李 磊，孫秀蘭

南京醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)保護藥物研究重點實驗室，江蘇省神經(jīng)退行性疾病重點實驗室，江蘇 南京 211166

小膠質(zhì)細胞是大腦固有的免疫細胞，其可作為第一道免疫防線響應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的改變。小膠質(zhì)細胞具有多重免疫功能，例如分泌神經(jīng)保護因子、炎癥因子，修剪發(fā)育異常的神經(jīng)突觸，以及吞噬凋亡細胞碎片等。在接收到炎癥信號后，小膠質(zhì)細胞通過多種復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)迅速發(fā)生形態(tài)及表型的轉(zhuǎn)變并遷移至炎癥病灶周圍，通過多種免疫作用調(diào)控神經(jīng)炎癥的發(fā)生與發(fā)展。近年來，關(guān)于免疫細胞功能和其代謝狀態(tài)之間聯(lián)系的研究引發(fā)了免疫代謝領(lǐng)域的關(guān)注。例如，T細胞、巨噬細胞等能夠不斷適應(yīng)炎癥狀態(tài)下的代謝環(huán)境，并做出代謝的適應(yīng)性轉(zhuǎn)變從而改變其相關(guān)的免疫功能。新近研究表明，小膠質(zhì)細胞表達多種能源底物代謝通路的關(guān)鍵基因，并且具有免疫代謝靈活性的特征，小膠質(zhì)細胞在不同炎癥環(huán)境下亦具有不同的代謝特征，而重塑小膠質(zhì)細胞代謝亦可改變其免疫功能，甚至可影響神經(jīng)炎性疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。因此，本綜述重點揭示小膠質(zhì)細胞代謝靈活性的特征，闡明不同環(huán)境下小膠質(zhì)細胞的代謝表型及參與代謝重塑的重要機制，并總結(jié)關(guān)于調(diào)控代謝重塑對小膠質(zhì)細胞功能的影響及機制。

1 小膠質(zhì)細胞的代謝靈活性

代謝靈活性是指細胞在應(yīng)對微環(huán)境發(fā)生變化時改變其利用和代謝營養(yǎng)物質(zhì)的能力。這種適應(yīng)性的改變對于維持細胞功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，T細胞、樹突細胞和巨噬細胞等外周免疫細胞，在固有的營養(yǎng)物質(zhì)含量發(fā)生變化時會積極改變它們的代謝模式，尤其是對糖酵解、谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化的依賴［1-4］。神經(jīng)細胞的活動是一個高代謝需求的過程。人類大腦雖然僅占體重的2%左右，但卻消耗約20%的葡萄糖和氧氣［5-6］，這表征了大腦微環(huán)境的代謝具有獨特性。例如，因血腦屏障的存在，葡萄糖無法自由進入腦實質(zhì)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性地通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白轉(zhuǎn)運血液來源的葡萄糖，以供神經(jīng)細胞的使用［7］。有研究認為，脂肪酸可通過擴散作用穿過血腦屏障進入腦實質(zhì)，但亦有研究提出脂肪酸進入大腦有嚴格的轉(zhuǎn)運蛋白的介導(dǎo)［8］。氨基酸及其相關(guān)衍生物，如谷氨酸、甘氨酸和4-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等被可介導(dǎo)神經(jīng)元之間的突觸通信，大腦同樣存在關(guān)于氨基酸代謝的嚴格調(diào)控機制［9］。已有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細胞可通過調(diào)控自身代謝發(fā)揮相關(guān)的作用。例如，星形膠質(zhì)細胞可利用、代謝糖原產(chǎn)生乳酸，從而為神經(jīng)元供能［10］。但關(guān)于各類神經(jīng)細胞的固有代謝特征、應(yīng)對應(yīng)激作出的代謝模式轉(zhuǎn)變，以及不同代謝模式與神經(jīng)細胞的特定功能的相關(guān)性仍缺乏研究。長期以來，人們認為葡萄糖及其氧化代謝是大腦神經(jīng)細胞能量產(chǎn)生的基礎(chǔ)。但新近研究發(fā)現(xiàn)，在特定情況下，神經(jīng)細胞也具有代謝靈活性的特征，例如，神經(jīng)元利用丙酮酸或酮體［11］、星形膠質(zhì)細胞代謝谷氨酸［12］，從而維持自身的形態(tài)和功能的相對穩(wěn)態(tài)。

