陳曉娣,康潤敏,魏 勇,葉勇剛*

(1.西南民族大學畜牧獸醫(yī)學院,四川成都 610041;2.四川省畜牧科學研究院/動物遺傳育種四川省重點實驗室,四川成都 610066)

細胞因子是由免疫細胞等受抗原或絲裂原刺激后產(chǎn)生的非抗體、非補體的具有激素樣活性的多功能多肽或蛋白質(zhì)分子。細胞因子主要包括白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、生長因子和趨化因子家族等。在寄生蟲感染中,細胞因子可發(fā)揮抗感染、病理作用、參與蟲體免疫逃避等,其中抗感染作用機制包括激活巨噬細胞、介質(zhì)直接作用、誘導急性蛋白合成等;病理作用機制包括抑制保護性免疫功能、參與損害免疫反應、影響血管內(nèi)皮細胞功能;免疫逃避機制包括屏障功能、抗原偽裝、逃避相關受體以及抑制宿主肉芽腫等[1]。T細胞根據(jù)其CD分子可分為CD4+T和CD8+T細胞,CD4+T細胞又可分為Th1、Th2、Th17、Treg、Th9及Tfh細胞等亞群,當寄生蟲(如血吸蟲、棘球蚴、弓形蟲等)感染宿主時,CD4+T細胞亞群分泌的細胞因子參與宿主的免疫應答,導致相關疾病。本文就與CD4+T細胞亞群相關細胞因子包括γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、白介素4(interleukin-4,IL-4)、白介素10(interleukin-10,IL-10)、白介素17(interleukin-17,IL-17)、白介素9(interleukin-9,IL-9)及白介素21(interleukin-21,IL-21)在寄生蟲感染中如何引起宿主的免疫保護或免疫損傷作用進行綜述,以期為寄生蟲病的防控策略與臨床治療提供參考。

1 IFN-γ

1.1 IFN-γ 在弓形蟲感染中的作用

IFN-γ誘導的先天性免疫應答在抑制弓形蟲感染中起重要作用,研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ 介導小鼠體內(nèi)弓形蟲的清除需要免疫相關GTP酶、鳥苷酸結合蛋白(guanylate binding protein,GBPs)、自噬蛋白等的參與。但在IFN-γ 刺激的人類細胞中,免疫相關GTP酶與GBPs表現(xiàn)為不表達或功能不顯著。有研究表明,IFN-γ 誘導的小鼠清除弓形蟲的過程中GABA-A受體關聯(lián)蛋白樣蛋白2(recombinant GABA-A receptor associated protein like protein 2,GABARAPL2)發(fā)揮著重要功能,學者用弓形蟲感染GABARAPL2基因敲除的人宮頸癌細胞系(HeLa cells,HeLa),結果顯示GABARAPL2基因的缺失導致細胞中IFN-γ 不能抑制弓形蟲生長,當添加外源性GABARAPL2后,細胞恢復了對弓形蟲的抑制作用,免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)經(jīng)IFN-γ 誘導的HeLa細胞中GABARAPL2能夠被募集至弓形蟲附近,以抑制弓形蟲生長[2]。但在Balb/c小鼠經(jīng)灌胃感染弓形蟲包囊后,在急性感染期,與未感染對照組相比,弓形蟲感染組小鼠血清中IFN-γ 上調(diào),差異具有統(tǒng)計學意義;在IFN-γ 缺陷型小鼠分別灌胃感染弓形蟲包囊后,與弓形蟲感染的野生型小鼠相比,IFN-γ 缺陷型小鼠的小腸病理損傷評分和寄生蟲蟲荷明顯降低,表明在IFN-γ 缺陷型Balb/c小鼠中,缺乏IFN-γ 減輕了小鼠的腸道病理損傷和寄生蟲蟲荷[3]。

