徐靖妮,倪金霞

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院,北京 100700)

女性早于40歲即發(fā)生卵巢功能衰退的情況稱(chēng)為早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI),其最主要的表現(xiàn)為月經(jīng)異常,查激素發(fā)現(xiàn)促性腺激素水平上升,雌激素水平逐漸下降。近年來(lái)POI患病率持續(xù)上升,全球發(fā)生率為1%,而我國(guó)已高達(dá)2.8%[1],且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。POI帶來(lái)的更年期提前、不孕、骨質(zhì)疏松等問(wèn)題嚴(yán)重影響著女性的身體健康及生活質(zhì)量。隨著我國(guó)育齡期女性生育年齡的延后,POI對(duì)生育的不良影響越加嚴(yán)重,而“二孩政策”“三孩政策”的推行,也使有生育需求女性的比例進(jìn)一步升高,本病的診療需要更加重視。激素替代療法(hormone replacement therapy, HRT)是目前推薦的主要治療方式之一[2],但因其引發(fā)的各類(lèi)不良反應(yīng)問(wèn)題,越來(lái)越多的患者選擇中醫(yī)針灸療法。而針灸相關(guān)療法種類(lèi)眾多,治療POI的側(cè)重點(diǎn)也各不相同,目前的文獻(xiàn)研究主要集中在某一類(lèi)針灸療法的普通Meta分析,尚缺乏各種治療方式之間的對(duì)比,故本研究選擇網(wǎng)狀Meta方法分析比較各類(lèi)針灸相關(guān)療法治療POI的療效,為臨床上POI優(yōu)選治療方案的制定提供一定的循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索常用數(shù)據(jù)庫(kù),英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science;中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索方法選用主題詞和自由詞結(jié)合的方法,語(yǔ)種為中、英文,檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年4月12日。英文檢索詞為“premature ovarian insufficiency”“primary ovarian insufficiency”“premature ovarian failure” “premature menopause”“gonadotropin-resistant ovary syndrome”“resistant ovary syndrome”“FMR1 related primary ovarian insufficiency”“fragile X associated primary ovarian Insufficiency”“acupuncture”“electroacupunc ture”“ear acupuncture” “moxibustion”“acupoint catgut embedding” “acupotomy”;中文檢索詞為“早發(fā)性卵巢功能不全”“原發(fā)性卵巢功能不全”“卵巢功能性早衰”“卵巢功能早衰”“過(guò)早絕經(jīng)”“針”“灸”“針灸”“針刺”“艾灸”“電針”“溫針灸”“耳穴壓豆”“穴位埋線”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)。

1.2.2 研究對(duì)象

POI患者,不限病程,文獻(xiàn)中需明確提及診斷標(biāo)準(zhǔn),西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考?xì)W洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)發(fā)布的《早發(fā)性卵巢功能不全處理指南》[3],中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診療指南》[4]。

1.2.3 干預(yù)措施

治療組采用各類(lèi)針灸療法,包括針刺、艾灸、電針、溫針灸、耳穴壓豆、穴位埋線或針灸聯(lián)合西藥,對(duì)照組僅采用西藥。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

臨床有效率及促卵泡生長(zhǎng)激素(follicle stimulating hormone, FSH)含量,療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

會(huì)議論文、學(xué)位論文;重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)僅納入最新發(fā)表及數(shù)據(jù)最完整的文獻(xiàn);干預(yù)方法、結(jié)局指標(biāo)不符合要求;研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn),如隨機(jī)方法不合理、統(tǒng)計(jì)結(jié)果錯(cuò)誤等。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

1.4.1 文獻(xiàn)篩選

將檢索記錄導(dǎo)入EndNote X8篩除重復(fù)文獻(xiàn),由2名研究者根據(jù)已制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別篩選文獻(xiàn),如有不同意見(jiàn)則尋求第三方協(xié)助。

1.4.2 資料提取

納入文獻(xiàn)后制定信息提取表,包括研究的基本信息,如文獻(xiàn)的發(fā)表年份及第一作者;研究對(duì)象的基線資料,如對(duì)照組和治療組納入的樣本量,患者的年齡及病程;干預(yù)的具體內(nèi)容,如干預(yù)療程、方法及結(jié)局指標(biāo)。由2名研究者獨(dú)立提取所需資料并進(jìn)行核對(duì),如有不同意見(jiàn)則尋求第三方協(xié)助。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

