卓明　劉金龍　鐘茂林　王輝　黃可女　葉軍明

【摘要】 目的：觀察瑞馬唑侖對肝切除術(shù)患者術(shù)后蘇醒質(zhì)量及認(rèn)知功能的影響，探討其臨床價(jià)值。方法：選擇贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2022年1月—2023年8月收治的需行肝切除手術(shù)患者60例，隨機(jī)分為兩組，對照組采取丙泊酚、芬太尼、順阿曲庫銨麻醉誘導(dǎo)，泵注丙泊酚、瑞芬太尼麻醉維持；觀察組靜脈注射苯磺酸瑞馬唑侖、芬太尼、順阿曲庫銨麻醉誘導(dǎo)，泵注苯磺酸瑞馬唑侖、瑞芬太尼麻醉維持。比較兩組不同時(shí)刻生命體征、蘇醒質(zhì)量指標(biāo)、術(shù)后認(rèn)知功能，并測定血漿中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平及統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組入室后（T0）、麻醉誘導(dǎo)后（T1）、切皮時(shí)（T2）、手術(shù)1 h時(shí)（T3）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T4）、拔除氣管導(dǎo)管時(shí)（T5）、出恢復(fù)室（T6）平均動(dòng)脈壓（MAP）及心率（HR），以及術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d簡易智能量表（MMSE）評分、血漿S100β、NSE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組T5時(shí)刻的HR水平高于T0時(shí)刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間及恢復(fù)室停留時(shí)間均早于或者短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.0%）低于對照組（33.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：瑞馬唑侖應(yīng)用于肝切除術(shù)患者蘇醒時(shí)間短，且不影響認(rèn)知功能，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

【關(guān)鍵詞】 瑞馬唑侖 肝切除術(shù) 蘇醒質(zhì)量 認(rèn)知功能

Effects of Remimazolam on Recovery Quality and Postoperative Cognitive Dysfunction in Patients with Hepatectomy/ZHUO Ming， LIU Jinlong， ZHONG Maolin， WANG Hui， HUANG Kenü， YE Junming. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： 0-050

[Abstract] Objective： To observe the effects of Remimazolam on postoperative recovery quality and cognitive function in patients with hepatectomy， and to discuss its clinical value. Method： A total of 60 patients requiring hepatectomy admitted to the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University from January 2022 to August 2023 were randomly divided into two groups. The control group was induced by Propofol， Fentanyl， Cisatracurium， and anesthesia maintained by pump injection of Propofol and Remifentanil. The observation group was induced by intravenous Remimazolam Tosilate， Fentanyl and Cisatracurium， and maintained by pump injection of Remimazolam Tosilate and Remifentanil. The vital signs， recovery quality indexes and postoperative cognitive function of the two groups were compared. The levels of plasma central nerve specific proteins （S100β） and neuron-specific enolase （NSE） were measured and the incidence of adverse reactions was statistically analyzed. Result： The mean arterial pressure （MAP） and heart rate （HR） after entry （T0）， after anesthesia induction （T1）， skin resection （T2）， 1 h after operation （T3）， at the end of operation （T4）， at the time of tracheal catheter removal （T5）， and at leaving the recovery room （T6） had no significant differences， and MMSE scores， plasma S100β and NSE levels preoperative 1 d，?postoperative 1 d， and postoperative 3 d had no significant differences （P>0.05）; the HR level of the observation group at T5 was higher than that at T0， the difference was statistically significant （P<0.05）. Respiratory recovery time， eye opening time， extubation time and recovery room residence time in the observation group were earlier or lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （10.0%） was lower than that （33.3%） in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Remimazolam can be used in patients undergoing hepatectomy with shorter recovery time， and it does not affect cognitive function， and lower incidence of adverse reactions.