1.2 IFN-γ 在包蟲病感染中的作用

在包蟲病感染中,早期主要由Th1型細胞發(fā)揮作用,分泌IFN-γ 細胞因子,抑制蟲體的生長發(fā)育,有利于增強宿主免疫保護作用,在感染后期Th2細胞占優(yōu)勢,分泌細胞因子IL-4,有利于包蟲在宿主體內(nèi)的免疫逃逸。在患者使用阿苯達唑治療痊愈后表現(xiàn)出IFN-γ 分泌水平上升,而未治愈患者則表現(xiàn)IFN-γ 分泌水平下降。在多房棘球蚴感染小鼠過程中[4],小鼠血清中IFN-γ 的變化進一步證明,機體的免疫早期以Th1為主,并逐漸向晚期Th2過渡,當IFN-γ 的早期表達增加時,上調(diào)炎癥分子的分泌,增強炎癥反應。當Th1型免疫細胞有過強烈的炎癥反應時,較高濃度的IFN-γ 可誘導CD4+T細胞分化為Treg細胞,抑制疾病的炎癥反應,減少機體損傷,這可能是IFN-γ 在感染后期仍保持在較高濃度的原因。有研究發(fā)現(xiàn),在包蟲感染小鼠中,同時接受阿苯達唑和IFN-γ 與單獨接受IFN-γ 治療小鼠包囊的數(shù)量、重量和大小等參數(shù)顯著降低,且與未經(jīng)治療的感染小鼠相比,接受阿苯達唑和IFN-γ 治療組的小鼠血清IL-10濃度顯著降低[5]。

2 IL-4

2.1 IL-4在利什曼原蟲感染中的作用

IL-4可促進變態(tài)反應,對蠕蟲及其他寄生蟲感染具有免疫致病作用。但在不同宿主不同蟲種不同時期IL-4發(fā)揮的作用可能不盡相同,既有抗感染的免疫保護作用又有免疫損傷作用。Farlane等發(fā)現(xiàn)在杜氏利什曼原蟲感染小鼠模型中,杜氏利什曼原蟲的耐藥性不依賴于T細胞傳遞的白細胞介素4受體α(IL-4Rα)信號[6]。杜氏利什曼原蟲是內(nèi)臟利什曼原蟲病的病原體,可調(diào)節(jié)宿主單核細胞/巨噬細胞以確保蟲體存活。研究人員在倉鼠和Balb/c小鼠心臟注射杜氏利什曼原蟲后,發(fā)現(xiàn)在兩種小鼠肝臟與脾臟中IL-4與IL-10 mRNA水平上升,IL-4 mRNA的表達水平與寄生蟲蟲荷無相關性,僅在倉鼠感染模型中發(fā)現(xiàn),脾臟組織中IL-10 mRNA與寄生蟲蟲荷呈正相關。但在人類內(nèi)臟利什曼原蟲病中,未出現(xiàn)IL-4 mRNA表達水平上升[7]。有學者在利什曼原蟲陽性獻血者中發(fā)現(xiàn)IL-4表達水平上升,但在研究對象中,沒有觀察到IL-4的顯著差異,這表明IL-4在利什曼原蟲感染過程中沒有區(qū)別性表達[8]。

2.2 IL-4在血吸蟲感染中的作用

日本血吸蟲感染可引起肉芽腫性炎癥,并可引起小鼠肝臟組織損傷,有學者發(fā)現(xiàn)在感染小鼠肝臟中存在大量的IL-4和CD4+T細胞,且在感染6周后,小鼠脾臟和腸系膜淋巴結中發(fā)現(xiàn)IL-4與Th2細胞,用吡喹酮治療血吸蟲感染小鼠后發(fā)現(xiàn)IFN-γ 和IL-4降低,且脾臟中與IFN-γ 和IL-4相關的淋巴細胞數(shù)量也減少[9]。在日本血吸蟲感染IL-4與IL-13缺陷型小鼠中,其肝臟中寄生蟲卵周圍的肉芽腫性炎癥比感染的野生小鼠更嚴重,且感染的IL-4與IL-13缺陷型小鼠也顯示出中性粒細胞浸潤增加,并伴有更嚴重的病理變化,表現(xiàn)為肝細胞壞死加重[10]。在IL-4或白細胞介素4受體(IL-4R)缺失的小鼠,感染曼氏血吸蟲后無法分泌IL-4或者IL-4無法與受體正常結合,難以建立有效的Th2免疫反應?，F(xiàn)有研究提示,在血吸蟲感染過程中,Th2型細胞因子,尤其是IL-4和IL-10可以抑制強烈的炎癥反應,降低免疫病理損傷尤其是肝細胞損傷。

