厲勝光,顧曉燕,徐漢琴,洪 昀

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)部,浙江 杭州 310003)

2019年12月出現(xiàn)了新型冠狀病毒感染(新冠感染)可攻擊以人類呼吸道為主的多個系統(tǒng),該病毒可引起新冠感染,嚴(yán)重的可出現(xiàn)多器官衰竭,威脅患者生命。根據(jù)我國《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[1],對存在高危因素、可能轉(zhuǎn)為重型或危重型者,建議盡早抗病毒治療,尤其是肺移植受者及心肺聯(lián)合移植受者。針對小分子抗病毒藥物的排序選擇方面,根據(jù)國際指南推薦,按照有效性排序,首選奈瑪特韋片/利托那韋片[2-4]。奈瑪特韋片/利托那韋片(Paxlovid)組合包裝是輝瑞公司研發(fā)的口服新冠感染治療新藥[5-7],其由150 mg奈瑪特韋片和100 mg利托那韋片組成,核心抗病毒成分奈瑪特韋是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒23CL蛋白酶抑制劑,與低劑量利托那韋合用有助于減緩奈瑪特韋的分解代謝,能使其在體內(nèi)保持高濃度[5-6]。奈瑪特韋片/利托那韋片作為CYP3A的強(qiáng)抑制劑,同時奈瑪韋特和利托那韋又是CYP3A的底物,這種特點(diǎn)使得其與許多藥物都能產(chǎn)生相互作用[8],因此,在臨床使用時需特別關(guān)注。本文將針對1例給予奈瑪特韋片/利托那韋片治療肺移植術(shù)后新冠感染可能存在的藥物相互作用進(jìn)行分析,根據(jù)患者自身特點(diǎn)合理制定治療方案,并總結(jié)經(jīng)驗(yàn),以期為肺移植合并新冠感染患者的治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,55歲,身高178 cm,體重60 kg,因“肺移植術(shù)后近3年,胸悶7 d”于2023年1月12日入院?；颊? d前出現(xiàn)胸悶,自訴有新冠感染接觸史,未行新冠感染核酸或抗原檢測,偶有咳嗽,咳少量黃白痰,無發(fā)熱、腹痛腹瀉等不適,未給予特殊處理,疑似新冠感染。為進(jìn)一步診療來本院,門診以“肺移植術(shù)后肺部感染”收住入院?；颊咦园l(fā)病來,神志清,精神軟,飲食睡眠可,大小便未見明顯異常,體重體力未見明顯改變。

既往治療經(jīng)過:患者3年前因“慢性阻塞性肺疾病”行“雙肺移植術(shù)”,術(shù)后恢復(fù)順利,術(shù)后常規(guī)他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)基礎(chǔ)免疫維持治療,不吸氧情況下氧飽和度維持在96%～100%,定期門診隨訪。既往用藥史為麥考酚鈉腸溶片180 ng(每12小時1次)口服給藥,他克莫司膠囊2.5 mg (每12小時1次)口服給藥,恩替卡韋0.5 mg(每晚1次)口服給藥,復(fù)方磺胺甲噁唑片1粒(每天1次)口服給藥。入院診斷:(1)肺部感染;(2)耶氏肺孢子蟲病;(3)胸腔積液;(4)新冠感染;(5)肺移植術(shù)后(雙側(cè));(6)腎功能不全;(7)前列腺增生;(8)肝囊腫;(9)D-二聚體升高;(10)貧血。入院查體:體溫37 ℃,脈搏84次/分,呼吸18次/分,血壓111/72 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),疼痛評分0分,右肺呼吸音細(xì),左肺呼吸音粗,心臟聽診未及病理性雜音。

1.2輔助檢查

1.2.1影像學(xué)檢查 2023年1月13日肺部CT(HR)平掃提示:兩肺感染性病變,兩胸腔積液,兩側(cè)胸膜改變。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 2023年1月12日血?dú)夥治?全血乳酸測定:二氧化碳分壓38.7 mm Hg;氧分壓91.8 mm Hg。2023年1月13日納尿肽:B-型腦尿鈉肽82.80 pg/mL。降鈣素原定量檢測:降鈣素原0.08 ng/mL。血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)6.05×109L-1,中性粒細(xì)胞73.3%,淋巴細(xì)胞14.9%,血紅蛋白100 g/L,血小板計數(shù)288×109L-1。血漿D-二聚體測定:D-二聚體2 598 μg/LFEU。肝腎脂糖電解質(zhì)測定+超敏C反應(yīng)蛋白測定+心肌酶譜常規(guī)檢查:白蛋白32.4 g/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶4 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶9 U/L,總膽紅素6.1 μmol/L,直接膽紅素3.4 μmol/L,間接膽紅素2.7 μmol/L,肌酐251 μmol/L,鉀5.95 mmol/L,超敏C反應(yīng)蛋白51.73 mg/L。他克莫司血清藥物濃度測定:他克莫司血藥濃度30.60 ng/mL。新冠感染核酸檢測:陽性。

