李彥霖，王有民，朱 莉

1陜西警官職業(yè)學(xué)院偵查系，陜西 西安 710021；2西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部法醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710061

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是全球常見的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)生于60 歲以上老人，并隨著年齡增長患病率增加。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2040年神經(jīng)退行性疾病將取代癌癥，成為世界第二大類致死疾病。目前AD和PD的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，針對(duì)AD 和PD 的治療缺乏有效手段，因此AD 和PD 的發(fā)病機(jī)制和治療成為神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

自1981年發(fā)現(xiàn)第1個(gè)miRNA lin-4以來，越來越多的研究聚焦于miRNA。miRNA 是一類20～24 個(gè)核苷酸構(gòu)成的非編碼小RNA，通過與mRNA 的3′非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR）結(jié)合抑制RNA 翻譯或促進(jìn)mRNA 降解。miRNA 不僅成為臨床檢測腫瘤的標(biāo)志物和靶向治療基因，也參與了神經(jīng)炎癥、線粒體功能失調(diào)、氧化應(yīng)激和異常蛋白形成等與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的病理生理過程。miR-124作為第1 個(gè)在小鼠中發(fā)現(xiàn)的miRNA，其在腦中含量較高，占腦中所有miRNA的25%～48%［1］，且在人、大鼠和小鼠中序列完全相同，有高度保守性，miR-124家族包括miR-124-1、miR-124-2、miR-124-3，分別位于人染色體8p23.1、8q12.3 和20q13.33［2］。miR-124參與了神經(jīng)元成熟和分化［3］，調(diào)控前額葉皮質(zhì)功能［4］等中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變。本文從miR-124視角闡述了其在AD和PD中的研究進(jìn)展與展望。

1 miR-124與AD

目前AD 發(fā)病機(jī)制最主要的假說是“淀粉樣蛋白瀑布學(xué)說”［5］，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）在β分泌酶等3種分泌酶的作用下生成β淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ），Aβ蛋白由37～42 個(gè)氨基酸組成，其中長度為40 和42 的Aβ較易聚合成Aβ纖維，最終形成Aβ斑塊。Aβ、Aβ纖維和Aβ斑塊均可誘導(dǎo)下游的Tau 過度磷酸化、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙。其中，Aβ和過度磷酸化的Tau 蛋白與突觸和樹突棘數(shù)量及突觸可塑性有關(guān)。樹突上過度磷酸化的Tau蛋白積累構(gòu)成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）；突觸減少、突觸可塑性下降和NFT 增多與AD 的認(rèn)知下降相對(duì)應(yīng)。由此可看出，Aβ的形成、積累和降解貫穿于AD 的整個(gè)發(fā)展階段?！暗矸蹣拥鞍灼佟钡募僬f基于AD 患者腦中Aβ和Tau 蛋白的改變，同時(shí)，腦脊液中Aβ和Tau 蛋白的檢測也被作為臨床AD 診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一，其中易形成Aβ纖維的Aβ42是主要的Aβ檢測標(biāo)志物，其特異性高達(dá)90%。另一方面，過度的Aβ積累和過度磷酸化的Tau蛋白刺激NF-κβ和JNK信號(hào)通路，同時(shí)促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6等激發(fā)神經(jīng)炎癥。研究表明，miR-124通過調(diào)控Aβ積累量、Tau蛋白磷酸化水平和神經(jīng)炎癥反應(yīng)參與了AD的過程。

1.1 miR-124通過調(diào)控Aβ積累量參與AD

β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）是一種膜結(jié)合的天冬氨酸蛋白酶，大量存在于腦組織中的神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等［6］。BACE1 也因其在AD 患者腦中的作用為研究者所熟知，APP 在BACE1 和γ分泌酶的共同作用下生成Aβ，其中BACE1 是Aβ生成的限速酶。目前，通過靶向抑制BACE1 從而降低AD 患者腦中Aβ的水平已經(jīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)治療AD。位于11 號(hào)染色體（11q2313）的BACE1 表達(dá)水平受DNA 甲基化、DNA 乙?；蚼iRNA等表觀遺傳學(xué)的影響。近年來的研究表明，miR-9［7］、miR-107［8］、miR-29［9］、miR-124和miR-195［10］等均負(fù)性調(diào)節(jié)BACE1 的表達(dá)水平。其中，miR-124對(duì)BACE1 直接的靶向負(fù)性調(diào)節(jié)作用已被多項(xiàng)研究證實(shí)。生物分析軟件和熒光素酶報(bào)告檢測發(fā)現(xiàn)BACE1 的3′UTR 能夠被miR-124 結(jié)合；并且，在AD患者腦中miR-124表達(dá)下調(diào)，BACE1表達(dá)升高，而在SH-SY5Y 細(xì)胞中過表達(dá)miR-124 后，BACE1 表達(dá)水平下降，抑制miR-124 的表達(dá)則BACE1 的mRNA 和蛋白水平均升高［11］。因此，miR-124/BACE1 軸也成為AD信號(hào)通路中的組成部分。