1.1 小膠質(zhì)細胞表達多類營養(yǎng)物質(zhì)代謝途徑的關(guān)鍵基因

小膠質(zhì)細胞積極參與機體多項生物過程的調(diào)控，包括血管發(fā)芽、神經(jīng)前體細胞增殖、突觸的形成和清除等［6，9，13］。為動態(tài)監(jiān)測腦部微環(huán)境的變化，小膠質(zhì)細胞通過連續(xù)的能量依賴的細胞骨架重排，從而驅(qū)動自身增殖、遷移和形態(tài)的變化，這一系列過程需要大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的支持［14］。但小膠質(zhì)細胞如何滿足自身的高能量需求，目前尚無定論。已有大量文獻報道了外周巨噬細胞的代謝重編程和免疫功能之間的聯(lián)系，有趣的是，小膠質(zhì)細胞可以攝取并代謝不同的能源物質(zhì)，提示小膠質(zhì)細胞可能與外周巨噬細胞具有相似的代謝靈活性［15］。單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果顯示了小膠質(zhì)細胞表達多種營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運蛋白及代謝通路的關(guān)鍵酶［16-17］，提示小膠質(zhì)細胞可能同時具有代謝葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的可能。小膠質(zhì)細胞表達多種葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白如葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3（glucose transporter 3，Glut3）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白5（glucose transporter 5，Glut5），Glut5是特異性轉(zhuǎn)運果糖的轉(zhuǎn)運體蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性地表達在小膠質(zhì)細胞中［7］；Glut5 對果糖具有較高的親和力，而對葡萄糖親和力較低，而果糖在大腦中含量低，目前尚不明確Glut5介導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞代謝特征及其介導(dǎo)的相關(guān)功能。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運體1（monocarboxylic transporters，MCT1）和單羧酸轉(zhuǎn)運體2（monocarboxylic transporters，MCT2）轉(zhuǎn)運酮體和乳酸［18］。小膠質(zhì)細胞上谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白1（sodium-coupledneutralaminoacidtransporter，SNAT1）的基因轉(zhuǎn)錄水平很高，并且在原代小膠質(zhì)細胞中也檢測到SNAT1的蛋白表達［19］。此外，小膠質(zhì)細胞表達介導(dǎo)脂肪酸攝取的脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36；但研究指出，小膠質(zhì)細胞缺乏介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)運至線粒體的關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1A，CPT1A），提示脂肪酸可能不是靜息態(tài)小膠質(zhì)細胞攝取和代謝的主要能源物質(zhì)［20］。最近關(guān)于小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的結(jié)果顯示，靜息態(tài)小膠質(zhì)細胞表達糖酵解和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）代謝途徑的絕大部分基因，提示小膠質(zhì)細胞可能主要依賴于葡萄糖的氧化糖酵解代謝［15］。

1.2 不同微環(huán)境中小膠質(zhì)細胞的代謝變化

目前，尚無法精準繪制靜息態(tài)小膠質(zhì)細胞的代謝譜。通過不同代謝檢測手段研究小膠質(zhì)細胞代謝特征的研究結(jié)果顯示，靜息態(tài)小膠質(zhì)細胞的代謝依賴氧化糖酵解。在不同的培養(yǎng)環(huán)境下，小膠質(zhì)細胞具有顯著的代謝、基因轉(zhuǎn)錄以及表型的差異。例如，在富含葡萄糖的培養(yǎng)環(huán)境中小膠質(zhì)細胞具有高糖酵解率；而在培養(yǎng)環(huán)境中僅含谷氨酰胺、丙酮酸、乳酸或酮體時，小膠質(zhì)細胞同樣表現(xiàn)出維持氧化代謝能力［15］。其中，谷氨酰胺在能源物質(zhì)缺乏情況下維持小膠質(zhì)細胞形態(tài)及功能穩(wěn)態(tài)的能力最強，即使在無葡萄糖的培養(yǎng)環(huán)境下，谷氨酰胺仍然可以維持小膠質(zhì)細胞活力以及穩(wěn)定線粒體功能，并且可以維持小膠質(zhì)細胞正常的吞噬功能和增殖速率［15］。小膠質(zhì)細胞可攝取谷氨酰胺，并將谷氨酰胺分解轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸以介導(dǎo)三羧酸循環(huán)代謝，從而在低糖環(huán)境下維持小膠質(zhì)細胞的線粒體氧化呼吸［15］，揭示了谷氨酰胺對于維持小膠質(zhì)細胞代謝及功能穩(wěn)態(tài)的重要性。此外，還有證據(jù)表明乳酸被攝入小膠質(zhì)細胞內(nèi)經(jīng)乳酸脫氫酶B 氧化為丙酮酸，為三羧酸循環(huán)提供燃料，從而維持能量需求及控制細胞增殖、遷移和吞噬的功能［21-23］。以上研究表明小膠質(zhì)細胞具有靈活調(diào)節(jié)其代謝途徑的特征。