2.3 IL-4在包蟲病感染中的作用

研究表明,在包蟲病患者外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中IL-4的表達水平顯著增加,在慢性包蟲病患者中IL-4的高水平表達,是宿主形成纖維層作為對包蟲囊腫的保護反應,纖維層中IL-4的高水平表達,提示IL-4在調(diào)節(jié)寄生蟲的免疫反應中發(fā)揮關鍵性作用[11]。當IL-4分泌累積達到一定數(shù)量時,就會誘導成熟的Th1細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)變,并繼續(xù)產(chǎn)生IL-4,在感染初期,Th1和Th2均呈現(xiàn)低度活化,IL-4增長緩慢,但隨著Th1活化后,經(jīng)過一個短暫的延遲期,IL-4急劇升高。但在包蟲病所致過敏性休克患者中發(fā)現(xiàn)與對照組(未發(fā)生過敏性休克)相比,患者血清中IL-4的表達水平明顯低于對照組,且差異具有統(tǒng)計學意義,提示可能是IL-4水平及特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達水平下降,引起宿主免疫耐受狀態(tài)異常,從而發(fā)生過敏性休克[12]。

此外,研究人員在探究重組蛋白P9對綿羊細粒棘球蚴的免疫保護作用時,發(fā)現(xiàn)P9免疫綿羊后誘導的保護性反應高達94.5 %。2次免疫后,IL-4水平顯著升高,且發(fā)現(xiàn)在接種疫苗后IFN-γ 和IL-4水平均明顯升高,表明Th1和Th2 免疫應答均被rEg.P9激活,學者在長鏈非編碼RNA 08466對P9介導的保護性免疫能力作用中發(fā)現(xiàn),IL-4介導的免疫抑制可能是寄生蟲逃避和存活的關鍵[13]。

3 IL-10

3.1 IL-10在利什曼原蟲感染中的作用

在皮膚型利什曼病中,IL-10能抑制T細胞來源的IFN-γ,并促進寄生蟲生長。在犬感染利什曼原蟲后,無癥狀犬肝臟中IL-10水平與該器官中的寄生蟲蟲荷水平呈線性正相關,同樣,犬脾臟中的寄生蟲蟲荷也與IL-10水平呈正相關[14]。這表明,宿主體內(nèi)IL-10可能參與了寄生蟲的存活與生長。Elham等在利什曼原蟲感染Balb/c小鼠病灶內(nèi)注射小鼠間充質(zhì)干細胞可減少小鼠IL-10的產(chǎn)生和寄生蟲負荷,說明IL-10可能在利什曼原蟲感染Balb/c小鼠中起病理損傷作用[15]。有學者利用轉(zhuǎn)基因小鼠感染利什曼蟲模型觀察小鼠脾臟和肝臟的寄生蟲蟲荷,以及IL-10誘導后的組織病理學變化,發(fā)現(xiàn)IL-10水平在利什曼蟲感染的早期階段顯著增加,而后期幾乎沒有變化,因此,IL-10介導的宿主易感性可能在特定的時間發(fā)揮作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)IL-10與人類利什曼原蟲感染的進展有關,表現(xiàn)為IL-10可以抑制巨噬細胞對利什曼原蟲的殺傷作用,且高水平的IL-10與疾病進展和寄生蟲蟲荷相關,在疾病治療成功后IL-10的表達水平隨之下降[17]。

