梁仁政,肖 娟,張 麗,冉亞梅,彭永梅,孫文靜

(重慶市第十三人民醫(yī)院消化內(nèi)分泌科,重慶 400053)

肝性脊髓病(HM)是由多種肝病導(dǎo)致門靜脈高及門腔靜脈分流,并引起頸髓以下脊髓側(cè)索脫髓鞘病變,臨床表現(xiàn)為肢體緩慢進(jìn)行性對(duì)稱性痙攣性癱瘓,該病由LEIGH和GARD于1949年首次提出并報(bào)道[1]。HM和肝性腦病(HE)均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)的終末期肝病較為嚴(yán)重的并發(fā)癥,但其發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀不盡相同。但目前臨床醫(yī)務(wù)工作者,尤其是基層醫(yī)院的臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)上述2種并發(fā)癥,尤其是HM的認(rèn)識(shí)不足,容易導(dǎo)致漏診和延誤治療。本院消化內(nèi)科收治并使用利福昔明聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療HM患者1例,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)診治經(jīng)驗(yàn)及思路進(jìn)行討論,旨在提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)HM的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者,男,74歲。因雙下肢腫脹伴腹脹2年、行為改變伴行走不穩(wěn)1年加重2 d于2020年5月6日收入院?；颊哂谌朐呵?年無(wú)明顯誘因感雙下肢腫脹,呈凹陷性,腫脹范圍累及雙側(cè)下肢脛前,無(wú)肢體疼痛、行動(dòng)障礙等不適。伴有腹脹,自覺(jué)腹圍增大,稍感乏力。無(wú)腹痛、惡心、嘔吐便秘、肛門停止排氣、嘔血、黑便、便血、明顯食欲減退、納差、厭油、膚黃、尿黃、眼黃、胸悶、胸痛、氣促、呼吸困難、顏面部水腫、尿頻、尿急、尿痛、少尿等。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診進(jìn)行腹部CT檢查提示,肝硬化、肝內(nèi)結(jié)節(jié)影,考慮硬化結(jié)節(jié);門靜脈高壓、腹水、脾大等,查乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗體均為陰性,診斷為酒精性肝硬化失代償,給予保肝、利尿、補(bǔ)充清蛋白等對(duì)癥處理后患者自覺(jué)上述癥狀反復(fù)。1年前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)行為改變,主要表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍,伴有認(rèn)知障礙,主要表現(xiàn)為視空間障礙、執(zhí)行力障礙及計(jì)算力障礙,無(wú)記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)等,伴有行走不穩(wěn)、行走困難及下肢沉重感,運(yùn)動(dòng)時(shí)伴有下肢不自主震顫,無(wú)肢體偏癱、肢體感覺(jué)異常、排便及排尿障礙等?；颊甙橛袗盒?無(wú)頭痛、嘔吐、畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。間斷伴有便秘、腹脹及雙下肢腫脹,患者到本院就診,考慮為酒精性肝硬化失代償期和HE,給予長(zhǎng)期口服乳果糖、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸顆粒治療后患者癥狀緩解,但時(shí)有反復(fù)。2 d前感雙下肢沉重感加重,伴有行走不穩(wěn),呈剪刀樣步態(tài),伴計(jì)算力障礙、視空間障礙,無(wú)肢體偏癱、肢體感覺(jué)異常、口角歪斜等,伴腹脹、雙下肢腫脹等,感乏力、納差、厭油、惡心等,無(wú)腹痛、嘔吐、膚黃、尿黃、眼黃等。平時(shí)大便干結(jié),平均2～3 d排便1次。既往10年前診斷為2型糖尿病,現(xiàn)給予門冬胰島素30R 12 U、每天2次控制血糖,4年前診斷為糖尿病腎病3b期;7年前診斷為高血壓病和高血壓性心臟病,1年前診斷為前列腺增生和骨質(zhì)疏松癥。吸煙40年,每天20支,現(xiàn)已戒煙10年;飲酒40年,每天飲白酒250 g,目前已戒酒10年。入院查體:體溫36.5 ℃,脈搏76次/分,呼吸20次/分,血壓118/64 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),慢性肝病面容,瞳孔等大、等圓,雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射正常。雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音。心率76次/分,律齊,未聞及明顯病理性雜音。腹部稍膨隆,腹圍86 cm,未見(jiàn)腹壁靜脈曲張,腹軟,無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張,肝區(qū)無(wú)叩擊痛,肝肋下未捫及,脾肋下3 cm可捫及,移動(dòng)性濁音可疑陽(yáng)性。神經(jīng)系統(tǒng):神志恍惚,對(duì)答稍不切題,智能及反應(yīng)減弱,計(jì)算力下降,雙下肢肌力Ⅳ級(jí),四肢肌張力亢進(jìn),淺感覺(jué)減退,深感覺(jué)未減退,病理反射陽(yáng)性,撲翼樣震顫陽(yáng)性。入院診斷:HE(2級(jí))、酒精性肝硬化失代償期、2型糖尿病、慢性腎臟疾病(CKD3b)、雙下肢痙攣性截癱。入院后肝功能檢查提示,谷草轉(zhuǎn)氨酶17.4 U/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶10.1 U/L,總膽紅素21.8 mol/L,直接膽紅素5.7 pmol/L,清蛋白34.4 g/L,清蛋白/球蛋白1.22,血糖7．25 mmol/L。