2 小膠質(zhì)細胞極化與其代謝特征

2.1 小膠質(zhì)細胞極化

小膠質(zhì)細胞的極化主要分為兩種功能類別，其中，M1 型為經(jīng)典促炎性激活型，M2 型則是促修復(fù)和免疫抑制型［24］（目前認為，這種分類過度簡化了復(fù)雜的小膠質(zhì)細胞的免疫狀態(tài)）。已有足夠的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細胞可通過轉(zhuǎn)變表型來響應(yīng)大腦穩(wěn)態(tài)的變化，而且每一種表型的轉(zhuǎn)變都會影響神經(jīng)炎癥的發(fā)展和疾病的進程。在神經(jīng)炎癥環(huán)境下，大腦中上調(diào)的白介素、細胞因子、趨化因子和損傷模式相關(guān)分子（damage associated molecular pattern，DAMP）介導(dǎo)的活化Toll 受體信號會啟動小膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)表型的轉(zhuǎn)換和功能的改變［24］。這些促炎介質(zhì)或信號通路一般會導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞往M1表型轉(zhuǎn)化，并影響其增殖、遷移和吞噬行為。而白介素（interleukin，IL）-4 和IL-10 的處理則會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞M2 表型的轉(zhuǎn)變，以促進小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)保護作用［25-26］。研究發(fā)現(xiàn)，以上介質(zhì)在誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)變的過程中，會同時影響其相關(guān)代謝的改變，而這種代謝的改變并不是瞬時的變化，這提示代謝的改變與小膠質(zhì)細胞的極化過程有關(guān)。

2.2 不同極化狀態(tài)小膠質(zhì)細胞的代謝轉(zhuǎn)變

暴露于促炎介質(zhì)后的小膠質(zhì)細胞可能由OXPHOS轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒獯x的特征。例如，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理后的BV2小膠質(zhì)細胞，在M1型表型轉(zhuǎn)變的過程會增加乳酸的產(chǎn)生、減少ATP的產(chǎn)生［27］；LPS 處理后的原代小膠質(zhì)細胞展現(xiàn)出高水平的糖酵解活性和低水平的OXPHOS活性。由LPS和γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）同時處理的小膠質(zhì)細胞增加了葡萄糖的攝取、上調(diào)了糖酵解關(guān)鍵酶的活性［28］。而由促炎介質(zhì)IL-1β和IFN-γ同時處理上調(diào)了小膠質(zhì)細胞葡萄糖和谷氨酰胺分解的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平［27-28］。在腦片培養(yǎng)過程中，LPS 的處理縮短了原位小膠質(zhì)細胞NADH 熒光的平均壽命，表明LPS誘導(dǎo)原位小膠質(zhì)細胞的糖酵解活性［15］。線粒體質(zhì)量與OXPHOS 代謝活性密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)LPS 處理導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞線粒體過度分裂，從而負向調(diào)控線粒體呼吸［29］。以上的研究結(jié)果提示，與癌細胞中出現(xiàn)的Warburg 效應(yīng)相似的是，炎癥環(huán)境下小膠質(zhì)細胞呈現(xiàn)出糖酵解活性增強的特點。

在小膠質(zhì)細胞M2 型轉(zhuǎn)變過程中往往伴隨高水平的OXPHOS 代謝活性。例如，IL-4 或IL-10 處理后的小膠質(zhì)細胞在表現(xiàn)出顯著的抗炎表型的同時，會降低對葡萄糖的消耗并增加脂肪酸代謝和OXPHOS。

綜上所述，小膠質(zhì)細胞的極化過程伴隨代謝重編程，這種特征可以概括為促炎表型小膠質(zhì)細胞糖酵解代謝活性上調(diào)，抗炎表型小膠質(zhì)細胞OXPHOS和脂肪酸氧化活性增強。

3 小膠質(zhì)細胞代謝重編程的調(diào)控及作用

不同激活狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞伴隨著不同的糖、脂和氨基酸代謝的改變，重塑小膠質(zhì)細胞代謝可影響小膠質(zhì)細胞的活化狀態(tài)及免疫功能，進而影響神經(jīng)炎癥進展及疾病病理。

