劉運(yùn)江，楊超

0 引言

2020年，全球乳腺癌確診病例超過(guò)226萬(wàn)，超過(guò)肺癌成為發(fā)病最高的癌癥，且導(dǎo)致全球近685 000人死亡[1]。大約60%乳腺癌患者確診時(shí)為早期乳腺癌，其中15%～20%的浸潤(rùn)性乳腺癌為人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）陽(yáng)性，表現(xiàn)為HER2基因擴(kuò)增或蛋白過(guò)表達(dá)，HER2陽(yáng)性乳腺癌的侵襲性強(qiáng)，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，且對(duì)內(nèi)分泌治療和標(biāo)準(zhǔn)化療反應(yīng)欠佳，患者預(yù)后較差。HER2高表達(dá)被視為乳腺癌結(jié)局不良的重要預(yù)測(cè)因素。隨著抗HER2治療藥物的研發(fā)與應(yīng)用，該分子亞型乳腺癌患者結(jié)局得到了顯著改善?？笻ER2靶向治療主要包括3類藥物，分別是傳統(tǒng)的大分子抗體、小分子酪氨酸激酶抑制物（tyrosine kinase inhibitor, TKI）類和抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate, ADC）藥物。大分子抗體靶向于HER2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，例如曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，與HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）Ⅳ和Ⅱ結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)HER2信號(hào)通路，阻滯細(xì)胞周期并介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性；小分子TKI，與HER2和其他家族成員的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，與ATP競(jìng)爭(zhēng)，阻斷磷酸化及下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)；ADC由單克隆抗體和小分子細(xì)胞毒藥物通過(guò)連接子偶聯(lián)而成，利用單克隆抗體的靶向性，特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的HER2等抗原，在抗體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用下進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，再釋放細(xì)胞毒素，從而殺死腫瘤細(xì)胞。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌，目前新輔助治療已得到廣泛關(guān)注和重視。

1 HER2陽(yáng)性乳腺癌是新輔助治療的優(yōu)勢(shì)人群

新輔助治療是乳腺癌綜合治療中非常重要的組成部分，其目的是將不能手術(shù)的乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌，不能保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌，以及獲得乳腺癌患者對(duì)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。現(xiàn)今分子分型精準(zhǔn)治療時(shí)代，通過(guò)新輔助治療達(dá)到病理完全緩解（pathologic complete response, pCR）的乳腺癌患者，預(yù)后相比未達(dá)到pCR患者得到了顯著改善，尤其是HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌患者，這兩種分子分型乳腺癌通過(guò)合理的新輔助治療能大幅度提高pCR率，提高了保乳和保腋率，更改善了患者的長(zhǎng)期生存。目前國(guó)內(nèi)CSCO BC指南2023版對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的適應(yīng)證為腫瘤大于2 cm[2]，CBCS指南2022版將HER2陽(yáng)性乳腺癌列為新輔助治療的優(yōu)選人群[3]。通過(guò)新輔助治療，具有一定腫瘤負(fù)荷的HER2陽(yáng)性乳腺癌能獲得體內(nèi)藥敏信息，新輔助治療未達(dá)pCR后可予以輔助強(qiáng)化治療。NCCN指南對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌適應(yīng)證更為寬泛，T1b以上的患者都建議行新輔助治療。HER2陽(yáng)性乳腺癌治療策略的改變首先是基于NOAH研究結(jié)果，對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的新輔助治療，曲妥珠單抗新輔助化療比單獨(dú)新輔助化療的tpCR率增加了一倍（38%vs.19%,P=0.001），bpCR從22%提高到43%，長(zhǎng)期隨訪，3年無(wú)事件生存率有顯著改善（71%vs.56%），提示在化療的基礎(chǔ)上加上抗HER2治療不僅能顯著提高pCR，且能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，奠定了曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位[4]。