3.2 IL-10在血吸蟲感染中的作用

研究發(fā)現(xiàn),在曼氏血吸蟲感染過程中,IL-10增加,曼氏血吸蟲在感染后造成的免疫病理損傷取決于蟲荷數(shù)和IL-10水平。學者用C57BL/6小鼠經(jīng)皮感染日本血吸蟲尾蚴,來檢測Treg細胞、IL-10、Foxp3 mRNA以及IL-10的表達,結果顯示,日本血吸蟲感染可上調(diào)小鼠肝臟Treg細胞,IL-10和Foxp3 mRNA的表達水平,同時血清中和脾細胞上清中IL-10濃度升高。但在IL-33缺陷型C57BL/6小鼠中,IL-10和 Foxp3 mRNA表達水平下降,在注射外源性IL-33后肝臟Treg細胞增多,IL-10濃度上升,表明IL-10濃度可能與外源性IL-33注射有關。綜上所述,在日本血吸蟲感染小鼠中,IL-33在小鼠日本血吸蟲病中上調(diào)了Treg細胞,使IL-10的表達水平升高,表明IL-10與IL-33在小鼠日本血吸蟲病的免疫機制中起重要作用[18]。研究人員用IL-10R阻斷抗體處理被日本血吸蟲感染的小鼠,發(fā)現(xiàn)該組小鼠較對照組的單個蟲卵肉芽腫變大,肝臟促炎性巨噬細胞增多,提示IL-10R阻斷抗體處理后的小鼠會出現(xiàn)更嚴重的肝臟炎癥和纖維化,表明IL-10在感染小鼠中對肝臟炎癥和纖維化發(fā)揮著重要的作用[19]。研究發(fā)現(xiàn),在晚期肝纖維化患者的PBMC上清液中發(fā)現(xiàn)IL-10、IL-9和IL-17水平較高,提示這些細胞因子在人類血吸蟲病晚期纖維化的免疫發(fā)病機制中可能具有重要作用[20]。

3.3 IL-10在弓形蟲感染中的作用

在人和小鼠感染中均觀察到弓形蟲可抑制宿主的免疫反應,弓形蟲原發(fā)性感染可導致嚴重的異常妊娠結局,如流產(chǎn)和死胎。有學者在弓形蟲感染早孕期C57BL/6野生型小鼠中發(fā)現(xiàn),感染組孕鼠胎盤/胎兒體積較正常組小,壞死嚴重,流產(chǎn)率明顯增加,未感染對照組孕鼠精神狀況良好,胎盤/胎兒體積正常,IL-10缺陷型孕鼠精神狀態(tài)、妊娠結局更嚴重[21]。且發(fā)現(xiàn)在弓形蟲感染妊娠小鼠中,抑制性分子B7-H4在樹突狀細胞中大量表達,在免疫耐受中起重要作用。學者用野生型和B7-H4敲除(B7-H4-/-)妊娠小鼠建立了弓形蟲感染模型,結果發(fā)現(xiàn),B7-H4-/-妊娠小鼠中細胞因子 IL-10表達下降,最終出現(xiàn)異常妊娠結局[22]。有學者比較了弓形蟲其產(chǎn)物對感染小鼠IL-10表達的影響,發(fā)現(xiàn)在細胞培養(yǎng)中提取的弓形蟲抗原組IL-10基因表達水平均上調(diào)[23]。IL-10主要是刺激宿主產(chǎn)生體液免疫因子來抗弓形蟲感染,而抑制宿主的細胞免疫,可能是細胞內(nèi)弓形蟲長期寄生而宿主未能有效清除的重要原因之一。