3.1 糖代謝

調(diào)控小膠質(zhì)細胞葡萄糖的攝取是最初被發(fā)現(xiàn)的可影響小膠質(zhì)細胞免疫功能的干預(yù)策略之一。例如，敲低GLUT-1 或者使用葡萄糖轉(zhuǎn)運體抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-G-glucose，2-DG）和STF31處理的干預(yù)策略均可通過減少葡萄糖的攝取以下調(diào)糖酵解代謝，進而抑制LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞活化及其促炎因子的產(chǎn)生［30-33］；這種干預(yù)策略在LPS以及1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的帕金森癥模型和圍手術(shù)期認知障礙（perioperative neurocognitive disorder，PND）小鼠模型得到進一步的驗證，發(fā)現(xiàn)2-DG可抑制模型小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的活化和神經(jīng)炎癥，并減少神經(jīng)元的死亡［30，32］。

糖酵解代謝的關(guān)鍵酶被證實具有調(diào)控小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)及神經(jīng)炎癥的作用。己糖激酶2（hexokinase2，HK2）是催化己糖使之磷酸化的酶，是糖酵解途徑的限速酶。在多種神經(jīng)炎性疾病模型中，小膠質(zhì)細胞均會上調(diào)HK2 的表達，HK2 可通過上調(diào)小膠質(zhì)細胞糖酵解以驅(qū)動其本身的活化和神經(jīng)炎癥的進展；而下調(diào)小膠質(zhì)細胞HK2的表達可抑制小膠質(zhì)細胞的活化，提高其吞噬功能，并減輕神經(jīng)炎癥以及改善相關(guān)的神經(jīng)病理［30，33-35］。丙酮酸激酶2 型（pyruvate kinase 2，PKM2）是糖酵解代謝的另一個關(guān)鍵酶，研究發(fā)現(xiàn)PKM2 可通過不同的機制驅(qū)動病理情況下小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)。首先，PKM2 可作為核轉(zhuǎn)錄因子在入核后與NF-κB 結(jié)合，進而直接增加促炎因子IL-1α和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的轉(zhuǎn)錄［36］；其次，PKM2 在入核后可與激活轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor 2，ATF2）結(jié)合，一方面直接調(diào)控糖酵解代謝，另一方面加速小膠質(zhì)細胞的焦亡［37］，以驅(qū)動小膠質(zhì)細胞的促炎性活化和神經(jīng)炎癥；此外，PKM2通過驅(qū)動糖酵解代謝所產(chǎn)生大量乳酸可誘導(dǎo)核蛋白的乳酸化修飾，進而增加小膠質(zhì)細胞關(guān)于PKM2、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogen，LDH）和低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α的轉(zhuǎn)錄，進而形成小膠質(zhì)細胞糖酵解—神經(jīng)炎癥的正反饋級聯(lián)效應(yīng)［38］。而通過抑制PKM2 入核以及減少PKM2的表達均被證實可抑制小膠質(zhì)細胞的促炎性活化，增加其吞噬功能，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［36-38］。

已有初步證據(jù)表明線粒體動力學(xué)與小膠質(zhì)細胞糖代謝密切相關(guān)。線粒體的形態(tài)學(xué)變化包括分裂與融合。其中，分裂可以清除功能失調(diào)的線粒體，并使細胞能夠適應(yīng)增加的糖酵解的需求，而線粒體融合可增加OXPHOS 和脂肪酸氧化反應(yīng)所需的線粒體嵴的數(shù)量［39-40］。因此，線粒體分裂可誘導(dǎo)糖酵解，而線粒體融合可下調(diào)糖酵解、促進OXPHOS。在LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞促炎性激活過程，出現(xiàn)大量點狀、短棒狀線粒體以及上調(diào)分裂相關(guān)蛋白-1（dynamin related protein 1）DRP-1的表達；而使用Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）可抑制線粒體分裂，抑制小膠質(zhì)細胞糖酵解代謝，并減輕小膠質(zhì)細胞促炎性活化［29，41］。