1.3治療方法 患者入院后給予他克莫司2 mg(每12小時1次)+麥考酚鈉腸溶片180 mg(每12小時1次)+潑尼松片5 mg(每天1次)進(jìn)行免疫抑制治療。檢查結(jié)果見1.2.1項實(shí)驗(yàn)室檢查,患者新冠感染檢測陽性。2023年1月13日檢測結(jié)果顯示,他克莫司濃度過高,當(dāng)天予以停用他克莫司,并加用苯妥英鈉200 mg(每天2次)口服,以降低他克莫司濃度。3 d后復(fù)查他克莫司血清藥物濃度,檢測結(jié)果示:他克莫司血藥濃度為4.0 ng/mL?；颊咚四狙獕簼舛让黠@降低,2023年1月16日予以奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝450 mg(每12小時1次)進(jìn)行抗新冠感染治療,并在當(dāng)天早上6點(diǎn)予以1次他克莫司膠囊0.1 mg(每天1次)口服。4 d后檢測他克莫司血清藥物濃度,為6.20 ng/mL。胸腔積液乳酸脫氫酶測定+腺苷脫氨酶測定:腺苷酸脫氨酶7 U/L,乳酸脫氫酶122 U/L?；颊哂?023年1月21日予以奈瑪特韋片/利托那韋片治療5 d后,停用奈瑪特韋片/利托那韋片,并于2023年1月26日開始重新給予他克莫司抗排異治療。2023年1月26日他克莫司血清藥物濃度測定,濃度為4.40 ng/mL。經(jīng)過治療后,患者訴胸悶較前明顯好轉(zhuǎn),無發(fā)熱、腹痛、腹瀉等不適,病情恢復(fù)可,于2023年2月8日出院。出院帶藥:五酯膠囊1片(每天2次)口服;他克莫司(普樂可復(fù))1.5 mg(每天2次)空腹口服;比索洛爾片(蘇萊樂)2.5 mg(每天1次)餐中口服;恩替卡韋分散片(瑞夫恩)0.5 mg(每天1次)空腹口服;潑尼松片5 mg(每天1次)口服;復(fù)方磺胺甲噁唑片1片(每天1次)口服;麥考酚鈉腸溶片(米芙)180 mg(每天2次)空腹口服。

2 討 論

2.1奈瑪特韋片/利托那韋片治療實(shí)體器官移植受者(SOTR)的新冠感染治療 根據(jù)我國《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[1]及疫情形式和防控政策,臨床分型為輕型和中型的普通患者,建議居家自我隔離和監(jiān)測。在治療方面,對于存在高危因素,可能轉(zhuǎn)為重型或危重型者,建議盡早抗病毒治療。轉(zhuǎn)為重型或危重型的高危因素包括:(1)年齡≥65歲;(2)未接種疫苗;(3)合并慢性病(心腦血管病、慢性肺病、糖尿病、慢性肝病、腎病、腫瘤等);(4)免疫功能缺陷(獲得性免疫缺陷綜合征、長期免疫抑制治療者);(5)肥胖(體重指數(shù)=30 kg/m2);(6)妊娠晚期和圍產(chǎn)期女性;(7)重度吸煙者。大多數(shù)SOTR存在上述2～3條高危因素,屬于發(fā)展為重型或危重型的高危人群。因此,建議對伴有咳嗽、胸悶等明顯呼吸道癥狀者常規(guī)胸部CT掃描,檢查了解肺部有無病變及病變程度。如果胸部CT顯示,有病毒性肺炎或原有肺部病灶明顯進(jìn)展者,建議盡早啟動抗病毒治療,以預(yù)防中型肺炎轉(zhuǎn)為重型或危重型,尤其是肺移植受者及心肺聯(lián)合移植受者。針對小分子抗病毒藥物的排序選擇方面,根據(jù)國際指南推薦[9],按照有效性排序,首選奈瑪特韋/利托那韋片,其次選擇瑞德西韋。中、重型或危重型患者如果需要針對新冠感染采用相應(yīng)的藥物治療,則需要根據(jù)藥物相互作用,進(jìn)行免疫抑制藥調(diào)整。如果需要減少或停用免疫抑制藥,在順序方面,首先減停細(xì)胞周期抑制劑如霉酚酸酯類藥物,其次減停鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)類藥物。若SOTR長期服用激素,則不可驟然停用,否則容易導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸紊亂而導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)[2]?；颊哂蟹我浦膊∈?并長期使用免疫抑制劑以抗排異治療,因此長期處于免疫抑制狀態(tài),有高危因素,屬于高危人群,故需及時給予奈瑪特韋片/利托那韋片以治療新冠感染?；颊咴谑褂媚维斕仨f片/利托那韋片的第2天停用麥考酚鈉腸溶片,但沒有停用潑尼松片。

