曹曉青，李香，張小娟，蘇紅燕

山東大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心心內(nèi)科，濟南 250014

心血管疾病指對心臟或血管有影響的疾病的總稱，包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭及心房顫動等［1-2］。腎胺酶（renalase）是一種依賴黃素腺嘌呤二核苷酸的胺氧化酶，主要由腎小管近端上皮細胞合成和分泌，在心臟、肝臟、胰腺、骨骼肌及生殖系統(tǒng)中廣泛表達。兒茶酚胺是一類來自L-酪氨酸的氨基酸前體物，包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺，主要生理作用是興奮血管的α 受體，使血管收縮［3］。多項研究發(fā)現(xiàn)，renalase 能夠降解血液循環(huán)中的兒茶酚胺，可能作為一種細胞因子發(fā)揮一定的心臟保護作用［4-6］?，F(xiàn)就renalase 在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機制進行綜述，以期為心血管疾病的治療提供新的藥物靶點。

1 renalase在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用機制

高血壓以體循環(huán)動脈壓升高為主要表現(xiàn)，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、中風、心力衰竭、外周動脈疾病及慢性腎臟病等的主要危險因素之一。研究表明，在高血壓患者循環(huán)中，renalase 表達降低。同時，外源性給予SD大鼠renalase后大鼠收縮壓、舒張壓和平均動脈壓均降低；而抑制renalase 表達后SD大鼠血壓升高［2］。renalase 降低血壓的機制可以分為兩個方面。首先，其通過分解兒茶酚胺間接降低血壓。GHOSH 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，接受5/6 腎切除術(shù)的大鼠renalase 表達降低與血漿去甲腎上腺素濃度上升及收縮壓增加相關(guān)，提示renalase 與兒茶酚胺代謝有關(guān)，并參與高血壓的發(fā)生。其次，renalase 可能通過抑制腎臟多巴胺系統(tǒng)活性調(diào)節(jié)血壓。研究表明，renalase 敲除小鼠尿液中多巴胺增加了約2 倍，而苯丙氨酸卻下降約2 倍，提示腎臟多巴胺系統(tǒng)活性在renalase 敲除后增加，renalase 可能參與調(diào)節(jié)腎臟多巴胺系統(tǒng)活性［7］。

此外，renalase 基因多態(tài)性與高血壓的發(fā)生有關(guān)，通過檢測renalase 基因特定位點的單核苷酸多態(tài)性，可以預測高血壓發(fā)生的風險。ZHAO等［8］通過對比1 317例高血壓患者及1 269例健康者基因分型發(fā)現(xiàn)，renalase 基因rs2576178GG 及rs2296545CC 基因型與原發(fā)性高血壓相關(guān)，提示攜帶有這些基因型的人更有可能患上高血壓。ZBROCH 等［9］評估了年齡對高血壓患者renalase 及兒茶酚胺濃度的影響，以及這些因素與血壓或心血管疾病之間的關(guān)系。結(jié)果表明，老年高血壓患者血清renalase 水平與心血管疾病的關(guān)系密切。因此研究者認為在老年高血壓患者這個特定的群體中，renalase可能是心血管疾病發(fā)生的新標志物。研究表明，升高renalase 的表達可以有效降低血壓，但目前的研究主要集中在動物實驗上，且大多數(shù)研究不夠深入，而與其相關(guān)的臨床研究一般集中在表型和現(xiàn)象的探索上。然而，renalase 作為一種強有力的降壓藥物具有很大的潛力，重組或合成renalase 可能是未來治療高血壓的一種新方法。