3.2 脂質(zhì)代謝

研究指出脂代謝異常是驅(qū)動小膠質(zhì)細胞促炎性活化及神經(jīng)炎癥的機制之一。激活的小膠質(zhì)細胞往往會改變脂質(zhì)、脂蛋白代謝等相關(guān)基因的表達變化，而干預(yù)小膠質(zhì)細胞脂質(zhì)代謝可調(diào)控小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)并影響其免疫功能［42-44］。脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）是運輸、傳遞和利用甘油三酯的關(guān)鍵酶之一，高碳水及高脂肪飲食增加小膠質(zhì)細胞LPL 的表達，特異性下調(diào)小膠質(zhì)細胞LPL造成小膠質(zhì)細胞低效攝取、利用脂質(zhì)，進而導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞線粒體形態(tài)異常、ATP 供應(yīng)不足以及負向調(diào)控其吞噬功能；在阿爾茨海默病中，上調(diào)小膠質(zhì)細胞LPL 的表達會通過增加脂肪酸代謝，從而減輕小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)并促進其吞噬淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ），進而減輕Aβ 相關(guān)病理改變，減輕神經(jīng)炎癥［34-45］。?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）是多不飽和脂肪酸代謝中的一種重要同工酶，小膠質(zhì)細胞在LPS刺激下會上調(diào)ACSL4的表達，ACSL4 主要通過增加相關(guān)脂質(zhì)介質(zhì)的合成和活化NF-κB 信號通路激活小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)，而下調(diào)ACSL4的表達可以減少LPS刺激下小膠質(zhì)細胞脂質(zhì)的合成以及炎癥因子的分泌［46］。

同時，激活的小膠質(zhì)細胞會合成大量與炎癥相關(guān)的脂質(zhì)介質(zhì)，例如，多不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸等，這些物質(zhì)被證實可直接參與驅(qū)動小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)，并且改變小膠質(zhì)細胞的相關(guān)免疫功能。其中，ω-3 多不飽和脂肪酸被證實可直接調(diào)控小膠質(zhì)細胞抑炎型表型轉(zhuǎn)化、促進其吞噬作用［47］；二十二碳五烯酸（elcosapentaenoic acid，EPA）或二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的處理在增加小膠質(zhì)細胞CD206、氨基酸代謝關(guān)鍵酶精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）等抗炎基因表達的同時會下調(diào)促炎相關(guān)基因的表達，顯著減輕多發(fā)性硬化過程的脫髓鞘病理改變并改善相關(guān)的神經(jīng)缺陷行為［48］。

3.3 氨基酸代謝

氨基酸代謝重編程對小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)和免疫功能的影響的研究并不多，但已有證據(jù)表明小膠質(zhì)細胞活化過程伴隨氨基酸代謝的變化。例如：促炎性活化的小膠質(zhì)細胞往往會增加谷氨酸的產(chǎn)生，谷氨酸可通過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生大量琥珀酸，而琥珀酸的升高已被證實是促炎性小膠質(zhì)細胞的典型特征［49］；而抑炎性小膠質(zhì)細胞往往會上調(diào)Arg-1的表達，盡管具體的作用尚不清楚，但高豐度的Arg-1往往和小膠質(zhì)細胞吞噬功能、神經(jīng)保護作用以及組織修復(fù)增加等密切相關(guān)［50］。

氨基酸代謝的重編程亦被證實可實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞炎癥表型及其免疫功能的改變。一方面，調(diào)控氨基酸代謝關(guān)鍵酶活性可影響小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AAT）是調(diào)控精氨酸琥珀酸分流中的關(guān)鍵酶之一，而抑制AAT 酶活性可減少小膠質(zhì)細胞一氧化氮（nitric oxide，NO）和IL-6等促炎因子的產(chǎn)生［51］；一氧化氮合成酶（NO synthase，NOS）可將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L-瓜氨酸，而抑制NOS酶活性可減少小膠質(zhì)細胞毒性NO 的產(chǎn)生［52］。另一方面，谷氨酰胺可作為小膠質(zhì)細胞的一種替代性的能源物質(zhì)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。在缺糖環(huán)境下，小膠質(zhì)細胞可靈活地攝取谷氨酰胺，以維持其正常的形態(tài)及免疫功能［15］；通過增加小膠質(zhì)細胞對谷氨酰胺的攝取可上調(diào)谷氨酰胺分解代謝，增加小膠質(zhì)細胞ATP 的產(chǎn)生，從而促進小膠質(zhì)細胞吞噬中性粒細胞以減輕缺血性腦卒中后神經(jīng)炎癥［53］。

