張蒙蒙,翟文生,張佳偉,柴二曦

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

豬苓湯以清熱滋陰利水為法,最早見于《金匱要略》臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證治篇,是首批發(fā)布的100首經(jīng)典名方之一。原方主要有利水滲濕的豬苓、茯苓及澤瀉,搭配清熱利水的滑石,育陰清熱的阿膠用于治療陰虛水熱互結(jié)、小便不利之證?，F(xiàn)代研究表明豬苓湯可用于多種系統(tǒng)疾病,如泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心血管疾病等,并且對其臨床癥狀的改善有良好的作用[1-4]。其中對多種腎臟疾病如紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、急性腎小球腎炎、腎病綜合征和慢性腎盂腎炎等均有較好療效[5-9]。

現(xiàn)代很多專家學(xué)者都對豬苓湯進(jìn)行了大量研究,目前研究主要集中在對豬苓湯中單味藥的化學(xué)成分和藥理作用的研究,缺乏對豬苓湯整方的系統(tǒng)研究。因此,本研究通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)的方法,從化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面對豬苓湯研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,系統(tǒng)總結(jié)并闡釋了豬苓散對腎臟疾病的應(yīng)用現(xiàn)狀,以期為臨床提供更豐富的診療思路。

1 豬苓湯中藥物的化學(xué)成分及藥理作用

豬苓具有利水滲濕的功效,為豬苓湯中的君藥,主治小便不利、水腫、泄瀉、淋濁、帶下等癥。其主要化學(xué)成分是多糖(水溶性多糖及多種雜糖)、甾體[麥角甾醇、豬苓酮A、豬苓酮B、豬苓酮C及多孔菌甾酮A、B、C、D、E、F、G和麥角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮]、氨基酸(蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、絲氨酸、組氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、胱氨酸)、非甾體(α-羥基-二十四酸、二十八碳酸等)、維生素(維生素 B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12以及維生素E,微量維生素A、維生素C)及微量元素K、Mn、Ca、Na等[10]。麥角甾酮可以抑制腎素-血管緊張素/轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad軸和腎素-血管緊張素/Wnt/β-連環(huán)蛋白軸,改善腎臟纖維化[11]。還能夠改善馬兜鈴酸誘導(dǎo)的馬兜鈴酸腎病大鼠的腎功能下降和腎臟纖維化[12-13]。對于腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎功能衰竭大鼠麥角甾酮可改善其腎間質(zhì)纖維化[14]。

茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效,為豬苓湯中的臣藥。研究報道茯苓的化學(xué)成分以多糖類及三萜類為主。多糖類中以堿溶性多糖為主,水溶性多糖含量較少。三萜類化合物中3,4-開環(huán)-8-烯型三萜和3,4-開環(huán)-羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜的含量相對較高[15]。茯苓在改善腎病癥狀方面具有良好療效,其相關(guān)治療作用仍有待挖掘。茯苓多糖上通過上調(diào)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)和下調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá),達(dá)到抗高尿酸血癥的作用[16]。茯苓酸ZA、茯苓酸B可以通過抑制腎素-血管緊張素/轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad軸和腎素-血管緊張素/Wnt/β-連環(huán)蛋白軸,改善腎臟纖維化[11]。茯苓酸通過下調(diào)TGF-β1、pSmad2/3、MMP-9的表達(dá)可改善C57小鼠梗阻性腎積水和間質(zhì)纖維化[17]。

澤瀉具有利水滲濕、瀉熱和化濁降脂的功效,為豬苓湯中的臣藥。主要以三萜類(原萜烷型四環(huán)三萜)和倍半萜類(桉葉烷型、吉瑪烷型和愈創(chuàng)木烷型)為主,此外還有生物堿、黃酮、含氮化合物、苯丙素、甾體、糖類等[18]。澤瀉乙醇提取物可改善氧嗪酸鉀鹽致大鼠高尿酸血癥[19]。23-乙酰澤瀉醇B可以抑制RAS通過與TGF-β1/Smad信號通路和Wnt/β-catenin信號通路相互作用,改善腎臟纖維化。對乙二醇和羚基維生素誘導(dǎo)的大鼠喂服不同濃度的澤瀉、車前子復(fù)方水提取液,發(fā)現(xiàn)水提取液可以抑制大鼠體內(nèi)腎草酸鈣晶體的形成,保護(hù)腎臟[20]。