miR-124 還能通過靶向調(diào)節(jié)PTBP1 改變APP mRNA 的剪切，從而改變Aβ的積累量［12］。miR-124對(duì)Aβ積累量的影響作用似乎已被確定，Ouyang等［13］開發(fā)了載有藥物蘆丁的DNA 納米花（DNA nanoflower，DF），DF 實(shí)現(xiàn)了外源miR-124 的補(bǔ)充并通過血腦屏障在神經(jīng)元蓄積，miR-124 和蘆丁協(xié)同抑制APP 和BACE1 的表達(dá)，降低了Aβ的積累量。

除此以外，C1q 家族在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)并參與了Aβ的積累過程，其成員C1ql3還具備維持微脈管密度和生成血管的作用，海馬中miR-124通過靶向調(diào)節(jié)C1ql3 的表達(dá)改變Aβ的積累和微脈管的密度等過程參與AD 的病理過程［14］。miR-124對(duì)Aβ積累量的抑制作用是多重通路作用的結(jié)果，過表達(dá)miR-124 對(duì)AD 模型小鼠的認(rèn)知和探索行為有改善，miR-124在AD動(dòng)物水平的研究提供的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已較多且可靠，但對(duì)AD患者中miR-124的研究仍較少，miRNA在AD動(dòng)物模型和AD患者中的表達(dá)存在差異，可檢測AD患者血清和腦脊液中miR-124的表達(dá)并進(jìn)行研究，與其他miRNA 進(jìn)行比較，確定miR-124 是否較其他miRNA 有明顯的表達(dá)降低，再逐步在AD患者中深入研究。

1.2 miR-124改變Tau蛋白磷酸化水平參與AD

Tau 蛋白最早發(fā)現(xiàn)于1975 年［15］，是一種高度可溶的，50～75 kDa 的微管相關(guān)蛋白（microtubuleassociated protein，MAP），主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其在生理?xiàng)l件下主要作用于軸突遠(yuǎn)端，調(diào)節(jié)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，維持微管穩(wěn)定性和靈活度，保護(hù)DNA 完整性等［16］。Tau作為一種磷蛋白，正常狀態(tài)下每個(gè)Tau分子有2～3 個(gè)磷酸基，主要通過其位點(diǎn)的磷酸化發(fā)揮生物活性，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)Tau 的病理變化則出現(xiàn)在許多神經(jīng)退行性疾病的病理過程中［17］。Tau的病理變化之一就是Tau 蛋白的過度磷酸化，過度磷酸化的Tau 蛋白失去了其促進(jìn)微管裝配、維持微管穩(wěn)定性的作用，同時(shí)，過度磷酸化的Tau蛋白以雙螺旋細(xì)直絲及纏結(jié)的骨架等形式在細(xì)胞內(nèi)聚集［18］，最終形成NFT。

AD 患者腦脊液中磷酸化Tau 蛋白的高特異性也使其與Aβ42 成為診斷AD 的生物標(biāo)志物。而Jia 等［19］研究發(fā)現(xiàn)血液中miR-139-3p、miR-143-3p、miR-146a-5p、miR-485-5p、miR-10a-5p、miR-26b-5p和miR-451a-5p 共7 個(gè)miRNA 可準(zhǔn)確預(yù)測腦脊液中p-tau/Aβ42 的比值，表明miRNA 反映了AD 的病理改變，miRNA 可成為檢測AD 的標(biāo)志物。不同于此研究的直觀檢測，miR-124 對(duì)Tau 蛋白的作用機(jī)制已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PTPN1 作為miR-124 的靶基因，位于樹突棘并豐富表達(dá)于海馬，參與了海馬突觸形成和學(xué)習(xí)過程，Wang 等［20］發(fā)現(xiàn)AD 模型小鼠miR-124 的高表達(dá)導(dǎo)致PTPN1 的表達(dá)水平下降，降低了樹突棘密度，損害了小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力。該研究組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-124/PTPN1 信號(hào)通路通過改變GSK-3 和PP2A 酪氨酸位點(diǎn)的磷酸化水平影響激酶/磷酸激酶平衡，導(dǎo)致Tau 蛋白的過度磷酸化，從而參與了AD 的病理過程［21］，在此過程中，miR-124 發(fā)揮負(fù)性作用，即升高的miR-124 導(dǎo)致Tau 蛋白的過度磷酸化。與此研究結(jié)果相反，Kang等［22］發(fā)現(xiàn)miR-124 通過caveolin-1-PI3K/Akt/GSK3β信號(hào)通路減弱了Tau 蛋白的磷酸化，提示miR-124在AD 中發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。Hou 等［21］將兩項(xiàng)相反的研究結(jié)果歸因于AD 動(dòng)物模型的不同，因此需要進(jìn)一步的研究證實(shí)miR-124 對(duì)GSK3 的調(diào)控作用。