4 小膠質(zhì)細胞代謝重編程對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，小膠質(zhì)細胞會因基因損傷、Aβ斑塊、Tau纏結(jié)和α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集體等病理刺激發(fā)生代謝重編程。這種代謝轉(zhuǎn)變的特點是從OXPHOS 向糖酵解的轉(zhuǎn)變，葡萄糖攝取增加，乳酸、脂質(zhì)和琥珀酸的產(chǎn)生增加，以及糖酵解酶的上調(diào)。這些代謝適應(yīng)導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)或吞噬等能力變化，進而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

4.1 缺血性腦卒中

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或血管內(nèi)阻塞導(dǎo)致血液不能正常流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，其中缺血性腦卒中占75%以上。缺血性腦卒中最主要的病理改變是氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元的死亡以及血管再生障礙等［54-55］。當(dāng)發(fā)生缺血缺氧時，小膠質(zhì)細胞迅速增殖、活化并遷移至半影區(qū)和梗死灶內(nèi)，呈現(xiàn)混合的促炎/抗炎激活表型［56］，在隨后的疾病進展過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［57］。且這種混合激活狀態(tài)有利于受損細胞和碎片的清除，以及促進組織修復(fù)和血管生成［58］。

缺血性腦卒中后，小膠質(zhì)細胞會發(fā)生代謝的適應(yīng)性變化，主要體現(xiàn)在代謝酶表達的變化以及代謝物含量的變化，這些代謝改變與小膠質(zhì)細胞的炎癥調(diào)控和吞噬作用密切相關(guān)［59］。例如，在永久性大腦中動脈閉塞小鼠的小膠質(zhì)細胞中，與糖酵解和OXPHOS 相關(guān)的基因在缺血急性期24 h 內(nèi)顯著上調(diào)，而乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）和PKM2 的表達增加可持續(xù)到72 h［60］。與之相類似，在體外缺氧情況下也發(fā)現(xiàn)糖酵解重編程與小膠質(zhì)細胞促炎癥激活同步發(fā)生，且HK2的敲低可降低糖酵解通量和ATP的產(chǎn)生，并抑制小膠質(zhì)細胞自我更新的速率以減少局灶損傷后小膠質(zhì)細胞遷移，并在體內(nèi)具有神經(jīng)保護作用［33］。除糖代謝外，脂肪酸代謝重編程也參與了缺血后小膠質(zhì)細胞的表型轉(zhuǎn)變，尤其是多不飽和脂肪酸。體內(nèi)研究表明，ω-3脂肪酸受體GPR120在腦缺血損傷后的小膠質(zhì)細胞中表達上調(diào)，其激活通過抑制炎癥和細胞凋亡來減輕局灶性腦缺血損傷［61］。此外有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的急性期小鼠中，其循環(huán)脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白和腦脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白均增加，且該蛋白的主要來源是小膠質(zhì)細胞［62］。以上研究證實小膠質(zhì)細胞的糖脂代謝參與缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細胞的激活。

小膠質(zhì)細胞的代謝轉(zhuǎn)變不僅參與調(diào)解腦卒中后的神經(jīng)炎癥，還與卒中后白質(zhì)損傷程度及認知功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小膠質(zhì)細胞Na/H交換體可上調(diào)三羧酸循環(huán)和OXPHOS 代謝酶、吞噬相關(guān)基因和小膠質(zhì)細胞相關(guān)基因等的轉(zhuǎn)錄水平，并增強與組織重塑和中風(fēng)后認知功能恢復(fù)相關(guān)的吞噬功能［63］。綜上所述，小膠質(zhì)細胞通過代謝重編程調(diào)控小膠質(zhì)細胞表型和功能，而調(diào)控代謝重編程可改變小膠質(zhì)細胞功能并影響腦卒中的疾病進展。

4.2 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）

AD 是一種常見的致死性神經(jīng)退行性病變，患者主要的臨床表現(xiàn)是認知和記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。AD 主要的病理特征是Aβ蛋白異常蓄積形成的淀粉樣斑塊沉積，Tau 蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元丟失和神經(jīng)炎性反應(yīng)等［64］。