[Key words] Remimazolam Hepatectomy Awakening quality Cognitive function

原發(fā)性肝癌已成為全球范圍內(nèi)高發(fā)癌癥之一，為世界上第六大常見惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第三大常見原因[1]。肝癌的發(fā)生發(fā)展，嚴(yán)重威脅患者的生命安全，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。全身麻醉下行肝切除術(shù)是治療肝癌的常用治療方案，但肝癌患者多合并肝硬化、肝功能不全，對手術(shù)及麻醉耐受差，術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)、蘇醒延遲及認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高，一定程度上延長患者住院時(shí)間，影響圍手術(shù)期安全[2-3]。對此類患者手術(shù)如何優(yōu)化麻醉用藥，改善術(shù)后蘇醒質(zhì)量，并減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)已成為臨床麻醉關(guān)注的重點(diǎn)。苯磺酸瑞馬唑侖為新型苯二氮?類藥物，具有起效快、維持和恢復(fù)時(shí)間短、無蓄積、代謝不依賴肝腎功能、無嚴(yán)重副作用等特點(diǎn)[4]。目前，苯磺酸瑞馬唑侖主要用于無痛胃腸鏡、無痛人工流產(chǎn)，以及麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持，取得較佳效果。苯磺酸瑞馬唑侖應(yīng)用于肝切除術(shù)效果及對蘇醒質(zhì)量影響如何尚未見于研究報(bào)道。本研究將60例患者隨機(jī)分為兩組，旨在探討瑞馬唑侖效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月—2023年8月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)指征的患者60例納入本研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合肝切除術(shù)手術(shù)指征[5]；（3）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）Ⅱ、Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎功能損傷或重要臟器功能損傷，經(jīng)評估難以耐受手術(shù)及麻醉；（2）文化程度低或合并精神類疾病、難以配合評估認(rèn)知功能；（3）對本研究所用藥物過敏。將60例患者隨機(jī)分為兩組，每組30例。本研究經(jīng)贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組患者入室后均開通靜脈通道，監(jiān)護(hù)患者心率、無創(chuàng)動(dòng)脈血壓、血氧飽和度等生命體征指標(biāo)，于左側(cè)橈動(dòng)脈上方注射利多卡因注射液（生產(chǎn)廠家：山東華魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37022147，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）0.1 mL后行橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)動(dòng)脈血壓及右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管。（1）麻醉誘導(dǎo)：對照組緩慢靜脈注射丙泊酚乳狀注射液（生產(chǎn)廠家：四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030115，規(guī)格：20 mL∶0.2 g）2 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H42022076，規(guī)格：2 mL∶0.1 mg）3 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液（生產(chǎn)廠家：杭州澳亞生物技術(shù)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213438，規(guī)格：5 mL∶10 mg）0.2 mg/kg；觀察組靜脈注射注射用苯磺酸瑞馬唑侖（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20200006，規(guī)格：25 mg）0.2 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液3 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液0.2 mg/kg。面罩給氧，待患者意識消失、睫毛反射消失后行可視喉鏡下氣管內(nèi)插管，銜接麻醉機(jī)，設(shè)置潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12次/min，維持呼氣末二氧化碳于35～45 mmHg。（2）麻醉維持：對照組泵注丙泊酚乳狀注射液6～10 mg/（kg·h）、注射用鹽酸瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg）0.1～0.15 μg/（kg·min）及間斷靜脈注射苯磺順阿曲庫銨注射液5 mg；觀察組泵注注射用苯磺酸瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h）、注射用鹽酸瑞芬太尼0.1～0.15 μg/（kg·min）及間斷靜脈注射苯磺順阿曲庫銨注射液5 mg。兩組均維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）于40～60。兩組均于切口縫合后停止藥物泵注，術(shù)前30 min停止靜注順阿曲庫銨。停藥后立即銜接術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛方案：枸櫞酸舒芬太尼注射液（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 mL∶50 μg）1 μg/（kg·d）+地佐辛注射液（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20184150，規(guī)格：1 mL∶10 mg）10 mg+鹽酸昂丹司瓊注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10970064，規(guī)格：4 mL∶8 mg）16 mg+生理鹽水配制至100 mL，設(shè)置2 mL/h，自控時(shí)間30 min，2 mL/次。60例患者術(shù)后均送至麻醉恢復(fù)室，待呼吸功能、咳嗽及吞咽反射恢復(fù)及符合拔管指證后拔出氣管內(nèi)導(dǎo)管。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）記錄兩組入室后（T0）、麻醉誘導(dǎo)后（T1）、切皮時(shí)（T2）、手術(shù)1 h時(shí)（T3）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T4）、拔除氣管導(dǎo)管時(shí)（T5）、出恢復(fù)室（T6）不同時(shí)刻的平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）水平。（2）記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、出血量、呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間、恢復(fù)室停留時(shí)間。（3）比較兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能，于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d使用簡易智能量表（MMSE）評估認(rèn)知功能，MMSE量表總分30分，正常為27～30分，低于27分認(rèn)為有認(rèn)知功能障礙[6]；并抽取靜脈血測定血漿中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。（4）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字²檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，生命體征指標(biāo)采取重復(fù)測量方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

60例患者中男35例，女25例，年齡35～74歲，體重指數(shù)（BMI）18.1～28.5 kg/m2。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組手術(shù)時(shí)間、出血量比較

兩組手術(shù)時(shí)間、出血量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組MAP及HR比較

兩組T0、T1、T2、T3、T4、T5、T6時(shí)MAP及HR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與同組T0時(shí)刻比較，T1時(shí)刻兩組MAP及HR雖呈降低趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組T5時(shí)刻的HR水平高于T0時(shí)刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組蘇醒質(zhì)量指標(biāo)比較

觀察組呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間及恢復(fù)室停留時(shí)間均早于或短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 兩組認(rèn)知功能、血漿S100β及NSE水平比較

兩組術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d的MMSE評分、血漿S100β及NSE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與同組術(shù)前1 d比較，兩組術(shù)后1 d、術(shù)后3 d的MMSE評分均降低，S100β及NSE水平均升高（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，低于對照組的33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=4.812，P=0.028），見表6。

