張 寧 ,董一平,袁 強(qiáng),林繼紅,李無陰,張 穎

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙 410208;2.河南省洛陽正骨醫(yī)院 河南省骨科醫(yī)院,河南 洛陽 471002;3.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046)

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)是一種骨量減少、骨密度降低、骨組織疏松引起骨脆性改變的一類全身性疾病,在臨床中往往表現(xiàn)為易骨折、活動受限、全身慢性疼痛、骨變形等癥狀[1-2]。破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨形成維持骨組織穩(wěn)態(tài),當(dāng)骨吸收大于骨形成時則易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥[3]。雖然骨質(zhì)疏松在普通人群中的發(fā)病率較高,但女性在絕經(jīng)后患骨質(zhì)疏松的發(fā)病率比男性高了4倍且常常發(fā)生在女性絕經(jīng)后的5～10年[4]。雌激素分泌的減少也被認(rèn)為是女性患絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Postmenopausal osteoporosis,PMOP)的主要原因,因為雌激素是一類關(guān)鍵的女性荷爾蒙,由卵巢、胎盤等生成。雌激素受體分布廣泛,主要體現(xiàn)在子宮、陰道、皮膚、骨骼等部位。因此雌激素不僅影響著女性第二性征的發(fā)育還對骨的健康以及其他生理活動產(chǎn)生影響[5-6]。PMOP的發(fā)病已經(jīng)嚴(yán)重影響了中年女性的健康和生活質(zhì)量。

1 中醫(yī)解讀絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松這一疾病在中醫(yī)上沒有明確的病名記載,但根據(jù)其癥狀特點將其歸屬為“骨枯”“骨痿”“骨縮”“骨痹”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,骨質(zhì)疏松的病位雖在骨,但其與肝脾腎三臟緊密相關(guān)。病因病機(jī)的分析則認(rèn)為是腎精不足、脾虛血瘀和肝血不足,因此對于此病的治療中醫(yī)常以補肝腎、調(diào)脾胃為主[7]。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松因天癸竭而腎衰,從本質(zhì)來講腎虛為發(fā)病基礎(chǔ),屬本虛標(biāo)實且本病的癥狀分型復(fù)雜多樣[8]。衛(wèi)榮等[9]根據(jù)臨床診斷,辨證認(rèn)為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的分型可以分為腎虛血瘀型、肝腎陰虛型、脾腎兩虛型、腎精虧虛型,共4型。陳易[10]分析指出絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的辨證是以腎虛為首,脾虛、肝陰虛、血瘀、氣滯、寒痰濕為輔的常見證型。綜上我們認(rèn)為對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的分型判斷要著眼于肝脾腎三臟和氣血陰陽,并與中醫(yī)整體觀念聯(lián)系起來,辨證論治地分析思考。

2 骨質(zhì)疏松、雌激素和破骨細(xì)胞的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般認(rèn)為OP的產(chǎn)生機(jī)制就是骨動態(tài)(即成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的骨吸收能力)失調(diào)引起的,成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞都是人體骨組織的主要成分,而破骨細(xì)胞則是我們現(xiàn)在已知的一種可以降解骨質(zhì),具有骨吸收作用的細(xì)胞,對骨重塑和骨吸收都有重要意義[11]。破骨細(xì)胞的形成與抑制和多種信號通路有關(guān),比如：OPG/RANKL/RANk信號通路、一氧化氮和雌激素等信號通路,都與破骨細(xì)胞關(guān)系密切[12]。其中破骨細(xì)胞的雌激素通道作用對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病影響關(guān)鍵,因絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病原因主要為雌激素的缺乏,而雌激素即可直接通過 RANKL-RANK-OPG 通路和通過調(diào)節(jié)TNF-α間接作用于破骨細(xì)胞,還能夠通過多途徑調(diào)控骨內(nèi)微環(huán)境和參與破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的生理過程,維持兩種細(xì)胞能力的動態(tài)穩(wěn)定平衡。雌激素和雌激素受體的結(jié)合還可誘導(dǎo)破骨前體細(xì)胞及破骨細(xì)胞的凋亡,使破骨細(xì)胞數(shù)量減少,從而誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生[5-6,13-14]。這也是絕經(jīng)期后女性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率升高的原因之一。

