李玉豐，石錦輝，李淼，崔超

天津市海河醫(yī)院胸外科 天津市呼吸疾病研究所

國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥防治傳染病重點(diǎn)研究室，天津 300350

支氣管胸膜瘺是指肺泡、各級(jí)支氣管與胸膜腔之間因病理性原因而形成的異常通道，發(fā)生在結(jié)核病基礎(chǔ)之上的支氣管胸膜瘺發(fā)病率及病死率更高，治療也更加棘手。結(jié)核性支氣管胸膜瘺是一種慢性消耗性疾病，可繼發(fā)于肺葉或全肺切除術(shù)后，也可由結(jié)核病本身導(dǎo)致，患者多伴有低蛋白血癥，營(yíng)養(yǎng)不良，免疫功能減退等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的結(jié)核性支氣管胸膜瘺內(nèi)科保守治療主要使用抗結(jié)核藥物、胸腔引流、營(yíng)養(yǎng)支持等手段使瘺管自然閉合，但往往治療效果不夠理想。外科手術(shù)目前被認(rèn)為是解決結(jié)核性支氣管胸膜瘺行之有效的治療手段，而部分患者因處于腫瘤晚期，合并嚴(yán)重感染等原因難以耐受手術(shù)。介入治療技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展為結(jié)核性支氣管胸膜瘺的治療提供了新的可能，患者可通過(guò)介入治療實(shí)現(xiàn)改善全身狀況從而能夠耐受手術(shù)。隨著介入手段的逐步成熟以及各種生物制劑、醫(yī)療器材的涌現(xiàn)，內(nèi)鏡下介入治療越來(lái)越多地應(yīng)用到臨床實(shí)際當(dāng)中，目前結(jié)核性支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療方法主要包括封堵劑、封堵器、間充質(zhì)干細(xì)胞等。現(xiàn)就結(jié)核性支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療進(jìn)行綜述，以期為結(jié)核性支氣管胸膜瘺的治療提供幫助。

1 封堵劑應(yīng)用于結(jié)核性支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療

封堵劑既能直接堵塞瘺口，又能誘導(dǎo)瘺口周?chē)つぐl(fā)生炎癥反應(yīng)促使局部組織纖維化封堵瘺口。目前應(yīng)用于結(jié)核性支氣管胸膜瘺內(nèi)鏡介入治療的封堵劑包括各種醫(yī)用膠、化學(xué)物質(zhì)、硬化劑等。三氯醋酸、石碳酸或硝酸銀等致炎癥性化學(xué)物質(zhì)可通過(guò)內(nèi)鏡下滴注或涂抹的方法使瘺口局部產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，黏膜發(fā)生水腫粘連引起肉芽組織增生從而封堵瘺口。乙氧硬化醇、無(wú)水乙醇或聚乙二醇等硬化劑可在內(nèi)鏡下直接注射到瘺口邊緣的黏膜下層組織，誘發(fā)無(wú)菌性炎癥，促使肉芽組織增生，從而促進(jìn)瘺口閉合。ALCARAZ 等［1］對(duì)8 例肺切除術(shù)后繼發(fā)結(jié)核性支氣管胸膜瘺的患者采用支氣管鏡下注射油酸氨基乙醇硬化劑治療，發(fā)現(xiàn)有效率為75%，并提出臨床醫(yī)生可將油酸氨基乙醇作為結(jié)核性支氣管胸膜瘺多模式治療的一種選擇。各種醫(yī)用膠如生物蛋白膠、醫(yī)用OB 膠、纖維蛋白膠、氰基丙烯酸酯膠、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇海綿等也被廣泛用于治療結(jié)核性支氣管胸膜瘺中。MIYAYAMA 等［2］在結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者中發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白膠可用作介入手術(shù)中的栓塞劑及組織黏合劑，纖維蛋白單體聚集在一起形成凝結(jié)物從而發(fā)揮作用。SHIGEKI 等［3］在內(nèi)鏡下使用乙基-2-氰基丙烯酸酯配合渡邊塞成功封堵了1 例右側(cè)支氣管胸膜瘺合并結(jié)核性膿胸患者。但是，應(yīng)用封堵劑進(jìn)行內(nèi)鏡下介入治療只適用于較小的瘺口且可能需要多次治療，封堵劑對(duì)于直徑＜5 mm 尤其是＜3 mm 的瘺口效果良好，如果瘺口直徑＞5 mm 則療效欠佳，容易出現(xiàn)瘺管復(fù)發(fā)再通的情況。臨床上對(duì)于瘺口直徑＞5 mm 的結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者多選擇封堵器進(jìn)行介入治療。

2 封堵器應(yīng)用于結(jié)核性支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療

隨著介入治療技術(shù)和醫(yī)療器械的發(fā)展，房間隔缺損封堵器、氣道支架、彈簧圈、單向活瓣（EBV）、硅膠塞等封堵器械開(kāi)始應(yīng)用于結(jié)核性支氣管胸膜瘺的治療中。部分患者經(jīng)封堵器治療后可實(shí)現(xiàn)瘺口愈合，為結(jié)核性支氣管胸膜瘺的治療提供了新的思路。