3.4 IL-10在包蟲病感染中的作用

在包蟲病患者血清中發(fā)現(xiàn)IL-10的表達水平上升,提示IL-10可能在寄生蟲生長、逃避宿主的免疫殺傷方面發(fā)揮作用,從而產(chǎn)生傾向于與免疫抑制相關的Th2型反應。有學者發(fā)現(xiàn),在肝包蟲病患者中,其IL-10的表達水平明顯高于健康組,其差異具有統(tǒng)計學意義,在手術切除包蟲病患者病灶及藥物治療后,患者血清IL-10表達水平下降。已有研究表明,包蟲病患者血清中IL-10表達水平明顯上升,且IL-10的調(diào)節(jié)似乎是免疫抑制的,提示機體內(nèi)高水平的IL-10可能有利于寄生蟲的存活[24]。

同樣,在包蟲病患者中,與健康對照組相比,患者外周血中Treg細胞比例均顯著升高,在PBMC中Foxp3 mRNA水平顯著升高;血清中IL-10水平顯著升高;用Pearson相關法分析了患者Treg細胞與IL-10的相關性,發(fā)現(xiàn)患者Treg細胞和IL-10的表達水平均正相關,IL-10與寄生蟲蟲荷呈正相關,表明IL-10可能促進了細粒棘球蚴的生長[25]。

4 IL-17

4.1 IL-17在血吸蟲感染中的作用

IL-17家族細胞因子具有強大的促炎作用,以誘導宿主的各種免疫反應來對抗寄生蟲感染,且能夠促進組織的損傷修復。在曼氏血吸蟲感染不同品系小鼠中發(fā)現(xiàn),C57BL/6小鼠出現(xiàn)了相對溫和的肝臟病變,相比之下,CBA小鼠發(fā)生了更嚴重的病變,表現(xiàn)為明顯的肝肉芽腫性炎癥,且在CBA小鼠中發(fā)現(xiàn)肝臟IL-17的表達水平更高,提示其病變可能是與Th17細胞產(chǎn)生的IL-17相關[26]。在曼氏血吸蟲感染晚期肝纖維化患者的PBMC上清液中發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-9的表達水平升高,且IL-17和IL-9的表達水平與患者肝臟大小、門靜脈直徑和門靜脈周圍增厚具有相關性,嚴重肝纖維化患者中IL-17表達水平更高,表明IL-17在人類曼氏血吸蟲病晚期肝纖維化的免疫發(fā)病機制中起重要作用[20]。在感染日本血吸蟲小鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)IL-17水平與肝纖維化程度呈正相關;阻斷IL-17可以減輕蟲卵所致的慢性肝纖維化。同樣,有學者在感染日本血吸蟲尾蚴的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),在感染后28 d,小鼠肝臟表面開始出現(xiàn)白色肉芽腫,并逐漸加重,42 d達到高峰;在小鼠局部肝臟勻漿上清液中發(fā)現(xiàn)IL-17表達水平在感染28 d明顯增加,42 d到達高峰,提示日本血吸蟲感染小鼠后,肝臟肉芽腫的嚴重程度、肝臟的損傷可能與IL-17的水平密切相關[27]。有可能IL-17是通過抑制肝細胞的凋亡來減少肝纖維化,另一方面又通過對肝星狀細胞以及枯否細胞的激活加劇肝纖維化。

4.2 IL-17在包蟲病感染中的作用

在包蟲感染小鼠中,IL-17的表達水平與空白對照組相比明顯上升,可能IL-17參與了包蟲感染中機體的免疫調(diào)節(jié),以促進包蟲的組織浸潤生長與蟲體的長期存活。當Th17細胞增多后,IL-17的表達水平也相繼升高,可能使宿主產(chǎn)生了免疫耐受,從而有利于棘球蚴的免疫逃避[28]。同樣,研究發(fā)現(xiàn)在肝包蟲病患者肝臟病灶組織中IL-17 mRNA的表達水平明顯上升,提示IL-17可能與包蟲感染中所導致的免疫損傷以及炎性肉芽腫有關[29]。在包蟲病患者血清發(fā)現(xiàn)IL-17A和IL-17B的表達水平較健康組明顯上升,在不同年齡組間的變化差異也有統(tǒng)計學意義[30]。