參照Cochrane手冊(cè)6.0[7]推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列生成、是否進(jìn)行分配隱藏、是否對(duì)受試者及醫(yī)生實(shí)施盲法、是否對(duì)結(jié)果評(píng)估實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚幾方面,由2名評(píng)價(jià)員分別進(jìn)行評(píng)價(jià),如有不同意見(jiàn)則尋求第三方協(xié)助。將每個(gè)項(xiàng)目分為高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)、低風(fēng)險(xiǎn)(low risk)和不清楚(unclear)3個(gè)等級(jí),采用RevMan 5.3軟件繪制文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata SE軟件繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖展示不同干預(yù)方法之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,其中三臂研究均拆分為3組進(jìn)行兩兩對(duì)比;繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。采用R4.0.4軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,有效率為計(jì)數(shù)資料,采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)為效應(yīng)指標(biāo);激素水平為計(jì)量資料,采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。4條馬爾可夫鏈進(jìn)行初始值設(shè)定,初始值2.5,迭代20 000次用于退火,繼續(xù)迭代50 000次以達(dá)到模型收斂,步長(zhǎng)為1。通過(guò)偏差信息準(zhǔn)則(deviance information criterion,DIC)比較一致性模型和不一致模型的擬合度來(lái)評(píng)估整體不一致性。當(dāng)潛在尺度減少因子(potential scale reduction factors, PSRF)接近1時(shí)提示模型收斂程度滿(mǎn)意,則繪制Rank等級(jí)圖,預(yù)測(cè)各干預(yù)方法的療效排序。當(dāng)存在閉合環(huán)時(shí),采用節(jié)點(diǎn)劈裂法檢測(cè)直接證據(jù)和間接證據(jù)的不一致性,并計(jì)算P值,若P＞0.05說(shuō)明各節(jié)點(diǎn)比較無(wú)不一致性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選

初步檢索出835篇文獻(xiàn),經(jīng)過(guò)排除重復(fù),閱讀內(nèi)容后最終納入28篇文獻(xiàn),其中1篇英文文獻(xiàn),27篇中文文獻(xiàn),具體篩選步驟及結(jié)果如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

納入文獻(xiàn)28篇,納入患者1 798名,納入研究中治療組與對(duì)照組之間的基礎(chǔ)資料均具有可比性(P＞0.05)。涉及干預(yù)方法11種,包括西藥、針刺療法、穴位埋線療法、艾灸療法、電針療法、針刺聯(lián)合西藥、針灸療法、針灸聯(lián)合西藥、穴位埋線聯(lián)合西藥、艾灸聯(lián)合西藥、溫針灸聯(lián)合西藥,有1個(gè)三臂研究,其余均為兩臂研究。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法均為“隨機(jī)對(duì)照”,有19篇提到使用了“隨機(jī)數(shù)字表法、Excel隨機(jī)表格法”等具體隨機(jī)方法,其余文獻(xiàn)只提到采用了隨機(jī)方式分組;1篇文獻(xiàn)進(jìn)行了分配隱藏,5篇文獻(xiàn)報(bào)告了脫落病例數(shù)量及原因,所有文獻(xiàn)均未提到盲法、是否選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。具體風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率

共納入文獻(xiàn)24篇,干預(yù)方法10種。通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析可知除了針灸聯(lián)合西藥、穴位埋線聯(lián)合西藥及電針,其余治療方法均優(yōu)于單純使用西藥,具體結(jié)果見(jiàn)圖3。網(wǎng)狀關(guān)系見(jiàn)圖4。根據(jù)概率排序圖可知,排名前5的干預(yù)措施分別為艾灸聯(lián)合西藥、針刺聯(lián)合西藥、針刺、穴位埋線、溫針灸聯(lián)合西藥,具體排序見(jiàn)圖5。

圖3 有效率[RR(95%CI)]及FSH含量[MD(95%CI)]網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

圖4 有效率網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖5 有效率排序圖

2.4.2 FSH含量

共納入文獻(xiàn)27篇,干預(yù)方法11種。通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析可知除了針灸療法、針灸聯(lián)合西藥、艾灸及電針,其余治療方法均優(yōu)于單純使用西藥,具體結(jié)果見(jiàn)圖3。網(wǎng)狀關(guān)系見(jiàn)圖6。根據(jù)概率排序圖可知,排名前5的干預(yù)措施分別為針刺、艾灸聯(lián)合西藥、溫針灸聯(lián)合西藥、穴位埋線、針刺聯(lián)合西藥,具體排序見(jiàn)圖7。

圖6 FSH含量網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖7 FSH含量排序圖

2.5 不一致性檢驗(yàn)及收斂性診斷

DIC絕對(duì)值相差＜5,兩個(gè)模型的擬合程度一致。節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示,各閉合環(huán)內(nèi)成對(duì)比較P＞0.05,一致性良好。所得PSRF接近1,其收斂效果較好。

2.6 發(fā)表偏倚分析

比較-校正漏斗圖見(jiàn)圖8、圖9,各研究以中線為對(duì)稱(chēng)軸,左右圓點(diǎn)數(shù)量大致對(duì)稱(chēng),存在發(fā)表偏倚的概率較低,個(gè)別圓點(diǎn)距離較遠(yuǎn),可能存在小樣本事件。