2.1 房間隔缺損封堵器 房間隔缺損封堵器是由鎳鈦記憶合金絲制作而成的雙盤(pán)狀結(jié)構(gòu)封堵器，雙盤(pán)一大一小，之間以腰部相連，其內(nèi)部填充聚酯纖維膜，可有效隔絕氣體和液體的流通。房間隔缺損封堵器起初應(yīng)用于房間隔缺損的治療，后逐步用于支氣管胸膜瘺治療，該治療方法可以在局部麻醉氣管鏡下進(jìn)行操作。MOTUS 等［4］對(duì)13 例使用房間隔缺損封堵器治療肺切除術(shù)后繼發(fā)結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)有2 例封堵器出現(xiàn)了移位或脫落，1例死于結(jié)核病加重，其余10例隨訪半年預(yù)后良好。YANG 等［5］報(bào)道了1 例使用房間隔封堵器成功治療直徑5 mm 瘺口的耐多藥肺結(jié)核伴支氣管胸膜瘺患者，且隨訪10個(gè)月患者預(yù)后良好。房間隔缺損封堵器可為身體狀況不佳的患者堵塞瘺口并控制感染，為后期外科手術(shù)治療創(chuàng)造條件［6-7］。

2.2 氣道支架 氣道支架包括硅酮支架及氣道覆膜金屬支架。硅酮支架的優(yōu)點(diǎn)是肉芽組織增生較少，組織相容性好，適合長(zhǎng)期置入且取出方便，同時(shí)在操作時(shí)可根據(jù)瘺口情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)剪裁制作。硅酮支架的主要并發(fā)癥有痰液潴留、刺激性咳嗽及因其硬度、張力較差而導(dǎo)致的支架移位。由于硅酮支架必須在硬質(zhì)支氣管鏡下置入，操作難度相對(duì)較大，因此限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用。DE LIMA 等［8］報(bào)道了1 例成功應(yīng)用dumon 硅膠支架治療左肺切除術(shù)后繼發(fā)中央型結(jié)核性支氣管胸膜瘺的病例，并指出硅膠支架的優(yōu)點(diǎn)是成本低、易獲得、易裁剪、取出方便。覆膜金屬支架由于其本身的金屬特性，與硅酮支架相比抗壓性能更好、更容易固定、移位的發(fā)生率也更低。并且金屬支架強(qiáng)度較大，不容易發(fā)生斷裂，表面的覆膜可有效堵塞瘺口，放置操作相對(duì)簡(jiǎn)單，可在局部麻醉下通過(guò)纖支鏡放置。但覆膜支架可能會(huì)妨礙支氣管纖毛清除氣道分泌物及黏液，從而導(dǎo)致痰液潴留，且支架置入后有異物感，放置及取出可能損傷到聲帶、氣管和支氣管。一般認(rèn)為，病灶處支氣管長(zhǎng)度在5～20 mm 時(shí)可選用Y型子彈頭覆膜支架，病灶處支氣管長(zhǎng)度＜5 mm 時(shí)可選用L 型覆膜支架，病灶處支氣管長(zhǎng)度＞20 mm 時(shí)可選用鉸鏈?zhǔn)礁材ぶЪ?。此外?D 打印技術(shù)的出現(xiàn)開(kāi)啟了支架放置的新時(shí)代，通過(guò)從CT 或支氣管鏡圖像中得到適當(dāng)?shù)哪Ｐ停M可能地模擬人體氣道結(jié)構(gòu)，通過(guò)切割、縫合或訂購(gòu)特殊形式的支架可以更適合氣道壁以密封瘺管?？傮w來(lái)說(shuō)，氣道支架短期內(nèi)應(yīng)用于結(jié)核性支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療中效果顯而易見(jiàn)，但無(wú)法完全避免支架斷裂、移位、肉芽組織過(guò)度增生等并發(fā)癥。

2.3 彈簧圈 彈簧圈最初用于血管栓塞的介入治療，其價(jià)格低廉、操作方便。而后有學(xué)者將其用于結(jié)核性支氣管胸膜瘺的封堵，對(duì)于中央型的較小瘺口，當(dāng)使用硬化劑、化學(xué)物質(zhì)、醫(yī)用生物膠等封堵劑效果不佳時(shí)，可考慮使用彈簧圈。