在多房棘球蚴感染小鼠中,研究人員檢測了IL-17的表達水平,發(fā)現(xiàn)隨著感染時間的延長,其表達量持續(xù)上升,并在后期達到峰值。在感染的晚期,高水平的IL-17可能與慢性肝病中的肝纖維化和肝硬化密切相關[4]。在Balb/c小鼠感染囊型包蟲過敏反應中,IL-17顯著升高,表明IL-17在囊型包蟲病所致過敏性反應中發(fā)揮非常重要的作用[31]。

5 IL-9

5.1 IL-9在血吸蟲感染中的作用

肝肉芽腫性炎癥和纖維化是日本血吸蟲感染小鼠主要病理變化,有學者研究了C57BL/6小鼠感染日本血吸蟲后肝臟中IL-9的變化,發(fā)現(xiàn)感染后IL-9的表達水平顯著增高,IL-9與Th9細胞的峰值出現(xiàn)在感染早期,表明IL-9可能是參與日本血吸蟲感染誘導肝損傷進展的一種重要的細胞因子[32]。同樣,有學者在體內(nèi)外研究了IL-9在血吸蟲病中的作用,在感染血吸蟲的小鼠中發(fā)現(xiàn),IL-9的中和作用減少了肝肉芽腫性炎癥;體外研究發(fā)現(xiàn),用IL-9治療原發(fā)性肝星狀細胞可誘導膠原蛋白和平滑肌肌動蛋白的顯著增加;此外,IL-9比IL-4出現(xiàn)得更快,表達水平更高,提示IL-9可能在血吸蟲感染早期階段所致的肝纖維化中發(fā)揮作用,成為調(diào)節(jié)肝纖維化的一種途徑[33]。同樣,在日本血吸蟲感染C57BL/6小鼠中發(fā)現(xiàn),感染組肝臟表面出現(xiàn)白色斑點,肝臟形成膿性肉芽腫,且感染組小鼠相對于未感染對照組,其肝臟免疫熒光結果顯示肉芽腫周圍可見大量的Th9細胞,經(jīng)RT-qPCR方法檢測到小鼠肝淋巴細胞中IL-9基因的表達,提示IL-9能夠介導日本血吸蟲感染誘導的肝損傷[32]。

5.2 IL-9在包蟲病感染中的作用

包蟲病患者IL-9 mRNA的表達水平顯著高于健康者,提示在包蟲病感染中,Th9通過上調(diào)IL-9 mRNA的表達,促使IL-9分泌增加,在包蟲病感染的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在肝型包蟲病患者PBMC中IL-9 mRNA的表達較健康者顯著升高,提示IL-9可能參與了蟲體的清除,與慢性肉芽腫的形成有關,包蟲病患者中IL-9和其轉(zhuǎn)錄因子PU.1在病灶組織中的表達明顯高于病灶鄰近組織和正常肝臟組織,提示在蟲體感染過程中通過上調(diào)Th9細胞、IL-9、轉(zhuǎn)錄因子PU.1的表達,從而參與包蟲病慢性肉芽腫的形成[34]。

包蟲病患者中IL-9與Th9細胞水平明顯升高,患者經(jīng)手術切除和阿苯達唑治療后,體內(nèi)IL-9與Th9細胞水平顯著降低。這些研究提示IL-9與Th9細胞可能參與了細粒棘球蚴感染過程中的免疫應答,Th9細胞和IL-9水平的降低可能作為預后因素,總的來說,包蟲病患者中Th9細胞和IL-9表達上調(diào),在經(jīng)手術和藥物治療恢復后表達水平下降,提示Th9/IL-9可能參與了包蟲病感染中的免疫應答[35]。