2.2奈瑪特韋片/利托那韋片與其他藥物的相互作用 奈瑪特韋片/利托那韋片與多種藥物存在相互作用,在臨床使用時,由于任何經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A代謝的藥物、CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑都可能與該藥物發(fā)生相互作用[10-11]。奈瑪特韋可以抑制新冠感染的復(fù)制,利托那韋是一種特別有效的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)CYP3A酶強(qiáng)效抑制劑,可以抑制奈瑪特韋代謝,從而提高奈瑪特韋血藥濃度,提高藥效。因此不可避免地與免疫抑制劑CNI類藥物(如他克莫司、環(huán)孢素)和mTOR抑制劑(如西羅莫司、依維莫司)有重要的藥物相互作用,使用后可顯著提高他克莫司、環(huán)孢素等藥物的血藥濃度,導(dǎo)致后者的血藥濃度達(dá)到中毒濃度[12-13]。

他克莫司經(jīng)CYP3A酶代謝,而CYP3A酶的抑制劑奈瑪特韋片/利托那韋片能減少他克莫司代謝,使之濃度上升,甚至達(dá)到中毒劑量。利托那韋本身就是不可逆的CYP3A強(qiáng)效抑制劑,協(xié)同奈瑪特韋發(fā)揮共同治療作用,因此停用他克莫司對奈瑪特韋片/利托那韋片的藥效不會產(chǎn)生太大影響。因此,在使用奈瑪特韋片/利托那韋片前需測量他克莫司血清藥物濃度,使之保持在低水平。該患者在2023年1月16日他克莫司濃度為4.0 ng/mL,處于低水平且低于治療目標(biāo)濃度,因此最后一次給予小劑量的他克莫司0.1 mg口服以維持治療低谷水平后,12 h內(nèi)開始使用奈瑪特韋片/利托那韋片抗新冠感染治療,使用5 d,并檢測他克莫司濃度,使其保持濃度范圍內(nèi)。而麥考酚鈉與奈瑪特韋片/利托那韋片的相互作用關(guān)系不大,是否停用麥考酚鈉根據(jù)患者具體考慮。該患者在第2天停用麥考酚鈉。

苯妥英被用作CYP3A4誘導(dǎo)劑,可迅速降低他克莫司水平到治療范圍內(nèi)。有研究表明,他克莫司濃度過高時,選擇口服苯妥英150 mg每天2次,他克莫司濃度即會下降[14]?；颊咴谑褂媚维斕仨f片/利托那韋片前的他克莫司血藥濃度很高,便選擇使用苯妥英(CYP3A4誘導(dǎo)劑)以達(dá)到快速降低他克莫司血藥濃度的目的。據(jù)文獻(xiàn)[15]建議,在第1次給予奈瑪特韋片/利托那韋片后能減少或保持鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的劑量;后續(xù)給藥以最低劑量為基礎(chǔ);如果最低劑量低于目標(biāo),則給予單劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑;一旦奈瑪特韋片/利托那韋片治療療程結(jié)束,就會恢復(fù)正常的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑劑量。在一項研究中,CNI劑量降低至99%(他克莫司劑量低至0.5 mg,7 d 1次)足以維持治療低谷水平。奈瑪特韋片/利托那韋片不得與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用,否則會顯著降低奈瑪特韋片/利托那韋血藥濃度,可能導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失和潛在耐藥性,因此在他克莫司濃度降低到低水平后,停用苯妥英片。

2.3免疫抑制劑重新使用與奈瑪特韋片/利托那韋片的時間關(guān)系 一般來說,該相互作用的影響會持續(xù)在利托那韋停藥2～3 d后消失,一般在奈瑪特韋片/利托那韋片停藥3 d后恢復(fù)原有治療藥物[2]。有研究顯示,基于現(xiàn)實(shí)生活數(shù)據(jù),大多數(shù)在奈瑪特韋片/利托那韋片治療期間暫停治療可以在最后一次給藥3 d后重新開始[10]。對于治療指數(shù)較窄的藥物,建議在完成奈瑪特韋片/利托那韋片治療后至少等待3 d,如果可能,最長等待5 d,因?yàn)镃YP3A4抑制消失的個體間差異較大[16]。此患者在奈瑪特韋片/利托那韋片停用4 d后檢測他克莫司濃度為4.4 ng/mL,低于治療目標(biāo)濃度,因此重新啟用他克莫司抗排異治療,并在此期間增加對他克莫司血藥濃度測定的頻率,根據(jù)文獻(xiàn)和濃度情況對其濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。

奈瑪特韋片/利托那韋片作為口服新冠感染治療新藥,在臨床研究中表現(xiàn)優(yōu)秀,使新冠感染患者住院或死亡風(fēng)險降低89%,同時具有不易耐藥、對變異株有效等優(yōu)勢,被認(rèn)為是改變目前疫情防控策略的治療方法[2]。尤其是對有器官移植病史的患者,奈瑪特韋片/利托那韋片的使用更為重要,但值得關(guān)注的是,由于包含CYP3A4酶抑制劑利托那韋,造成其與很多藥物存在相互作用,并影響肝腎功能,所以在很大程度上限制了其用藥人群,增加了有基礎(chǔ)疾病和老年人群的用藥風(fēng)險。臨床藥師應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用,在監(jiān)護(hù)患者指標(biāo)的同時,根據(jù)文獻(xiàn)指南、臨床經(jīng)驗(yàn)和患者具體情況對患者用藥進(jìn)行個體化的調(diào)整,最大發(fā)揮臨床藥師的價值。