2 HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的雙靶時(shí)代

國(guó)內(nèi)CSCO BC指南2023版和CBCS指南2022版，對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療方案一級(jí)推薦為TCbHP方案。帕妥珠單抗是繼曲妥珠單抗后第二個(gè)用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的單克隆抗體。新輔助臨床研究NeoSPHERE評(píng)估了曲妥珠單抗（H）+帕妥珠單抗（P）+多西他賽（T）4種不同組合方案新輔助治療局部晚期、炎性或早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的療效和安全性。結(jié)果表明，THP組明顯高于TH組bpCR（45.8%vs.29%,P=0.0141）、tpCR（39.3%vs.21.5%），且并未顯著增加不良反應(yīng)[5]。5年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和無(wú)病生存期（DFS）分別為86%和84%，表明新輔助帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合使用達(dá)到pCR的患者有很好的長(zhǎng)期預(yù)后?；趤喴崛巳旱腜EONY橋接研究，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗組和對(duì)照組的tpCR率分別為39.3%和21.8%，與Neo-SPHERE研究結(jié)果一致，證實(shí)亞洲人群加用帕妥珠單抗可顯著提高tpCR率，且安全性數(shù)據(jù)與已知的帕妥珠單抗的安全譜一致[6]。與NeoSPHERE研究不同的是，帕妥珠單抗組術(shù)后給予3個(gè)周期FEC化療后，繼續(xù)應(yīng)用帕妥珠單抗維持治療共1年。2022年SABCS會(huì)議公布了PEONY研究的長(zhǎng)期療效和安全性最終分析結(jié)果，帕妥珠單抗組和安慰劑組5年EFS率分別為84.8%和73.7%（P=0.027）。5年DFS率分別為86.0%和75.0%（P=0.028）。5年OS率分別為93.9%vs.90.0%（P=0.26），帕妥珠單抗組呈陽(yáng)性趨勢(shì)（HR=0.53; 95%CI: 0.23, 1.19），安全性數(shù)據(jù)與已知的帕妥珠單抗安全譜一致[7]。

伴隨NeoSPHERE以及PONEY等研究結(jié)果的公布，HP雙靶在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療中的作用和地位已經(jīng)明確，但如何優(yōu)化化療藥物，使HP雙靶治療患者獲得最佳的治療效果以及相對(duì)可控的毒性成為該領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。其中的焦點(diǎn)問(wèn)題就是在HP雙靶的基礎(chǔ)上，蒽環(huán)藥物的作用和價(jià)值到底如何？能否在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者新輔助治療中免除蒽環(huán)類藥物？TRAIN-2是第一項(xiàng)評(píng)估無(wú)蒽環(huán)類化療聯(lián)合HP雙靶用于早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助治療的臨床研究。入組患者分別接受5-氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺（共3個(gè)周期）方案，隨后接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑（共6個(gè)周期）治療，或者接受9個(gè)周期的紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療。2018年該研究主要終點(diǎn)pCR結(jié)果發(fā)布：蒽環(huán)類/無(wú)蒽環(huán)類化療聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗新輔助治療呈現(xiàn)相似獲益（pCR分別為67%vs.68%,P=0.95）[8]。2020年ASCO報(bào)道其3年隨訪結(jié)果，3年EFS分別為92.7%和93.5%，3年OS分別為97.7%和98.2%，有無(wú)蒽環(huán)對(duì)于患者的EFS、OS均無(wú)明顯影響。在安全性方面，含蒽環(huán)方案的血液學(xué)毒性和心臟學(xué)毒性相對(duì)更大[9]。TRAIN-2研究的隨訪結(jié)果顯示，HP雙靶聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物可以在保證良好近期及遠(yuǎn)期療效的同時(shí)，明顯降低毒性反應(yīng)。

KRISTINE研究比較了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療（TCbH+P）與T-DM1+P用于新輔助治療的療效及安全性。結(jié)果顯示，新輔助TCbH+P與T-DM1+P相比，有更好的pCR率（56%vs.44%,P=0.01551）。進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受TCbH+P達(dá)到pCR的患者，其3年IDFS可達(dá)97.5%[10]。基于以上研究結(jié)果，CSCO乳腺癌診療指南2023版將TCbHP方案作為乳腺癌術(shù)前治療首選；PEONY研究則驗(yàn)證了亞洲人群中THP方案的有效性和安全性，THP方案也被納入Ⅰ級(jí)推薦。在2023版指南更新中，THP×6推薦順序前于THP×4，雙靶聯(lián)合已經(jīng)是HER2陽(yáng)性患者治療的基石，6周期THP方案更能保證患者的足療程治療。此外，隨著更多循證證據(jù)的涌現(xiàn)，HER2陽(yáng)性乳腺癌正式進(jìn)入雙靶治療時(shí)代。

國(guó)產(chǎn)原酷酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼屬多靶點(diǎn)TKI，能夠更全面地抑制HER2通路，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)大分子單抗的耐藥，其在臨床前研究中已顯現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果。PHEDRA研究探索聯(lián)合單克隆抗體、細(xì)胞毒藥物和不可逆靶向HER2的TKI，旨在進(jìn)一步提高HER2陽(yáng)性乳腺癌縮瘤效果。PHEDRA研究取得了預(yù)期的理想結(jié)果，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的tpCR率為41%，對(duì)照組為22%。在ORR方面，吡咯替尼組達(dá)到91.6%，而對(duì)照組為81.9%[11]。PHEDRA研究展現(xiàn)了TKI藥物在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助領(lǐng)域的潛力，其結(jié)果對(duì)于臨床實(shí)踐有著重要的影響。2023版CSCO BC指南中新增TH+吡咯替尼方案為HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療Ⅱ級(jí)推薦。