2.4 支氣管內(nèi)EBV EBV 是允許氣體及分泌物從支氣管遠(yuǎn)端流向近端，而阻止其從近端流入到遠(yuǎn)端的活瓣裝置。EBV 起初應(yīng)用于支氣管鏡肺減容術(shù)以及肺氣腫的治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其在結(jié)核性支氣管胸膜瘺的治療方面也有著較好的應(yīng)用價(jià)值。置入EBV 后常見(jiàn)的并發(fā)癥有活瓣的移位、脫出以及肺部感染等。TCHKONIA 等［9］通過(guò)病例對(duì)照研究評(píng)估支氣管瓣膜治療復(fù)雜結(jié)核性支氣管胸膜瘺的療效，發(fā)現(xiàn)研究組比對(duì)照組顯示出對(duì)結(jié)核性支氣管胸膜瘺更高的治療效率，更低的復(fù)發(fā)頻率、更短的帶管時(shí)間以及更短的住院時(shí)間。SONG 等［10］使用支氣管內(nèi)EBV治療了26例支氣管胸膜瘺患者，其中19例治療后病情有所改善，治療總有效率為73.1%；26 例患者中有6例結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者，其中3例在支氣管內(nèi)EBV 介入治療后病情得到改善。研究者認(rèn)為，如果手術(shù)殘端足夠長(zhǎng)且瘺管直徑3～8 mm 時(shí)，可以考慮放置支氣管內(nèi)EBV。

2.5 硅膠塞 硅膠塞是一種硅質(zhì)的紡錘形塞子，其表面附有抓握結(jié)構(gòu)，有助于固定，分為小號(hào)、中號(hào)、大號(hào)三個(gè)尺寸，直徑分別為5 mm、6 mm、7 mm。硅膠塞具有良好的組織相容性，不會(huì)被降解，無(wú)毒、無(wú)刺激，缺點(diǎn)為容易移位。硅膠塞主要用于治療周?chē)椭夤苄啬く洝?guó)內(nèi)外亦有多名學(xué)者報(bào)道使用渡邊硅膠塞治療結(jié)核性支氣管胸膜瘺以及支氣管胸膜瘺合并膿胸的成功案例［11-12］。

目前，普遍認(rèn)為選擇封堵材料的重要參考指標(biāo)是瘺口直徑的大小。MARWAH 等［13］總結(jié)了內(nèi)鏡下治療結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者10年的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出對(duì)于瘺口直徑＜4 mm 的結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者使用帶有密封劑的血管彈簧圈，4～8 mm 的選用導(dǎo)管封堵器，8 mm 左右的可選用房間隔封堵器，＞8 mm的使用覆膜金屬支架。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于結(jié)核性支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療

間充質(zhì)干細(xì)胞存在于骨髓、脂肪、臍帶血、胎盤(pán)、牙髓等組織中，具有改善組織損傷和器官修復(fù)的能力，因其自我更新、多向分化、低免疫原性、取材方便、容易分離培養(yǎng)等特點(diǎn)，且不涉及倫理問(wèn)題，被廣泛應(yīng)用于組織工程研究當(dāng)中。干細(xì)胞治療的作用機(jī)制包括旁分泌功能、免疫調(diào)節(jié)功能和定向分化能力等，其中旁分泌功能是其產(chǎn)生治療效果的主要作用機(jī)制，通過(guò)分泌生物活性因子和釋放細(xì)胞外囊泡調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，有助于促進(jìn)新生血管，便于組織修復(fù)和再生［14］。間充質(zhì)干細(xì)胞可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖和活化，以介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答［15］。由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有多譜系分的化潛力，因此具有良好的可塑性。有研究指出，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以直接分化或者替代受損組織丟失的成分［16］。近年來(lái)，人們對(duì)干細(xì)胞在肺損傷修復(fù)中的研究也在不斷加深，于是有研究者提出了使用干細(xì)胞治療支氣管胸膜瘺的設(shè)想。PETRELLA 等［17］通過(guò)切除山羊右肺上葉制作支氣管胸膜瘺的動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)組在支氣管鏡下移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，對(duì)照組在支氣管鏡下注射纖維蛋白膠。研究結(jié)果顯示，術(shù)后第28 天，所有接受自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的動(dòng)物支氣管胸膜瘺閉合率為100%，無(wú)動(dòng)物死亡；對(duì)照組支氣管胸膜瘺閉合率為0%，出現(xiàn)2 只動(dòng)物死亡，這在動(dòng)物水平上證明了間充質(zhì)干細(xì)胞治療支氣管胸膜瘺的可行性。該研究團(tuán)隊(duì)隨后又報(bào)道了1例成功將自體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射到靠近瘺口的主支氣管殘端的結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者，60 d 后支氣管鏡檢查顯示瘺口完全愈合［18］。之后國(guó)內(nèi)外學(xué)者也相繼報(bào)道了多個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞治療結(jié)核性支氣管胸膜瘺的成功案例［19-22］。

綜上所述，結(jié)核性支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療在臨床上已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，封堵劑、封堵器、間充質(zhì)干細(xì)胞等應(yīng)用于內(nèi)鏡介入治療為全身狀況較差、合并嚴(yán)重感染或不能耐受手術(shù)的患者提供了治愈或接受手術(shù)的機(jī)會(huì)。相信隨著內(nèi)鏡介入治療技術(shù)和相關(guān)器械的發(fā)展，越來(lái)越多的結(jié)核性支氣管胸膜瘺患者能夠從中受益。