介導(dǎo)Tau 蛋白磷酸化的激酶除了上述的GSK3外，還包括CDK5。鈣蛋白酶（calpain）可以將p35剪切成p25和p10，CDK5和p25結(jié)合后造成CDK5異常激活，最終CDK5/p25形成的復(fù)合物導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化。CAPN1 作為主要的在神經(jīng)元中高度表達(dá)的鈣蛋白酶［23］，Zhou 等［24］發(fā)現(xiàn)miR-124-3p 通過靶向調(diào)節(jié)CAPN1 減弱了p35 剪切為p25 的過程，進(jìn)而減少了CDK5/p25 復(fù)合物的形成，降低了Tau 的磷酸化水平。參與Tau 蛋白過磷酸化過程的激酶除了GSK3 和CDK5，還包括目前的研究熱點(diǎn)p38α。研究發(fā)現(xiàn)，p38α參與了Tau 蛋白的多磷酸化過程，在Tau 蛋白過度磷酸化調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用［25］。Lawson等［26］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中的miR-124負(fù)性調(diào)控p38α，但在AD患者或者AD模型中miR-124對(duì)p38α作用的研究尚未涉及。不同于miR-124 對(duì)BACE1 的直接靶向調(diào)節(jié)作用，miR-124 對(duì)Tau 蛋白磷酸化水平的調(diào)控作用是通過調(diào)控介導(dǎo)Tau蛋白磷酸化的激酶實(shí)現(xiàn)，以上研究大多發(fā)現(xiàn)miR-124 通過降低Tau 蛋白磷酸化水平發(fā)揮保護(hù)作用，但也有研究發(fā)現(xiàn)miR-124 升高Tau 蛋白磷酸化水平，由于調(diào)控Tau蛋白磷酸化的激酶和信號(hào)通路較多，AD模型有差異等，miR-124對(duì)Tau蛋白磷酸化水平的作用需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 miR-124介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)參與AD

目前，有關(guān)AD 的發(fā)病機(jī)制，除了Aβ的積累、Tau蛋白的過度磷酸化、氧化應(yīng)激等觀點(diǎn)外，神經(jīng)免疫炎癥也和AD 的病理過程密切相關(guān)。隨著AD 病程的發(fā)展，在腦內(nèi)神經(jīng)炎性斑周圍聚集著大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量神經(jīng)免疫炎性因子，進(jìn)一步損傷神經(jīng)細(xì)胞，加重AD 的病程［27］。小膠質(zhì)細(xì)胞分為神經(jīng)損傷表型（M1型）和神經(jīng)保護(hù)表型（M2 型）［28］，M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子，如TNF-α、IL-6 和IL-1β等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放抗炎因子，如IL-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）等，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生和功能恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，在AD 模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在著大量的M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞［29］，M1 型膠質(zhì)細(xì)胞和其釋放的炎性因子是AD 病程進(jìn)行性發(fā)展的原因之一。

不同的miRNA 對(duì)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞作用不同，如miR-155 通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)炎癥因子的釋放［30］，miR-181 升高了抗炎因子IL-10 的表達(dá)水平［31］。研究發(fā)現(xiàn)［32］，miR-124不僅下調(diào)了M1型小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的TNF-α和IL-6 促炎因子表達(dá)水平，而且上調(diào)了M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的TGF-β等抗炎因子表達(dá)水平。除了調(diào)控促炎因子和抗炎因子，Ponomarev等［32］還證實(shí)miR-124通過抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子C/EBP-α誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 型分化。