2 renalase在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機制

動脈粥樣硬化是動脈血管壁的慢性炎癥性疾病，由脂質(zhì)代謝失衡和炎癥反應引起，是大多數(shù)心血管疾病發(fā)病的根本原因。ZHOU 等［10］使用高脂飲食的小鼠來檢測renalase 的組織分布，并觀察纈沙坦對renalase表達的影響；結(jié)果表明，renalase在動脈粥樣硬化斑塊的平滑肌細胞和M2 巨噬細胞中均有表達，且在動脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定到易損的轉(zhuǎn)變過程中表達逐漸下降。該研究亦發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E 基因敲除（ApoE-/-）小鼠脂肪組織renalase 表達增加，纈沙坦可通過提高動脈粥樣硬化斑塊纖維帽內(nèi)renalase和血清中renalase的表達發(fā)揮穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。此外，纈沙坦能夠降低小鼠血清甘油三酯水平，增加肝臟renalase 表達。以上結(jié)果提示，renalase 可能與脂質(zhì)代謝和動脈粥樣硬化有關(guān)，其可能是纈沙坦穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的分子靶點。此外，LI 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，renalase 基因中的rs10887800單核苷酸多態(tài)性與中國北方漢族缺血性卒中患者的嚴重顱內(nèi)動脈粥樣硬化性血管狹窄密切相關(guān)。

3 renalase 在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展中的作用機制

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞和（或）冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的最常見的心臟病之一，臨床分為隱匿型、心絞痛型、心肌梗死型、心力衰竭型（缺血性心肌?。?、猝死型5 種類型。候選基因方法和全基因組關(guān)聯(lián)研究已成功鑒定了部分人群中的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病易感性相關(guān)基因。BORIS 等［12］收集了冠狀動脈狹窄≥50%（≥1 支冠狀動脈）且估算腎小球濾過率（eGFR）為30～75 mL/min 的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，發(fā)現(xiàn)位于renalase上游58.8 kb的rs139401390與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者全基因組水平的eGFR相關(guān)。HE等［13］認為，血漿renalase的變化可能反映冠狀動脈狹窄程度，可以用來監(jiān)測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的進展。另有學者發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者在經(jīng)冠狀動脈介入術(shù)后，血清renalase 水平降低，并推測血清renalase 濃度可以預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者發(fā)生心肌梗死的風險［14］。

缺血性心肌病是一種特殊類型的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。WU 等［15］發(fā)現(xiàn)renalase 基因敲除的小鼠對心肌缺血的耐受性降低，當暴露于缺血性損傷時，這些小鼠比野生型小鼠發(fā)生更嚴重的心肌壞死及凋亡；而外源性補充重組renalase 蛋白可以改善這些小鼠的缺血性心肌損傷。此外，renalase可減輕心肌缺血再灌注損傷。DU 等［16］通過體外研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠心臟注射renalase siRNA 特異性下調(diào)心臟中的renalase 表達后，小鼠心肌梗死面積增加，而補充重組renalase 后心肌梗死面積減少；renalase 是缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的靶基因，HIF-1α可能通過誘導renalase 基因表達參與心肌缺血再灌注損傷。LI等［17］研究發(fā)現(xiàn)，renalase通過抗凋亡及抗炎機制保護心肌細胞免受心肌缺血再灌注損傷。renalase的基因多態(tài)性也可能與缺血性心肌病相關(guān)。renalase 基因多態(tài)性與心肌肥厚、心室功能紊亂、運動耐量下降、心肌缺血損傷有一定聯(lián)系，renalase 基因缺陷小鼠可出現(xiàn)血漿兒茶酚胺水平上升、血壓升高，較正常小鼠更容易出現(xiàn)缺血性心肌損害，而重組renalase 替代治療能夠減輕小鼠心肌缺血損傷［15］。研究發(fā)現(xiàn)，renalase 基因rs2296545（Glu37Asp）基因型的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者發(fā)生缺血風險增加。對590 例穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的高加索人renalase 基因（Glu37Asp，rs2296545 位點）單核苷酸多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，具有基因型CC 的人更易發(fā)生心肌缺血，發(fā)生左心室肥大、收縮和舒張功能不全的概率也顯著增加，這提示renalase 基因多態(tài)性與心肌缺血相關(guān)［18］。

4 renalase在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用機制

當心臟結(jié)構(gòu)或功能異常時，心內(nèi)壓力增加或心輸出量減少，心力衰竭發(fā)生，從而導致心臟無法泵出足夠量的血液以滿足身體需求。STOJANOVIC等［19］收集了75 例心力衰竭患者及35 例社區(qū)健康志愿者，發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的血漿renalase 水平高于健康對照者，提示血漿renalase 水平可以作為射血分數(shù)降低的生物標志物。該研究還發(fā)現(xiàn)，在左心室射血分數(shù)降低患者中血漿renalase 水平增加與左心室肥大呈正相關(guān)，并與左心室質(zhì)量指數(shù)增加密切相關(guān)。

