陳秀超

“95% 的高氨血癥是肝硬化造成的，他這么年輕，沒(méi)有肝病史，更沒(méi)有肝硬化的情況，怎么會(huì)出現(xiàn)高氨血癥？”

2023 年11 月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師陳立接診了一個(gè)讓他感到困惑的患者。

23 歲的劉寧（化名）不明原因地出現(xiàn)惡心嘔吐、神志不清、反應(yīng)遲鈍癥狀，被家人就近送往醫(yī)院治療。接診醫(yī)生考慮他是高氨血癥，予以降血氨等對(duì)癥治療。之后，劉寧逐漸蘇醒，神志恢復(fù)，但醫(yī)院卻無(wú)法判斷他的高氨血癥因何而起。為進(jìn)一步明確病因，劉寧輾轉(zhuǎn)來(lái)到了陳立的診室。

間隔5年發(fā)病

第一次見(jiàn)到劉寧，陳立的印象是，這個(gè)小伙子個(gè)子高高的，身體很壯實(shí)，和正常人沒(méi)什么兩樣。因?yàn)橐呀?jīng)在外院接受了降血氨的治療，劉寧的神志比較清楚，能夠與人正常交流。

通過(guò)詢問(wèn)病史，陳立了解到劉寧在5 年前也發(fā)作過(guò)一次，癥狀與這次發(fā)病的情況非常相似，都是起病急，突然間出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、神志不清。在劉寧當(dāng)時(shí)就診的醫(yī)院里，醫(yī)生懷疑他有腦炎之類(lèi)的疾病，為他進(jìn)行了多項(xiàng)檢查，包括顱腦檢查、腰椎穿刺、脊髓液檢查等，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何問(wèn)題。

因?yàn)槭堑谝淮伟l(fā)作，病程短，且沒(méi)有查出問(wèn)題，劉寧和家人就沒(méi)再繼續(xù)深究背后的原因。直到5 年后再次發(fā)作，劉寧和家人才警惕起來(lái)：為何又會(huì)出現(xiàn)這種情況？病根到底是啥？

劉寧住院后，陳立所在的消化內(nèi)科給出了初步診療方案：首先是積極對(duì)癥治療，繼續(xù)開(kāi)展降低血氨、保肝治療，密切關(guān)注神志狀態(tài)及指標(biāo)變化，同時(shí)深度剖析病因。

“愛(ài)嗑瓜子”的背后

“ 高氨血癥一般和肝病關(guān)系較大， 但患者年紀(jì)輕輕的， 沒(méi)有慢性肝病、肝硬化的基礎(chǔ)疾病， 那很可能就是代謝出了問(wèn)題?！泵鎸?duì)劉寧和家人渴盼的眼神，陳立想從另一個(gè)方向?qū)で笸黄啤?/p>

為了驗(yàn)證這個(gè)猜想，陳立詳細(xì)地詢問(wèn)劉寧兩次疾病發(fā)作前后的共同點(diǎn)。除了起病急、病程短、平時(shí)和正常人無(wú)異，劉寧還提到自己兩次發(fā)病前，家人都給他補(bǔ)充了營(yíng)養(yǎng)，吃飯也比平時(shí)多一些。

這引起了陳立的注意。“我覺(jué)得患者的發(fā)病肯定跟吃有關(guān)系，所以我接下去又問(wèn)了他一個(gè)問(wèn)題：平常喜歡吃什么東西？”

聽(tīng)到這個(gè)問(wèn)題，劉寧的母親條件反射般地說(shuō)：“這孩子很奇怪，從小就喜歡吃零食，瓜子、花生不斷。他喜歡吃這些雜七雜八的東西，就是不愛(ài)吃飯，愁死人了！”看似尋常的一句回話，引起了陳立的重視。

“這下我心里有底了，患者肯定是氨代謝出了問(wèn)題，出現(xiàn)類(lèi)似異食癖的表現(xiàn)。”陳立介紹說(shuō)，異食癖就是人身體里缺乏某種東西，需要主動(dòng)補(bǔ)償，所以患者會(huì)出現(xiàn)一些飲食上的偏好，比如愛(ài)吃瓜子、花生等。消化內(nèi)科也經(jīng)常遇到一些缺鐵性貧血患者，其中有些人也有異食癖，比如有人喜歡吃冰塊、有人喜歡吃毛發(fā)等。

這是一種罕見(jiàn)病

考慮到劉寧可能存在某種特別的代謝障礙，導(dǎo)致血氨升高，引發(fā)代謝性腦病，消化內(nèi)科醫(yī)生給劉寧做了血和尿的串聯(lián)質(zhì)譜篩查。這是一種用于篩查遺傳代謝病的檢測(cè)方法，主要用于檢測(cè)血液中的氨基酸、?；鈮A和尿液中的有機(jī)酸含量。通過(guò)對(duì)這些物質(zhì)的檢測(cè)，篩查一些遺傳代謝病。

經(jīng)過(guò)幾天的等待，檢查結(jié)果出來(lái)了，提示瓜氨酸水平升高，尿嘧啶水平升高。這印證了陳立之前的猜測(cè)：瓜子、花生含有天冬氨酸，劉寧食用后可以糾正體內(nèi)天冬氨酸缺乏的狀態(tài)。

結(jié)合患者的臨床病史、高氨血癥、高瓜氨酸血癥等特征，陳立高度懷疑劉寧患有希特林蛋白缺乏癥。這是一種罕見(jiàn)病，患者線粒體內(nèi)膜的一種名為希特林蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏，導(dǎo)致發(fā)病。以劉寧目前的情況，他應(yīng)該屬于成年瓜氨酸血癥Ⅱ型（CTLN2 型）。