滑石、阿膠為佐。滑石具有利尿通淋、清熱解暑的功效,成分為Mg3(Si4-O10)(OH)2,但其常常與菱鎂礦、綠泥石、透閃石、白云石、方解石、石棉等共生或者伴生[21]。有實驗經(jīng)過拆方后發(fā)現(xiàn)滑石具有一定的利尿作用,但作用時間較短[22]。

阿膠具有補(bǔ)血滋陰,潤肺止血的功效,含有明膠、蛋白質(zhì)、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、微量元素等多種有效成分[23]。研究發(fā)現(xiàn)對于腺嘌呤水溶液制備的腎性貧血大鼠,復(fù)方阿膠漿可增強(qiáng)大鼠體內(nèi)自由基清除系統(tǒng)的功能,延長紅細(xì)胞的壽命,減輕貧血的程度,并延緩腎功能惡化的進(jìn)程[24]。

2 豬苓湯的化學(xué)成分及藥理作用

通過檢索文獻(xiàn),目前暫無對于豬苓湯整方藥物成分的研究。因此,本研究利用BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫,在數(shù)據(jù)庫中選擇P值為0.05,以五苓湯中藥物“豬苓”“茯苓”“澤瀉”“阿膠”“滑石”為關(guān)鍵詞,共篩選出58個活性成分。其中豬苓11個(多聚卟啉酮B、麥角甾醇、多聚醛固酮A、C、D、E、F、G酮、麥角胺、生物素等),茯苓21個(麥角甾醇、速殖酸、繡球酸、維甲酸B、月桂醛、O-乙酰基厚壁酸-25-油酸、脫氫蓖麻酸、醋酸酰胺酯等),澤瀉21個(阿里素A、B、C,25-茴香醇A24-乙酸酯、25-茴香醇A11-乙酸酯、2-呋喃甲酸等),阿膠3個(精氨酸、組氨酸、賴氨酸),滑石1個(氧化鋁),去除重復(fù)項之后,全方共55個活性成分。

藥理研究發(fā)現(xiàn),豬苓湯對于腎臟疾病的作用廣泛且顯著,其藥理作用主要體現(xiàn)在利尿作用、改善腎臟局部炎癥、改善腎功能、抑制腎結(jié)石形成等方面。豬苓湯通過增加阿霉素大鼠尿量,下調(diào)AQP2 mRNA及蛋白表達(dá),減輕水鈉潴留,達(dá)到利水的作用。因此,豬苓湯的利尿作用可能通過下調(diào)AQP2 mRNA和蛋白表達(dá)而實現(xiàn)[25]。王永超等[8]發(fā)現(xiàn)通過降低阿霉素腎病綜合征大鼠腎組織中瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)及鈣神經(jīng)蛋白(CaN)在腎臟中的表達(dá),可以改善腎功能、降低尿蛋白,減輕腎臟病理損害,保護(hù)腎功能。TSAI等[26]發(fā)現(xiàn)對于乙二醇誘石劑大鼠,豬苓湯組血磷濃度明顯減低,結(jié)果表明豬苓湯能有效緩解草酸鈣結(jié)晶,預(yù)防腎結(jié)石。豬苓湯可能通過基因水平的調(diào)控,降低由巨噬細(xì)胞自身及受巨噬細(xì)胞刺激而分泌44 kDa的糖蛋白OPN的表達(dá),進(jìn)而抑制結(jié)石的形成[27]。通過制作乙醛酸溶液制作大鼠腎結(jié)石模型,發(fā)現(xiàn)與誘石組相比,豬苓湯組尿鈣增加可得到抑制,說明豬苓湯對乙醛酸溶液誘發(fā)的腎結(jié)石形成有抑制作用[28]。

