其差異可能源自于識別和判斷標準的不同。 另外，不同研究之間報告發(fā)生率的差異還與報告標準、識別途徑和判斷依據(jù)，以及是否進行有效的獻血不良反應(yīng)的登記和管理也存在較大的關(guān)系。 總體來說，單采血小板的捐獻多在固定場所和固定儀器，與多流動的全血采集場所相比較，血小板捐獻人員比全血捐獻人員更加穩(wěn)定和可控，較高的單采獻血不良反應(yīng)發(fā)生率主要是因為報告的枸櫞酸鹽反應(yīng)比較多，由于各研究中枸櫞酸鹽反應(yīng)的識別判斷和報告標準差異很大，因此枸櫞酸鹽反應(yīng)報告標準的不統(tǒng)一是造成單采血小板獻血不良反應(yīng)發(fā)生率差異大的主要原因。

我們按照研究所在地域劃分進行分析，將91 篇文獻分為東部61 篇、中部20 篇、西部10 篇，中東部地區(qū)的單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率低于西部地區(qū)，主要原因可能中東部地區(qū)開展單采血小板的項目的時間早于西部，同時中東部地區(qū)可能更加重視單采血小板無償獻血者的獻血不良反應(yīng)的發(fā)生和處理；另外，西部地區(qū)的研究數(shù)量較少，也可能是導致西部地區(qū)單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率較高的原因。

我國在2017 年發(fā)行了《獻血不良反應(yīng)分類指南》，其中獻血不良反應(yīng)程度主要分為重度和非重度，而文獻中多以輕度、中度、重度常見；在本次納入的研究中，單采血小板獻血不良反應(yīng)有不同的分類標準，其中主要包括以下3 類:1)輕度:在單采血小板過程中出現(xiàn)面色蒼白，心跳和呼吸加快、頭暈和口唇麻木等輕微癥狀；2)中度:在輕度不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上有出現(xiàn)血壓下降，惡心嘔吐，心悸、胸悶等癥狀；3)重度:在中度的基礎(chǔ)上伴隨心律不齊，意識不清，昏厥等癥狀[73，83，89]。 本次研究是將輕度和中度獻血不良反應(yīng)合并為非重度，對非重度和重度2 種分類進行的分析。 在納入研究的文獻中，還有大部分未對各類獻血不良反應(yīng)進行明確分類。 因此，由于對于獻血不良反應(yīng)的識別、登記和報告的標準上有差異，同時存在各單位收集獻血不良反應(yīng)的渠道是否充分、嚴重程度的判斷標準是否一致等問題，不良反應(yīng)的登記標準和反應(yīng)程度的判斷標準，均對獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的差異產(chǎn)生了較大影響。

本研究從不同的單采儀之間進行單采血小板獻血不良反應(yīng)的比較，CS3000、MCS＋系列和Trima 單采儀之間的獻血不良反應(yīng)差異不顯著。 有文獻報道，不同的單采儀在采集過程中ACD 抗凝劑的使用量不同，ACD 抗凝劑使用量大，可能更易導致獻血不良反應(yīng)的發(fā)生[99]。 而在其它組的不良反應(yīng)報告發(fā)生率最低，可能是統(tǒng)計學上納入的研究和獻血者人數(shù)較少導致，也可能是因為不同單位使用的單采設(shè)備不同，而各自的報告標準不一致，因此不同文獻之間獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的差異，可能并不能反映是設(shè)備原因所造成，隨著單采技術(shù)和儀器的發(fā)展，不同單采儀對單采血小板獻血不良反應(yīng)的影響將越來越小。

在本文中，影響獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的因素主要分為獻血者個體因素以及其他，個體因素包括年齡和性別，而其他可能與獻血史和采集量有關(guān)。 因此本文對出現(xiàn)獻血不良反應(yīng)的原因可能受到年齡、性別、獻血史和采集量等因素影響進行了分析。 在單采血小板捐獻的過程中，首次捐獻血小板的獻血者可能受到心理因素的影響，對單采血小板的過程缺乏了解，會造成恐懼和緊張的心里，這可能是首次單采捐獻者獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率較高的原因[100]，而2 次以上的血小板獻血者對機采過程更加了解和熟悉，相比首次獻血者更加放松。 有趣的是，在此次研究中，我們對18～30 歲和31～55 歲的人群進行獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的比較，發(fā)現(xiàn)年齡似乎對血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的影響差異不顯著，Meta 分析合并率都在0.02%，顯示年齡對單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率影響較小。 而在性別比較中，女性捐獻血小板的獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率遠高于男性。 這可能與男女單采血小板獻血者的比例有關(guān)，女性捐獻血小板的基數(shù)相較于男性更少，導致女性獻血不良反應(yīng)較高[101-102]。 對于單采血小板捐獻的治療量是單份還是雙份之間，獻血不良反應(yīng)的報告發(fā)生率沒有差別。 在邸春艷等[103]發(fā)表的薈萃分析中，單采血小板獻血不良反應(yīng)發(fā)生與性別、獻血次數(shù)、采集量、血液流速、抗凝劑比例以及是否口服鈣有關(guān)，而與年齡、循壞血量和采血機型無關(guān)。 本研究相關(guān)結(jié)果提示，采集治療量因素對單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的影響沒有差異，而不同采血機型對單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的影響則存在差異。

本次研究納入了衛(wèi)生行業(yè)標準WS/T 551 2017《獻血不良反應(yīng)分類指南》發(fā)行前后的文獻，而我國的獻血不良反應(yīng)判定標準發(fā)布較晚，不同的采供血機構(gòu)中對同1 種獻血不良反應(yīng)的識別途徑、判斷標準和關(guān)注內(nèi)容也可能存在差異，工作人員的操作技術(shù)以及工作人員與獻血者之間的溝通也因人而異，各地區(qū)單采血小板的人群特征差異也較大。 因此，不同文獻報道的影響獻血者獻血不良反應(yīng)的因素不統(tǒng)一，也是造成異質(zhì)性較大的重要原因。 另外，由于文獻之間的差異性，無法對不同類型的單采獻血不良反應(yīng)進行報告發(fā)生率的分析，同時獻血者體重對獻血不良反應(yīng)的影響，以及不同年份和季節(jié)對單采獻血者獻血不良反應(yīng)的影響未進行系統(tǒng)分析。 因此，本文只對我國單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率的現(xiàn)狀進行了分析評價，是本研究的局限性，同時也提醒需要進一步對不同種類的單采血小板獻血不良反應(yīng)報告發(fā)生率進行分析，才可能為進一步的預(yù)防和控制提供參考。 在本研究中我們也認識到統(tǒng)一監(jiān)測標準和明確監(jiān)測范圍的重要性，這可以為降低單采血小板獻血不良反應(yīng)的發(fā)生率以留住更多的單采獻血者提供了方向[104]，同時也為下一步開展單采獻血者的獻血不良反應(yīng)監(jiān)測提出很好的工作思路。