6 IL-21

6.1 IL-21在血吸蟲感染中的作用

有研究表明IL-21/IL-21R信號通路會促進血吸蟲對宿主的組織損傷,IL-21的生物學功能是通過與相應的受體IL-21R結合來介導的,IL-21R由多種免疫細胞表達,包括T細胞和B細胞、NK細胞等。在曼氏血吸蟲感染缺乏IL-21/IL-21R信號軸的小鼠中發(fā)現(xiàn),IL-21/IL-21R軸的缺失使小鼠的肉芽腫性炎癥和肝纖維化形成減弱;在野生型小鼠感染曼氏血吸蟲期間IL-21促進的組織炎癥和免疫病理可能通過其他獨立于IL-17/STAT3(白介素17/信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子)信號軸的信號通路發(fā)生,很可能是通過STAT1或STAT5信號通路[36],小鼠IL-21/IL-21R信號通路的缺失顯著降低了寄生蟲誘導的組織纖維化,表明這一信號軸可能在寄生蟲誘導的組織損傷中發(fā)揮重要作用,可能為開發(fā)新的治療靶點提供了一種方法,可用于預防不同種類的血吸蟲在人類感染過程中發(fā)生的纖維化反應。

6.2 IL-21在包蟲病感染中的作用

人體感染棘球蚴后,IL-21在患者血清中表達水平上升,與健康組相比差異具有統(tǒng)計學意義,在治療后,包蟲病患者血清中IL-21水平下降。此外,學者發(fā)現(xiàn)在IL-21和轉(zhuǎn)錄因子BCL-6的相關性研究中,IL-21與BCL-6的表達水平呈正相關,且BCL-6對Tfh細胞的表達有上調(diào)作用,而IL-21又是Tfh細胞的主要效應分子,提示Tfh、BCL-6、IL-21參與包蟲病患者的免疫調(diào)節(jié)[37]。學者在肝泡型包蟲病患者中發(fā)現(xiàn)IL-21在患者血清中的表達水平高于對照組。在機體被棘球蚴感染后,蟲體刺激宿主的免疫反應,促進CD4+T輔助細胞分化為Tfh,產(chǎn)生IL-21,而后IL-21與相應受體結合,增強機體對棘球蚴的清除能力,且刺激免疫細胞分泌抗體,以殺傷蟲體。IL-21在肝功能受損嚴重的患者血清中表達量更高,即隨著肝功能的嚴重損傷,IL-21的表達水平升高,表明IL-21可能在一定程度上反映了患者肝臟的損害程度,有可能IL-21在清除肝包蟲、控制感染、促進愈合發(fā)揮了積極效應[38]。

這些結果表明,Tfh細胞可能通過表達的典型細胞因子,參與了與人類包蟲病相關的宿主免疫或免疫病理。然而,包蟲病患者中Tfh細胞與細胞因子的潛在機制仍需進一步研究。

7 展望

寄生蟲感染宿主后的免疫應答是極其復雜的,細胞因子在寄生蟲感染中發(fā)揮著重要效應。由于多種因素,包括寄生蟲的抗原變異和免疫逃避的復雜機制,目前能有效用于抗寄生蟲病的疫苗種類較少,同時耐藥性寄生蟲的日益出現(xiàn),需要不斷開發(fā)新的治療方法。已發(fā)現(xiàn)宿主可通過多種途徑調(diào)控先天免疫和適應性免疫來抵抗寄生蟲的感染,但關于寄生蟲的致病機制仍需大量的研究工作來證實,在寄生蟲感染中細胞因子作為參與免疫應答和病理損傷的重要成分,同時發(fā)揮抗寄生蟲感染的免疫保護作用和免疫病理反應,全面了解宿主與寄生蟲互作以及寄生蟲感染后的細胞因子變化,探索保護性和有害性免疫反應的調(diào)節(jié)機制,有助于設計對抗寄生蟲感染的新策略和降低寄生蟲病的發(fā)病率和死亡率,為寄生蟲病防控提供新思路。