AD 的神經(jīng)炎癥反應(yīng)涉及小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等［33］。A1 型星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-6 和TNF-α等炎性因子，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性，miR-124不僅減少了A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞［34］，還靶向調(diào)控NF-κB 的表達(dá)水平［35］，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)。神經(jīng)元選擇性退化與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是AD的研究熱點(diǎn)。Zalocusky等［36］發(fā)現(xiàn)過量表達(dá)的ApoE誘發(fā)MHC-Ⅰ的表達(dá)上調(diào)，引起過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致AD神經(jīng)元選擇性退化和死亡，但促進(jìn)Aβ重吸收和降解也是其特點(diǎn)之一。Ge等［37］也證實(shí)miR-124可通過靶向調(diào)節(jié)Rela/ApoE 信號(hào)通路升高ApoE 的表達(dá)水平。Feng 等［38］發(fā)現(xiàn)miR-124 通過靶向調(diào)節(jié)RFX1 促進(jìn)ApoE 的表達(dá)并增加Aβ的重吸收。神經(jīng)炎癥反應(yīng)發(fā)生于AD、PD、腦損傷、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥等多種疾病，miR-124 在神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)中的研究在不同疾病中存在交叉，因此miR-124 在AD 的神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)中的作用需要更細(xì)化的研究。

2 miR-124與PD

PD 是由James Parkinson 于1817 年首次提出，在神經(jīng)退行性疾病中繼AD 后發(fā)病率位列第2，我國60 歲以上老人患病率1.37%，總患病人數(shù)高達(dá)362萬［39］，與PD有關(guān)的平均年支出占家庭平均收入的比例高達(dá)44.8%，主要的臨床表現(xiàn)是靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)失調(diào)，同時(shí)伴有抑郁、焦慮等精神癥狀。PD具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是由遺傳、環(huán)境、年齡、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥等多因素導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡和由聚集的α-突觸核蛋白（α-syn）形成路易小體（Lewy body）。同AD 一樣，在PD 模型中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，釋放TNF-α、IL-1、IL-6，促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。miR-124通過靶向調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)參與了PD的發(fā)生發(fā)展。

2.1 miR-124改善細(xì)胞自噬和神經(jīng)元凋亡參與PD

神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的積累和異常折疊是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的病理特點(diǎn)，細(xì)胞自噬有助于清除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)聚集體等，多巴胺神經(jīng)元中由聚集的α-syn組成的路易小體是PD較為典型的病理特征之一，不溶性和突變的α-syn清除主要通過自噬途徑實(shí)現(xiàn)，自噬功能障礙或缺乏阻礙了蛋白的清除，導(dǎo)致α-syn 在神經(jīng)元積累。PD 的另一典型特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性變性凋亡，在PD 的病理過程中，miR-124 通過調(diào)控多個(gè)與自噬和神經(jīng)元凋亡相關(guān)的靶基因?qū)Χ喟桶纺苌窠?jīng)元起保護(hù)作用。

Bim是調(diào)節(jié)小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)元等神經(jīng)元凋亡的介質(zhì)，1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD 模型中miR-124 通過抑制Bim 的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和損害的自噬過程，減少多巴胺能神經(jīng)元的缺失［40］。該課題組對(duì)miR-124進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制miR-124 表達(dá)升高了p-AMPK 蛋白的表達(dá)水平，降低了p-mTOR 的表達(dá)水平，miR-124 通過靶向調(diào)節(jié)AMPK/mTOR信號(hào)通路參與自噬過程和保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元［41］。然而Chen 等［42］發(fā)現(xiàn)右旋美托咪定通過升高p-AMPK 和降低mTOR 表達(dá)在PD中保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，因此升高的p-AMPK和降低的p-mTOR 在PD 中對(duì)多巴胺能神經(jīng)元是正向保護(hù)作用還是增加了其凋亡有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

miR-124的另一靶基因DAPK1與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)，抑制DAPK1 表達(dá)可改善癲癇［43］和腦缺血缺氧損傷［44］等癥狀。過表達(dá)DAPK1通過靶向調(diào)節(jié)α-syn 129 位絲氨酸的磷酸化加重了PD 癥狀［45］。在1-甲基-4-苯基-吡啶離子（1-methyl-4-pehnyl-pyridine，MPP+）誘導(dǎo)的PD 模型中，miR-124-3p通過負(fù)性調(diào)節(jié)DAPK1減少細(xì)胞凋亡，并減輕運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥狀［46］。miR-124對(duì)CAPN1的靶向調(diào)節(jié)作用除了在AD 中有研究外，其在PD 中也有涉及。Kanagaraj等［47］發(fā)現(xiàn)MPTP誘導(dǎo)的PD模型中miR-124通過靶向調(diào)節(jié)CAPN1 改善細(xì)胞凋亡。另外miR-124-3p 通過靶向調(diào)節(jié)ANXA5 發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用［48］。在MPP+誘導(dǎo)的PD 模型中，miR-124-3p 通過靶向調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and transcriptional activator 3，STAT3）抑制神經(jīng)毒性，減少神經(jīng)元凋亡，減輕神經(jīng)炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［49］。以上研究均證實(shí)miR-124 在PD的病理機(jī)制中通過負(fù)性調(diào)節(jié)與損害神經(jīng)元相關(guān)的靶基因發(fā)揮正向保護(hù)作用。