3 中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于骨質(zhì)疏松癥的主要治療方法包括補充鈣劑、降鈣素、二磷酸鹽和雌激素。鈣劑作為常用治療藥物,長期服用會引起惡心、嘔吐和消化不良。除此之外,由于吸收能力隨著年齡的增長而下降,鈣在預(yù)防和治療老年人骨質(zhì)疏松癥方面的功效有限[15]。而降鈣素雖可有效預(yù)防和愈合骨質(zhì)疏松引起的椎體骨折,但也會產(chǎn)生惡心、嘔吐和潮紅等不良反應(yīng),因此常作為治療骨質(zhì)疏松癥的二線療法[16]。二磷酸鹽可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,從而減少骨轉(zhuǎn)化,使其成為理想的治療選擇。然而,長期使用可導(dǎo)致過度抑制骨重塑和修復(fù),導(dǎo)致骨礦化和骨微結(jié)構(gòu)破壞[17]。雌激素是絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥最有效的治療策略,但激素替代療法與其他系統(tǒng)中的不良反應(yīng)有關(guān)。所以我們?nèi)孕杩紤]更安全有效的治療骨質(zhì)疏松的策略。中醫(yī)藥因其在治療方面具有療效好、不良反應(yīng)小、適宜長期服用等優(yōu)點已被大眾接受。而中藥的治療效果就是通過作用破骨細(xì)胞的調(diào)控、促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟分化、抑制破骨細(xì)胞的生成來起效,本文就從單味藥和成方作用破骨細(xì)胞治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的機(jī)制兩方面來進(jìn)行綜述。

3.1 單味藥 通過實驗驗證研究表明,一些具有補腎壯陽、健脾等功效的中藥能夠通過作用破骨細(xì)胞來調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素水平從而改善女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的癥狀。

3.1.1 補骨脂：是一類具有溫腎助陽功效的藥材,可用來治療腎陽不足、命門火衰引起的腰膝酸疼,補骨脂的有效成分中還包含了香豆素類、黃酮類等,其中異黃酮可以有效抗骨質(zhì)疏松[18]。有研究人員實驗證明,補骨脂異黃酮不僅可通過抑制RANKL介導(dǎo)的NF-κB信號通路,影響破骨細(xì)胞分化,還能增加去勢小鼠的骨量,從而緩解骨質(zhì)疏松的癥狀[19]。章文娟等[20]通過TRAP染色實驗測定補骨脂誘導(dǎo)后的破骨細(xì)胞雌激素受體α水平,從而表明補骨脂可顯著抑制破骨細(xì)胞形成。

3.1.2 丹參：具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效,其中丹參的有效活性成分丹參多酚酸酯在研究中發(fā)現(xiàn)可降低骨吸收和增加骨形成。馬運鋒等[21]在去勢大鼠和巨噬細(xì)胞的雙重驗證下發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸酯通過調(diào)控SMAD2和FKBP1A蛋白,抑制NF-κB活化,使RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增殖和分化,促進(jìn)細(xì)胞凋亡從而緩解了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的癥狀。QIN等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)丹參-葛根可以在去卵巢的OVX小鼠中降低RANK、c-Fos和NFATc 1的破骨細(xì)胞特異性標(biāo)志蛋白表達(dá),并且通過調(diào)節(jié)自噬和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化來改善骨質(zhì)疏松的癥狀。

3.1.3 仙茅：為補腎陽、強(qiáng)筋骨、祛寒濕之藥,研究證實仙茅可以用于骨質(zhì)疏松、抗氧化的治療[23],而其主要活性成分含有苔黑酚類酚苷、仙茅苷等。苔黑酚類酚苷已經(jīng)在去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型上的實驗中表明仙茅黑酚類酚苷可抑制破骨細(xì)胞的形成,減少去卵巢小鼠的骨丟失。對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有重要意義[24]。LIU等[25]將RAW264.7細(xì)胞誘導(dǎo)為破骨細(xì)胞后通過仙茅苷的干預(yù)驗證氧化應(yīng)激狀態(tài)下仙茅苷對破骨細(xì)胞的抑制作用,實驗發(fā)現(xiàn)仙茅苷可以通過激活Nrf2和抑制NF-κB通路,減輕氧化應(yīng)激和破骨細(xì)胞的生成,為治療骨質(zhì)疏松提供了新候選藥物。

3.1.4 鐵皮石斛：屬蘭科草本植物,具有生津養(yǎng)胃,益腎強(qiáng)腰之功,這種植物含有多糖、生物堿、氨基酸和微量元素,對人類健康有積極作用,如抗腫瘤、抗氧化、抗慢性炎癥等[26]。多糖為其主要活性成分,占比不少于25%,其抗氧化和自由基清除能力還可以抗衰延緩衰老,具有類似雌激素的功用[27]。經(jīng)實驗證明,鐵皮石斛通過調(diào)控 OPG/RANKL/RANK軸,抑制了破骨細(xì)胞分化,對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松起到一定治療作用[28]。鐵皮石斛的提取物在體內(nèi)OVX大鼠和RAW264.7細(xì)胞的研究中檢查其對破骨細(xì)胞生成的影響,研究結(jié)果表明鐵皮石斛提取物在體內(nèi)可有效預(yù)防卵巢切除所致的骨丟失,有效改善血清生化指標(biāo),減輕雌二醇(E2)缺乏,維持鈣磷穩(wěn)態(tài)在體外可抑制破骨細(xì)胞的生成,緩解了骨質(zhì)疏松的進(jìn)展[29]。