小膠質(zhì)細胞吞噬功能障礙是腦內(nèi)Aβ斑塊異常聚集的關(guān)鍵病理因素之一，近年來，AD 進展過程中小膠質(zhì)細胞代謝重編程引起了越來越多的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)AD 發(fā)生時小膠質(zhì)細胞伴隨顯著的代謝變化［65-66］。體外研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ和Aβ的共同刺激會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞糖酵解，這與HK2、PFKFB3和HIF-1α的表達水平增加有關(guān)［67］。而當(dāng)Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞急性活化時，會上調(diào)小膠質(zhì)細胞糖酵解并激活mTOR/HIF1-α信號通路；但Aβ的持續(xù)處理會降低小膠質(zhì)細胞的糖酵解［68］。體內(nèi)研究揭示，從APP/PS1小鼠分選的小膠質(zhì)細胞不僅表現(xiàn)出向糖酵解和鐵保留的代謝轉(zhuǎn)變［67］。利用AD患者腦組織進行大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析后也證實小膠質(zhì)細胞糖代謝紊亂可能是AD發(fā)病的關(guān)鍵機制［66］。而調(diào)控糖代謝，例如抑制小膠質(zhì)細胞糖酵解、促進其氧化磷酸化，可提高小膠質(zhì)細胞吞噬Aβ的能力，減緩認知功能障礙［69］。糖酵解過程中的產(chǎn)物及限速酶在小膠質(zhì)細胞重編程中也被證實在清除病理性的Aβ聚合物和斑塊沉積的過程中發(fā)揮了重要作用。乳酸是糖酵解的終產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)乳酸通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞乳酸化修飾，形成糖酵解/H4K12la/PKM2 正反饋循環(huán)，促進相關(guān)糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄，加重AD進程中小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)［38］。HK2 是糖酵解過程中的關(guān)鍵限速酶，研究發(fā)現(xiàn)抑制HK2 信號導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞內(nèi)脂蛋白脂肪酶表達上調(diào)，從而觸發(fā)脂肪酸代謝，迅速提升胞內(nèi)的ATP 水平、促進小膠質(zhì)細胞吞噬Aβ。此外，HK2 的兩種下游代謝物葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸可通過磷酸戊糖途徑調(diào)節(jié)NADPH水平影響小膠質(zhì)細胞吞噬功能［34］。

機制上，骨髓細胞上表達的觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）對調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞在Aβ周圍的積聚及吞噬至關(guān)重要［43，70-71］。研究發(fā)現(xiàn)TREM2 缺陷的AD 小鼠中，小膠質(zhì)細胞內(nèi)出現(xiàn)大量自噬囊泡，表明其能量代謝存在缺陷［72］。在TREM2 缺陷的小膠質(zhì)細胞中也顯示出糖酵解、ATP 水平、合成代謝和mTOR 激活的障礙［73］。從外，具有AD 相關(guān)變異TREM2-R47H 的小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出顯著的代謝缺陷，線粒體呼吸能力降低進而難以產(chǎn)生ATP［74］。因此，TREM2缺失的小膠質(zhì)細胞對Aβ的應(yīng)激反應(yīng)與代謝缺陷有關(guān)。除TREM2 在小膠質(zhì)細胞代謝重編程中的關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)炎癥小體也可通過影響小膠質(zhì)細胞代謝參與AD病理進程［75］。小膠質(zhì)細胞中NLRP3 炎癥小體的激活會導(dǎo)致炎癥因子IL-1β和IL-18的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷［76］。而抑制小膠質(zhì)細胞的糖酵解可改善Aβ誘導(dǎo)的NLRP3 炎癥小體激活［77］。此外，小膠質(zhì)細胞中以活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加為特征的線粒體功能障礙也可以觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活，加劇AD相關(guān)病理［78］。

總之，小膠質(zhì)細胞代謝重編程過程在AD 的發(fā)病機制中至關(guān)重要，它顯著影響小膠質(zhì)細胞的表型和功能。因此，針對小膠質(zhì)細胞中的炎癥小體和相關(guān)代謝變化可能代表一種潛在的AD治療方法。

4.3 帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）

PD 是一種常見的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元受損。PD 的關(guān)鍵致病機制包括α-syn 錯誤折疊和聚集、蛋白質(zhì)清除受損、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥［79］。