基因檢測(cè)證實(shí)猜想

希特林蛋白是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將線粒體外的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)，同時(shí)把線粒體內(nèi)的天冬氨酸逆向轉(zhuǎn)出，參與尿素、蛋白和核酸的合成，以及氨基酸、糖和脂的代謝。希特林蛋白缺乏時(shí)，線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)出的天冬氨酸減少，尿素循環(huán)受阻，瓜氨酸蓄積，即發(fā)生瓜氨酸血癥。

正常人體內(nèi)，瓜氨酸與天冬氨酸結(jié)合，可形成精氨基琥珀酸。如果天冬氨酸缺乏，精氨基琥珀酸不能正常地合成，瓜氨酸就容易蓄積，導(dǎo)致血氨積累。大量的氨在血液中積累的時(shí)候，可能會(huì)通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入大腦，導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，出現(xiàn)神志不清、反應(yīng)遲鈍等癥狀。

確診希特林蛋白缺乏癥，最關(guān)鍵的手段是基因檢測(cè)。劉寧的血液樣本送檢一個(gè)多月后，全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果提示SLC25A13 基因突變，進(jìn)一步證實(shí)了希特林蛋白缺乏癥的診斷。

希特林蛋白缺乏癥患者喜食豆類(lèi)及花生等富含天冬氨酸和精氨酸的食物，這可能與攝入此類(lèi)食物可刺激尿素合成、降低血氨、改善癥狀有關(guān)。劉寧兩次發(fā)病前都吃了大量食物，包含很多碳水化合物，而希特林蛋白缺乏癥患者需要維持低碳水化合物飲食。

飲食療法幫上大忙

基于疾病的發(fā)病機(jī)制，陳立在藥物治療的基礎(chǔ)上，給了劉寧一個(gè)精細(xì)的飲食方案：維持低碳水化合物、高蛋白、高脂肪飲食以及補(bǔ)充中鏈脂肪飲食。

“希特林蛋白缺乏癥本質(zhì)上是一種遺傳代謝病，患者通過(guò)基因療法才有可能治愈。但是，基因治療目前仍處于研究階段，實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段路要走?！标惲⒔榻B說(shuō)，通過(guò)飲食管理可以很好地避免疾病發(fā)作，只要不發(fā)作，患者就可以跟正常人一樣生活和工作。

希特林蛋白缺乏癥患者的飲食中， 蛋白質(zhì)占15% ～ 25%， 脂肪占40% ～ 50%， 碳水化合物占30% ～ 40% ；患者要盡量攝取多種來(lái)源的脂肪，避免依賴(lài)動(dòng)物脂肪，積極攝取更健康的脂肪。中鏈脂肪與普通脂肪的不同之處在于，它能直接向肝臟提供能量。一次性攝入大量碳水化合物和長(zhǎng)時(shí)間過(guò)量攝入碳水化合物，可導(dǎo)致成年Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）發(fā)病。通過(guò)一段時(shí)間的飲食管理，劉寧再次到醫(yī)院檢查時(shí)，血氨值已經(jīng)恢復(fù)正常。他過(guò)上了正常人的生活。

陳立提到， 由于希特林蛋白缺乏癥被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間不長(zhǎng)，很多人甚至連醫(yī)生都不了解這種疾病，加上患者發(fā)病時(shí)的癥狀易與精神疾病混淆，導(dǎo)致臨床誤診率較高。他提醒大家，對(duì)于體重正常甚至消瘦的脂肪肝患者， 又有某種異食癖的話，應(yīng)注意判斷其患有希特林蛋白缺乏癥的可能性。

出鏡專(zhuān)家 陳立

陳立，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員，法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院訪問(wèn)學(xué)者。長(zhǎng)期從事慢性肝病的臨床和研究工作，對(duì)疑難肝膽疾病診治有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其擅長(zhǎng)不明原因肝功能異?；螯S疸的診治。

了解一下希特林蛋白缺乏癥

希特林蛋白缺乏癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，最初見(jiàn)于日本，近年來(lái)在中國(guó)、韓國(guó)、越南、以色列、捷克、美國(guó)和英國(guó)等地被發(fā)現(xiàn)，并呈現(xiàn)種族差異，提示疾病可能在全球范圍內(nèi)廣泛存在，不同地區(qū)的發(fā)病率不同。

希特林蛋白缺乏癥主要表現(xiàn)為氨代謝障礙。SLC25A13 基因編碼的蛋白質(zhì)被稱(chēng)為希特林蛋白。目前的研究表明，希特林蛋白的功能主要是作為線粒體中天冬氨酸、谷氨酸的載體。SLC25A13 基因異?？蓪?dǎo)致所編碼的希特林蛋白缺乏，導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）或成年人出現(xiàn)Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）。新生兒發(fā)病主要表現(xiàn)為黃疸、低體重、發(fā)育遲緩等，成年人發(fā)病則表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的精神和行為異常。

目前希特林蛋白缺乏癥無(wú)法治愈，患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，可以過(guò)上正常人的生活。如果不能早發(fā)現(xiàn)、早治療，病情發(fā)展迅速，預(yù)后效果差。該病的患者還存在脂代謝異常情況，包括脂肪合成過(guò)多、脂肪酸氧化障礙等，可導(dǎo)致脂肪肝，并發(fā)肝臟腫瘤，其中大部分為肝細(xì)胞癌，不容忽視。