3 豬苓湯的臨床應(yīng)用

豬苓湯是一個強(qiáng)效利尿的方劑,主治癥候為小便不利,臨床多用于醫(yī)治腎系疾病?，F(xiàn)代臨床研究表明豬苓湯對腎結(jié)石、腎病綜合征、慢性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA腎病及腎癌等有確切的療效。

趙德柱等[29]對泌尿系結(jié)石患者予以豬苓湯,通過比較患者癥狀及B超檢查結(jié)石情況,總結(jié)出豬苓湯能減輕癥狀,縮小結(jié)石體積、減少結(jié)石數(shù)目甚至促進(jìn)結(jié)石消失。史復(fù)等[30]發(fā)現(xiàn)豬苓湯可提高體外沖擊碎石術(shù)治療腎結(jié)石患者的臨床有效率并助其恢復(fù)腎功能。黨永隆[31]在治療腎病綜合征患者過程發(fā)現(xiàn)豬苓湯可以有效降低患者的尿蛋白、血脂,提高患者的血漿白蛋白水平,改善臨床癥狀,提高臨床療效。對于濕熱內(nèi)蘊(yùn)型腎病綜合征患者,豬苓湯加味聯(lián)合激素治療可改善臨床癥狀,促進(jìn)腎功能恢復(fù)[32]。馬秀寧等[33]發(fā)現(xiàn)對于腎陰虧虛、濕熱留戀型慢性腎盂腎炎患者可改善患者腎功能,下調(diào)TLR4表達(dá),降低炎癥因子表達(dá)及TGF-β1水平,提高臨床療效。張珊珊等[34]通過對942例慢性腎小球腎炎患者進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)豬苓湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法能提高臨床總有效率,降低24h尿蛋白,減少不良反應(yīng)。馬文政等[35]對49例慢性腎小球腎炎患者采用復(fù)方豬苓湯進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)它能夠顯著降低患者的尿蛋白水平,降低并發(fā)癥發(fā)生率。周海珍[36]隨機(jī)將88例糖尿病腎病患者分為兩組,對照組使用常規(guī)療法,研究組使用加味豬苓湯結(jié)合常規(guī)療法,結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)加味豬苓湯可延緩疾病進(jìn)展,治療效果確切,在降低血尿素氮、血清肌酐、微量白蛋白、24 h尿蛋白定量均優(yōu)于常規(guī)治療組。莊杰[37]通過對88例糖尿病腎病患者的觀察發(fā)現(xiàn),豬苓湯可以提高其臨床總有效率。伍慶華等[38]采用豬苓湯聯(lián)合小薊飲子治療濕熱型IgA腎病患者發(fā)現(xiàn)其臨床效果較好并能促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。李英冬[39]發(fā)現(xiàn)加味豬苓湯治療腎癌水熱互結(jié)型患者時可快速、有效緩解患者尿血等臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,臨床效果顯著,且無不良反應(yīng)。

豬苓湯為醫(yī)圣張仲景所創(chuàng),是古今醫(yī)家治療陰虛水熱互結(jié)的基礎(chǔ)方,臨床常用于治療多種腎臟疾病。本研究通過BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫,全方共篩選出55個活性成分,其藥理作用主要體現(xiàn)在利尿作用、改善腎臟局部炎癥、改善腎功能及抑制腎結(jié)石形成等方面,臨床多應(yīng)用于腎結(jié)石、腎病綜合征、慢性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA腎病及腎癌等疾病的治療。通過進(jìn)一步檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該方臨床療效顯著,具有很高的應(yīng)用和開發(fā)價值。但目前現(xiàn)代藥理研究還存不足,豬苓湯藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究尚為空白,還需進(jìn)一步對該方的全面深入研究。