3 HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療新探索

新一代ADC藥物在抗HER2治療方面蓬勃發(fā)展，T-DM1作為第一個(gè)獲批應(yīng)用到乳腺癌的ADC類藥物，在國(guó)外是晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)二線推薦方案，新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者推薦術(shù)后T-DM1輔助治療。在早期HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療臨床研究中，PREDIX HER2臨床研究中顯示新輔助T-DM1單獨(dú)應(yīng)用顯示出相當(dāng)?shù)膒CR，具有更有利的安全性[12]。然而，在KRISTINE研究中，T-DM1+帕妥珠單抗新輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌pCR率低于TCbHP方案。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，接受T-DM1和帕妥珠單抗組的3年EFS比接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的全身化療組更差[13]。由于HER2的異質(zhì)性可能影響T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗組導(dǎo)致較低的pCR率，因此，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療方案不常規(guī)推薦T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗[14]。

Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）是一種新型抗HER2靶向ADC藥物，由人源化抗HER2 lgG1抗體、可裂解的四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅰ抑制劑（喜樹(shù)堿類衍生物DXd）組成。T-DXd在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中顯示出了良好的結(jié)果[15-16]。DESTINY-Breast11探索了在高危（淋巴結(jié)陽(yáng)性[N1-3]或原發(fā)腫瘤T3～4期）、局部晚期或炎性HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者中對(duì)比T-DXd單藥和T-DXd序貫THP（紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）以及ddAC（多柔比星和環(huán)磷酰胺）-THP的新輔助治療的療效和安全性[17]。該研究是首個(gè)評(píng)估T-DXd在HER2陽(yáng)性早期高危乳腺癌患者新輔助治療中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)，旨在探索新輔助治療階段，單獨(dú)使用T-DXd或使用T-DXd再序貫化療是否能取代當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療或取代蒽環(huán)類藥物。

在腫瘤免疫治療時(shí)代，正在探索在圍手術(shù)期HER2陽(yáng)性乳腺癌中添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑。新輔助阿替麗珠單抗聯(lián)合抗HER2雙重治療和化療應(yīng)用于HER2陽(yáng)性的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌（Neo-PATH），阿替麗珠單抗組的tpCR為61.2%[18]。關(guān)于早期HER2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助免疫治療的進(jìn)一步試驗(yàn)，如NeoHIP[19]和APTneo[20]的研究正在進(jìn)行中。

目前，我國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療優(yōu)先推薦曲帕雙靶聯(lián)合化療。然而，由于HER2結(jié)合位點(diǎn)受損、下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活和HER2基因擴(kuò)增及蛋白高表達(dá)等原因會(huì)發(fā)生曲妥珠單抗耐藥。因此，聯(lián)合具有曲妥珠單抗互補(bǔ)活性的其他抗HER2藥物或?yàn)榻鉀Q方案。TKI類藥物可通過(guò)增強(qiáng)抗HER2單抗的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)和增強(qiáng)HER2表達(dá)強(qiáng)化抗HER2單抗的療效，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，有效克服曲妥珠單抗耐藥。吡咯替尼是中國(guó)自主研發(fā)的口服、小分子、不可逆的TKI類靶向藥，同時(shí)具有抗HER1、HER2和HER4活性[21]，具有全能、強(qiáng)效的抗腫瘤作用。筆者正在開(kāi)展一項(xiàng)馬來(lái)酸吡咯替尼片聯(lián)合表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉類+曲妥珠單抗新輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照、多中心研究，截止目前已經(jīng)接受手術(shù)患者60例，tpCR率達(dá)到66.7%，HER2+ HR-患者PCR率更高達(dá)88.5%；試驗(yàn)組ORR率達(dá)到100%，顯示吡咯替尼小分子顯著縮瘤的特點(diǎn)。不良反應(yīng)總體可控，洛哌丁胺一級(jí)預(yù)防可明顯降低腹瀉發(fā)生率。希望這一大小分子聯(lián)合的新輔助方案能為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供新的治療選擇。

HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療在早期治療的體系中占有越來(lái)越重要的地位，雙靶聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)方案。如何進(jìn)一步提高pCR率并改善患者預(yù)后還在進(jìn)一步探索中，隨著臨床研究的探索，HER2陽(yáng)性乳腺癌預(yù)后會(huì)越來(lái)越好。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。