3.2 經(jīng)典中藥復(fù)方

3.2.1 二仙湯：出自《婦產(chǎn)科學(xué)》由仙靈脾、巴戟天各15 g,仙茅、知母各10 g,當(dāng)歸、黃柏各12 g組成,此方不僅可補腎陽,益精血還能補血補氣,平衡陰陽。二仙湯已經(jīng)被用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、更年期綜合征和一些衰老性疾病。有研究證明[30]二仙湯藥物中活性成分淫羊藿苷(I)、仙茅苷(C)和小檗堿(B)及其組合對大鼠骨髓源性破骨細(xì)胞體外骨吸收活性的影響,降低了核破骨細(xì)胞的數(shù)量和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性,對破骨細(xì)胞的骨吸收有抑制作用。對骨丟失產(chǎn)生保護(hù)作用,干預(yù)了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。汪青等[31-32]研究證實含二仙湯血清能抑制破骨細(xì)胞的特異性基因表達(dá),即不論在臨床還是體外實驗中都對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療有積極作用。

3.2.2 二至丸：是由鹿角(鎊)二兩,麋角(鎊)二兩,附子(炮,去皮)一兩,桂心(不見火)一兩,補骨脂(炒)一兩,杜仲(去皮,銼,炒絲斷)一兩,鹿茸(酒蒸,焙)一兩,青鹽(別研)半兩組成的中醫(yī)經(jīng)典成方,臨床中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的分型也常以肝腎陰虛多見,而二至丸以其滋補肝腎、強(qiáng)腰膝之功,臨床療效良好[33-34]。有研究用去卵巢小鼠做模,給予不同濃度二至丸灌胃后檢測得出二至丸組小鼠破骨細(xì)胞標(biāo)志基因降低、破骨細(xì)胞分化水平降低,表明二至丸可以抑制破骨細(xì)胞的分化,從而干預(yù)了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展[35]。

3.2.3 六味地黃丸：由錢乙創(chuàng)制,出自《小兒藥證直訣》的補腎代表方,由熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉組成,具有滋陰補腎的功效,符合患絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松陰陽不調(diào)的病因病機(jī)[36]。王雷等[37]進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理研究分析認(rèn)為六味地黃丸可以通過Wnt/β-catenin、NF-κB信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,抑制破骨細(xì)胞形成,從而促進(jìn)骨吸收,緩解骨質(zhì)疏松的癥狀。

3.2.4 左歸丸：為明代著名醫(yī)家張景岳所創(chuàng)制的經(jīng)典補腎方,由熟地、山藥、山茱萸、枸杞、菟絲子、川牛膝、龜板膠、鹿角膠組成。具有補肝腎、強(qiáng)腰膝、滋養(yǎng)精血之效。在對PMOP的治療上應(yīng)用廣泛[38]。左歸丸對破骨細(xì)胞的影響可能是通過下調(diào)T 細(xì)胞核因子 2 的蛋白表達(dá)來抑制 TRAP,從而達(dá)到了抑制破骨細(xì)胞活性的作用,左歸丸可通過抑制破骨細(xì)胞分泌表達(dá)的TRAP活性來預(yù)防骨丟失[39]。

4 小 結(jié)

骨質(zhì)疏松癥目前仍困擾著絕大多數(shù)的中老年人群,特別是絕經(jīng)后的中老年女性。由于我國人口老齡化進(jìn)程加快,導(dǎo)致該病發(fā)病率逐年增高。針對該病,目前治療還是以西醫(yī)為主,但其不良反應(yīng)也較為明顯,使得越來越多的醫(yī)生在臨床上運用傳統(tǒng)中草藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。本文也從單味藥和成方對破骨細(xì)胞的調(diào)控治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的機(jī)制做出綜述。表明我們的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)通過研究中藥方劑作用于通路靶點來調(diào)控破骨細(xì)胞的增殖分化,抑制破骨細(xì)胞的生成,已經(jīng)取得了一定的實驗結(jié)果和臨床效果。但隨著中醫(yī)中藥的不斷進(jìn)步其相關(guān)機(jī)制還尚不成熟,我們?nèi)孕柽M(jìn)行更進(jìn)一步的探索發(fā)現(xiàn),為中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松提供理論支持和新的可能。