圖8 有效率比較-校正漏斗圖

圖9 FSH含量比較-校正漏斗圖

3 討論

激素替代療法(HRT)是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的治療POI的方法,但不少研究表明長(zhǎng)時(shí)間使用HRT可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加,甚至?xí)怪酗L(fēng)、乳腺癌等疾病的發(fā)生率升高[36],對(duì)遠(yuǎn)期療效及各類(lèi)并發(fā)癥的防治并沒(méi)有明顯作用,且停用后很多患者會(huì)出現(xiàn)癥狀反復(fù)。針灸通過(guò)刺激經(jīng)絡(luò)、穴位,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌生殖系統(tǒng),使其恢復(fù)動(dòng)態(tài)平衡,已被大量應(yīng)用于治療POI,取得了良好的臨床療效,安全且無(wú)明顯不良反應(yīng)[37]。

本研究通過(guò)比較各類(lèi)針灸療法,發(fā)現(xiàn)排序前5的療法中聯(lián)合療法占比較高,艾灸聯(lián)合西藥、針刺聯(lián)合西藥及溫針灸聯(lián)合西藥在治療POI的療效上排序較為靠前,均優(yōu)于單獨(dú)使用西藥。這提示臨床上治療POI,若出現(xiàn)單獨(dú)使用某種西藥效果不理想或不良反應(yīng)較明顯的情況時(shí),可以考慮選擇中西醫(yī)聯(lián)合療法進(jìn)行治療。在提高有效率及降低FSH含量?jī)煞矫姘穆?lián)合西藥綜合效果較好,為最佳療法的可能性較大。艾灸在臨床上應(yīng)用廣泛,價(jià)格低廉,療效明顯,醫(yī)生操作較為容易,便于推廣,且治療過(guò)程痛苦小,有利于患者接受并長(zhǎng)期堅(jiān)持。已有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)[38]證實(shí)艾灸可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路,緩解大鼠卵巢早衰癥狀,降低血清中FSH含量。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎藏精,是天癸之源,沖任之本,司月經(jīng),主生殖;腎精足,則天癸至,沖任調(diào),月經(jīng)按時(shí),生殖功能正常,腎虧是POI較為常見(jiàn)的病因病機(jī)。同時(shí)本研究結(jié)果顯示溫針灸聯(lián)合西藥使用頻率較高,綜合療效也較為靠前,故臨床上辨證為腎虧的患者,可以考慮聯(lián)合灸法,增強(qiáng)溫煦機(jī)體、補(bǔ)腎填精、調(diào)理沖任的作用。在不聯(lián)合西藥的情況下,單純針刺及穴位埋線療法對(duì)本病也有較好的治療效果,排序均位于前5。穴位埋線是傳統(tǒng)針刺療法的延伸,通過(guò)針刺和蛋白線雙重刺激發(fā)揮作用,刺激強(qiáng)度較大,療效較穩(wěn)定,且相比傳統(tǒng)針刺療法治療間期長(zhǎng),更適合患者工作生活節(jié)奏,依從性較好,對(duì)多種婦科疾病均有確切的療效[39-43]。在臨床上可根據(jù)患者具體就診頻率及耐受程度選擇合適療法,以期達(dá)到更好的治療效果。

隨著對(duì)卵巢功能衰退有關(guān)疾病的深入探索,學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到這是一類(lèi)表現(xiàn)多樣且進(jìn)行性發(fā)展的疾病,包括隱匿型、生化異常型、臨床顯型、卵巢早衰型4個(gè)階段[2],其中卵巢早衰是POI的末期,盡早診療,避免疾病進(jìn)一步發(fā)展,就能盡早獲益,最大程度保護(hù)患者的卵巢功能。目前關(guān)于POI的高質(zhì)量臨床研究數(shù)量并不算多,相關(guān)的文獻(xiàn)研究則更少,本研究旨在為POI治療方案的制定提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究仍存在一些局限性,部分文獻(xiàn)未說(shuō)明是否進(jìn)行分配隱藏,是否對(duì)受試者及醫(yī)生實(shí)施盲法,及是否選擇性報(bào)告結(jié)果等問(wèn)題,可能存在潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn);只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)及長(zhǎng)期隨訪情況,無(wú)法從安全性和遠(yuǎn)期療效方面做進(jìn)一步分析;部分干預(yù)方法納入的樣本量較少,把握度偏低,參考本文結(jié)論時(shí)需結(jié)合臨床實(shí)際情況,準(zhǔn)確辨證,選擇合適療法。未來(lái)仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證,同時(shí)可多關(guān)注POI引發(fā)的生育問(wèn)題及并發(fā)癥研究,如骨質(zhì)疏松癥、內(nèi)分泌疾病、心腦血管疾病、心理癥狀等,更全面地解決POI患者所面臨的問(wèn)題。