交感神經(jīng)過度活躍及兒茶酚胺聚積是心力衰竭的重要特征。心力衰竭可引起腎臟缺血，而缺血腎臟可降低腎小管內(nèi)renalase 的表達。在急性心肌梗死引起的大鼠心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)，腎組織中renalase 表達在1 周內(nèi)達到峰值，隨后逐漸下降；在第4 周血液中renalase 水平降低，兒茶酚胺濃度升高，提示renalase 的缺乏與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［20］。分析其原因可能為，renalase 表達和分泌的減少抑制了交感神經(jīng)活躍度，使兒茶酚胺降解減弱，隨后參與了心力衰竭的病理過程；在心力衰竭代償期，交感神經(jīng)活性增強，血漿renalase 可代償性升高，而隨著心力衰竭進一步惡化，心力衰竭失代償期時renalase 分泌減少。然而，該研究并沒有指出心力衰竭大鼠血肌酐的變化，因此并不能排除renalase 水平的變化是由于腎功能的變化引起的。

5 renalase在心房顫動發(fā)生發(fā)展中的作用機制

心房顫動是病理原因?qū)е碌男姆慨a(chǎn)生不規(guī)則激動頻率，患者心跳往往快且不規(guī)則，心房失去有效的收縮功能。目前已知預測心房顫動復發(fā)的因素有心房顫動合并癥的數(shù)量、心房顫動發(fā)作持續(xù)時間、CHA2DS2及CHA2DS2-VASc 評分［21］、左心房內(nèi)徑或體積、左心房纖維化程度等。此外，一些生物標志物如利鈉肽、C 反應蛋白、白細胞介素6、半乳糖凝集素3、內(nèi)皮素1 及心肌肌鈣蛋白等，可作為左心房重塑和維持竇性心律的預測因子。然而目前尚缺乏可以用來預測心房顫動治療效果的生物標志物。

WYBRANIEC 等［22］研究報道了兒茶酚胺代謝酶、renalase 與心房顫動臨床特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿renalase 水平與左心房重塑及左心房負荷相關(guān)；且有心房顫動的患者血漿renalase 水平升高。盡管血漿renalase 水平不能準確預測心房顫動的復發(fā)，但該研究發(fā)現(xiàn)，血漿renalase 水平在最低四分位數(shù)內(nèi)的患者住院期間心房顫動負荷較高，左心房直徑較大，左心房總縱向應變較低。此外，陣發(fā)性心房顫動患者血漿renalase 水平高于持續(xù)性心房顫動患者，而心房顫動的發(fā)作與較低的血漿renalase 水平相關(guān)。

值得注意的是，交感神經(jīng)的激活與心律失常有關(guān)，特別是針對交感神經(jīng)過度激活的治療方法如腎去交感神經(jīng)支配術(shù)已被證明對左心房重塑有益［23］。renalase 與腎功能相關(guān)，當腎功能受損時血漿renalase 水平降低，從而可能導致慢性腎臟疾病中已經(jīng)建立的交感神經(jīng)被過度激活［24］。但目前沒有研究監(jiān)測心房顫動患者隊列中renalase 的血漿濃度，以及renalase 濃度與其他相關(guān)標志物（尤其是兒茶酚胺）的關(guān)系。因此，未來的研究除了比較新發(fā)心房顫動及病史較長心房顫動患者之間的血漿renalase 水平之外，還需比較陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動患者之間renalase 水平。同時，縱向評估血漿renalase 濃度可以進一步了解其在心房顫動患者中的作用。

綜上所述，腎臟疾病與心血管疾病密切相關(guān)，但目前腎臟疾病與心血管疾病之間相互影響的機制尚不明確。renalase 作為一種新型的單胺氧化酶，由腎臟分泌入血，可通過降解兒茶酚胺的機制在高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭及心房顫動等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。鑒于心血管疾病與腎臟疾病在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制中的聯(lián)系，renalase 是十分有潛力的心血管疾病藥物靶點，其臨床應用值得進一步關(guān)注。