3 討論

肝切除術(shù)為肝癌、膽管癌、肝內(nèi)膽管結(jié)石等治療的主要方式，整體而言，肝切除術(shù)具有操作復(fù)雜、創(chuàng)傷大、應(yīng)激反應(yīng)明顯及手術(shù)時(shí)間長等特點(diǎn)，且此類患者以老年人群居多，常合并不同程度的肝腎功能損傷，一定程度上影響麻醉藥物代謝，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高，如術(shù)后躁動(dòng)、蘇醒延遲、術(shù)后認(rèn)知功能障礙等[7-8]。穩(wěn)定肝切除術(shù)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，提高蘇醒期質(zhì)量并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生對此類患者具有重要臨床意義。以往，臨床常將丙泊酚聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物、肌松藥物應(yīng)用于肝切除術(shù)，其中丙泊酚為臨床常用的麻醉藥物之一，通過激活氨基丁酸受體-氯離子復(fù)合物抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[9]。已有研究表明，丙泊酚長時(shí)間應(yīng)用于全身麻醉維持，可出現(xiàn)藥物蓄積，進(jìn)而延長蘇醒時(shí)間及術(shù)后出現(xiàn)躁動(dòng)等不良反應(yīng)，一定程度上影響患者圍術(shù)期安全[10]。

瑞馬唑侖為短效的新型苯二氮?類藥物，可提供與丙泊酚類似的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用，且具有起效迅速、作用時(shí)間短及能被氟馬西尼特異性拮抗等優(yōu)點(diǎn)[11-12]。研究證實(shí)，瑞馬唑侖主要通過增強(qiáng)γ氨基丁酸受體基因簇（GABAa）受體的抑制性傳導(dǎo)，抑制神經(jīng)元的興奮從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，在神經(jīng)元能量消耗及代謝負(fù)擔(dān)上發(fā)揮保護(hù)作用，且能夠改善神經(jīng)元間的傳遞，減輕術(shù)后神經(jīng)功能障礙[13]。此外，瑞馬唑侖不經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶代謝，對循環(huán)、呼吸系統(tǒng)的抑制作用弱，更容易恢復(fù)至機(jī)體正常功能狀態(tài)[14]。本研究結(jié)果表明，將瑞馬唑侖應(yīng)用于肝切除術(shù)，與對照組比較血壓及心率水平均無明顯差異，誘導(dǎo)后雖有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而拔除氣管導(dǎo)管時(shí)刻觀察組心率高于同組誘導(dǎo)前水平，此可能與瑞馬唑侖代謝快速及應(yīng)用于劑量有關(guān)。

觀察組患者呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間及恢復(fù)室停留時(shí)間均優(yōu)于對照組，蘇醒質(zhì)量明顯更優(yōu)，說明瑞馬唑侖應(yīng)用于肝切除術(shù)患者起效迅速，且無藥物蓄積，代謝產(chǎn)物也無明顯的中樞抑制等毒副作用，有助于減少患者術(shù)后蘇醒時(shí)間。此外，有研究證實(shí)，瑞馬唑侖具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，可減少阿片類藥物術(shù)中使用量，進(jìn)而縮短患者蘇醒時(shí)間[15]。

術(shù)后認(rèn)知功能為臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，研究表明，微管蛋白tau過度磷酸化引起的神經(jīng)纖維的病理性改變與術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)[16]。而研究證實(shí)，丙泊酚可誘導(dǎo)tau蛋白的過度磷酸化，進(jìn)而引起術(shù)后認(rèn)知功能障礙[17]。瑞馬唑侖則一定程度上可減少老齡大鼠海馬區(qū)的tau蛋白及磷酸化tau蛋白的下調(diào)幅度，進(jìn)而保護(hù)老齡鼠腦功能[18]。亦有臨床研究證實(shí)，相較于丙泊酚，瑞馬唑侖可促進(jìn)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)，降低了術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[19-20]。本研究結(jié)果表明，觀察組應(yīng)用瑞馬唑侖后，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d的MMSE評分，以及血漿S100β、NSE水平相較于對照組并無明顯差異，不影響術(shù)后認(rèn)知功能，分析其原因可能與本研究所納入患者中老年人群占比較低，且所納入病例數(shù)較少，其保護(hù)效應(yīng)不顯著。但值得指出的是，李加鵬等[21]研究表明，應(yīng)用高劑量瑞馬唑侖可能導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)劇烈，可破壞腦部供氧供血平衡，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，增加術(shù)后認(rèn)知功能發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究比較了兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果表明瑞馬唑侖組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，主要與瑞馬唑侖組蘇醒期術(shù)后認(rèn)知功能障礙、躁動(dòng)、惡心嘔吐等發(fā)生率更低有關(guān)，表明瑞馬唑侖可顯著改善蘇醒質(zhì)量，安全性高。

綜上所述，瑞馬唑侖應(yīng)用于肝切除術(shù)患者蘇醒時(shí)間明顯短，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，不影響術(shù)后認(rèn)知功能障礙。值得說明的是，本研究仍存在局限性，本研究為單中心小樣本研究，所納入病例數(shù)較少，且未對患者根據(jù)年齡分層進(jìn)行分析，以后工作中將繼續(xù)收集病例，進(jìn)一步深入分析。

參考文獻(xiàn)

[1] SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[2] LI Y J，BAI X H，TANG X，et al.Hepatopulmonary syndrome delays postoperative recovery and increases pulmonary complications after hepatectomy[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2021，33（1S Suppl 1）：449-457.