2.2 miR-124介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)參與PD

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞及其釋放的促炎因子和抗炎因子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)的主要特點(diǎn)。Mcgeer 等［50］于1988 年首次發(fā)現(xiàn)PD 患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元周圍存在大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。2006 年Arai 等［51］在PD患者的腦脊液和背側(cè)紋狀體中檢測到TNF-α、IL-β、IL-2、IL-4、IL-6 等細(xì)胞因子，在黑質(zhì)檢測到NF-κB、IFN-γ等細(xì)胞因子，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子促進(jìn)了黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退行性病變和凋亡，加重了PD的病程。STAT3是一種在人體細(xì)胞廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其在細(xì)胞因子等的作用下被激活，磷酸化的STAT3 介導(dǎo)Bcl-xL、Mcl-1 等相關(guān)凋亡基因的表達(dá)，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生［52］。STAT3 是許多miRNA 的靶基因。例如，在PD 模型的小鼠黑質(zhì)中miR-93 通過靶向調(diào)節(jié)STAT3 減輕了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，抑制了炎癥反應(yīng)，對(duì)PD小鼠神經(jīng)元起到保護(hù)作用［53］。miR-124對(duì)STAT3的靶向調(diào)節(jié)作用在許多疾病中有所涉及。miR-124通過靶向調(diào)節(jié)STAT3抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長［54］，調(diào)節(jié)心肌梗死的炎癥和細(xì)胞凋亡［55］，介導(dǎo)膀胱癌的細(xì)胞增長、遷移和凋亡［56］，減少了抑郁樣行為［57］。

NF-κB 信號(hào)通路作為較為經(jīng)典的信號(hào)通路，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)等病理生理過程，并因其重要的炎癥介質(zhì)作用成為潛在的抗炎治療靶通路。過度活化的NF-κB 信號(hào)通路被證實(shí)與PD 的病理過程密切相關(guān)。Xing等［58］證實(shí)miR-124通過靶向調(diào)節(jié)KPNB1、KPNA3 和KPNA4 抑制NF-κB 信號(hào)通路，參與PD 的神經(jīng)炎癥過程。另一較為經(jīng)典的MAPK 信號(hào)通路參與細(xì)胞生長、分化以及炎癥反應(yīng)等多種細(xì)胞活動(dòng)，p38 是MAPK 家族成員之一，p38 MAPK信號(hào)通路釋放TNF-α和IL-1β等促炎因子，同時(shí)p38 上調(diào)與自我吞噬相關(guān)的p62 表達(dá)。Yao 等［59］發(fā)現(xiàn)在MPTP 誘導(dǎo)的小鼠PD 模型中，miR-124 通過靶向抑制p38和p62的表達(dá)減少促炎因子的釋放和自我吞噬。這些研究表明，miR-124 主要通過減少促炎因子的釋放等抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，提示miR-124有望成為治療PD神經(jīng)炎癥的生物靶點(diǎn)。

3 小結(jié)與展望

miR-124 在腦中高度表達(dá)，成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究熱點(diǎn)。miR-124可通過減少Aβ積累量，升高ApoE 的表達(dá)，減少促炎因子的釋放和增加抗炎因子的釋放在AD 中發(fā)揮正向保護(hù)作用。在PD中，miR-124 通過調(diào)節(jié)Bim、DAPK1、CAPN1 和ANXA5 等與自噬和神經(jīng)元凋亡相關(guān)的靶基因?qū)Χ喟桶纺苌窠?jīng)元起保護(hù)作用?；谝陨蟤iR-124在神經(jīng)退行性疾病中的作用研究可以看出，miR-124 有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的生物靶點(diǎn)；進(jìn)一步研究該分子在神經(jīng)退行性疾病患者外周血中的表達(dá)意義重大。