在體外和體內(nèi)PD 模型中均注意到小膠質(zhì)細胞代謝變化，小膠質(zhì)細胞代謝重編程的故障導(dǎo)致PD小鼠模型中α-syn 的內(nèi)化功能障礙［80］。最初在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出糖酵解標記物增加和OXPHOS 標記物減少［16］。小膠質(zhì)細胞的這種代謝變化與細胞因子和趨化因子等促炎介質(zhì)的釋放有關(guān)，可能導(dǎo)致PD 中多巴胺能神經(jīng)元的喪失［81］。而通過抑制小膠質(zhì)細胞糖酵解，可減少ROS的產(chǎn)生，并保護LPS誘導(dǎo)的大鼠PD模型中多巴胺神經(jīng)元的丟失［82］。另一項研究表明，小膠質(zhì)細胞中α-syn增強的NADPH氧化酶2介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)毒性［83］。小膠質(zhì)細胞線粒體功能受損也可能在PD 的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞線粒體功能障礙導(dǎo)致促炎細胞因子釋放并放大α-syn誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元毒性［84］。小膠質(zhì)細胞中α-syn的存在已被證明會引起代謝變化，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和多巴胺能神經(jīng)元的退化。細胞外α-syn 原纖維觸發(fā)原代小膠質(zhì)細胞的糖酵解轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致促炎細胞因子和ROS 產(chǎn)生增加［27］。此外，小膠質(zhì)細胞中NLRP3、炎癥小體的激活已被證明與代謝改變密切相關(guān)。研究證明小膠質(zhì)細胞中α-syn誘導(dǎo)的NLRP3炎性體激活依賴于糖酵解重編程，從而增加乳酸產(chǎn)量和糖酵解酶表達［85］。α-syn 激活小膠質(zhì)細胞中的NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致促炎細胞因子的釋放和多巴胺能神經(jīng)元的損傷［86］。研究發(fā)現(xiàn)，抑制小膠質(zhì)細胞中的糖酵解可以減弱α-syn誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活和隨后的神經(jīng)炎癥，這表明針對糖酵解重編程可能是PD 的潛在治療策略［87］。此外，代謝重編程導(dǎo)致的小膠質(zhì)細胞線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激也可以激活NLRP3 炎癥小體，進一步促進PD 中的神經(jīng)炎癥和多巴胺能神經(jīng)元損傷［88］。

小膠質(zhì)細胞代謝變化也可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的其他細胞類型，進一步促進PD 的進展。例如，星形膠質(zhì)細胞會因小膠質(zhì)細胞激活而經(jīng)歷代謝變化，從而加劇神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性［89］。激活的小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞的代謝變化，導(dǎo)致促炎介質(zhì)增加并破壞星形膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元代謝相互作用［90］。上述研究說明，小膠質(zhì)細胞代謝變化可能通過調(diào)控自身炎癥因子的釋放的直接作用或與其他CNS 細胞類型的相互作用的間接作用導(dǎo)致PD 中的神經(jīng)元損傷。

4.4 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）

與神經(jīng)退行性疾病相似，MS中小膠質(zhì)細胞的代謝重編程轉(zhuǎn)變以糖酵解酶的上調(diào)為標志，例如HK2和LDHA［91］，這種代謝變化主要與mTOR/HIF-1α軸激活有關(guān)［92］，當(dāng)使用雷帕霉素抑制mTOR 則會導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞中HIF-1α穩(wěn)定性降低和糖酵解基因表達減少［93］。上述研究強調(diào)了mTOR/HIF-1α信號通路在MS 中小膠質(zhì)細胞代謝重編程中的關(guān)鍵作用。此外，使用2-DG抑制糖酵解會導(dǎo)致LPS刺激的小膠質(zhì)細胞中促炎性極化減少，并減少促炎性細胞因子的產(chǎn)生［94］。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了MS疾病中代謝與小膠質(zhì)細胞極化之間的復(fù)雜關(guān)系。

總之，調(diào)整小膠質(zhì)細胞代謝具有減少神經(jīng)炎癥、保護神經(jīng)元和減緩疾病進展的潛力，為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的靶點和思路。盡管如此，仍需要進一步的研究來全面了解潛在機制，查明最相關(guān)的代謝途徑和分子靶點，并優(yōu)化干預(yù)時機和持續(xù)時間。隨著該領(lǐng)域的不斷進步，小膠質(zhì)細胞代謝重編程可能成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵治療靶標。

5 結(jié)論與展望

中樞神經(jīng)細胞的免疫代謝是一個新興的研究領(lǐng)域，不同代謝途徑在免疫細胞的炎癥活化和功能轉(zhuǎn)變中具有重要作用。小膠質(zhì)細胞免疫代謝在小膠質(zhì)細胞功能及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)中的重要地位逐漸受到研究者的關(guān)注，調(diào)控小膠質(zhì)細胞代謝重編程對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)鍵作用。研究并揭示小膠質(zhì)細胞代謝重編程的作用及功能，將為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理機制和治療策略提供新靶點和新思路。