血常規(guī)檢查提示,白細(xì)胞2.96×109L-1,紅細(xì)胞3.13×1012L-1,血紅蛋白102 g/L,血小板計(jì)數(shù)63×109L-1。凝血功能檢查提示,凝血酶原時(shí)間16.0 s,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.28,纖維蛋白原3.05 g/L,凝血酶時(shí)間19.1 s,部分凝血酶時(shí)間29.6 s。血氨183 μmol/L(正常值為18～72 μmol/L)。腎功能檢查提示,肌酐128.2 μmol/L,血鉀3.62 mmol/L。甲胎蛋白4.38 ng/mL(正常值為0.89～8.78 ng/mL)。上腹部CT平掃加下腹部CT平掃加盆腔CT平掃:(1)考慮肝硬化,脾大,門靜脈高壓;(2)肝右后葉低密度影,建議增強(qiáng)或磁共振成像(MRI)除外占位性病變;(3)考慮腸系膜根部及小網(wǎng)膜脂膜請(qǐng)結(jié)合臨床;(4)雙肺底慢性間質(zhì)炎。頭顱MRI檢查提示,雙側(cè)基底節(jié)、側(cè)腦室旁腦白質(zhì)區(qū)散在斑點(diǎn)及小片狀等/稍長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影,在磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上病灶均呈高信號(hào),彌散均不受限。腦室系統(tǒng)及腦溝腦裂增寬,中線結(jié)構(gòu)無(wú)移位。掃描范圍內(nèi)雙側(cè)篩竇黏膜T2信號(hào)增高。給予飲食指導(dǎo),囑患者嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)攝入,蛋白質(zhì)攝入量為20 g/d,給予保肝、利尿、補(bǔ)充清蛋白、維持電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療,同時(shí)給予口服乳果糖聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10 g/d降血氨治療,入院后第3天患者計(jì)算力及空間定向力較前有所好轉(zhuǎn),但雙下肢行走不穩(wěn)較前有所加重,表現(xiàn)為無(wú)法站立及行走,無(wú)大、小便失禁。神經(jīng)系統(tǒng)檢查提示,雙下肢肌力Ⅳ-級(jí),四肢肌張力亢進(jìn),腱反射亢進(jìn),病理征陽(yáng)性,撲翼樣震顫陽(yáng)性。復(fù)查血氨215.7 μmol/L,血清葉酸10.36 nmol/L(正常值為4.3～31.7 nmol/L),維生素B12244 pmol/L(正常值為100～300 nmol/L)。脊柱MRI平掃加脊髓磁共振水成像檢查提示頸2～7椎間盤T2WI信號(hào)減低,其中頸3～4、4～5、5～6、6～7椎間盤局部向后方突出,硬膜囊受壓,以頸5～6椎間盤為主,伴頸4～5、5～6水平椎管狹窄,脊髓受壓,脊髓內(nèi)見(jiàn)小片T2壓脂稍高信號(hào)影,雙側(cè)黃韌帶無(wú)增厚,周圍軟組織未見(jiàn)明顯腫脹。胸段脊髓形態(tài)及信號(hào)正常,未見(jiàn)明顯增粗或變細(xì)。腰椎間盤T2WI信號(hào)降低,腰3～4椎間盤膨出,腰4～5椎間盤局部向正后方突出,硬膜囊及馬尾神經(jīng)受壓,腰4～5水平黃韌帶增厚,相應(yīng)水平椎管明顯狹窄,椎管前后徑約6 mm,后縱韌帶無(wú)增厚,腰段脊髓及馬尾神經(jīng)信號(hào)未見(jiàn)異常,腰背部皮下筋膜明顯腫脹。雙下肢感覺(jué)閾值檢查提示正常。下肢誘發(fā)電位、肌電圖檢查提示,左右正中神經(jīng)、后神經(jīng)、總神經(jīng)皮質(zhì)誘發(fā)電位異常(波幅低、潛伏期延長(zhǎng));右脛神經(jīng)H反射、F波異常(電位反應(yīng)不明顯);左遲神經(jīng)F波異常,潛伏期延長(zhǎng);左、右脛神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度正常。因患者雙下肢表現(xiàn)為行走困難,沒(méi)有大、小便失禁,查體見(jiàn)肌力下降、肌張力升高、腱反射亢進(jìn)、病理征陽(yáng)性,無(wú)脊髓壓迫相關(guān)癥狀。療效欠佳,故先后多次請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科及精神科、骨科會(huì)診,先后考慮酒精性腦病、老年性抑郁、血管性癡呆、分離轉(zhuǎn)換障礙、HE、藥物相關(guān)性肌張力障礙、阿爾茨海默病、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、壓迫性脊髓病變等多種疾病導(dǎo)致可能,在給予相關(guān)藥物試驗(yàn)性治療后臨床效果欠佳,相關(guān)影像學(xué)及生化檢查排他性診斷,最后考慮為HM。HM在臨床上比較少見(jiàn),需要鑒別的疾病:(1)HE與HM均為肝病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,可同時(shí)發(fā)生,但HE病理變化無(wú)特異性,多表現(xiàn)為意識(shí)障礙,且為可逆性;(2)原發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化癥常無(wú)明顯誘因和慢性肝病史,起病緩慢,早期錐體束損害不明顯,表現(xiàn)為一側(cè)上肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮,逐漸出現(xiàn)其他肢體肌肉萎縮,1～2年后發(fā)展到全身肌肉萎縮;(3)脊髓多發(fā)性硬化多在40歲前發(fā)病,有緩解復(fù)發(fā)病程,可表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓,有感覺(jué)及括約肌功能障礙,脊髓MRI檢查可見(jiàn)硬化斑塊,腦脊液可出現(xiàn)寡克隆帶;(4)脊髓亞急性聯(lián)合變性系維生素B12缺乏所致,常有胃腸道疾病,病變累及后索和側(cè)索,還可累及周圍神經(jīng),常以四肢末端感覺(jué)異常起病,有手足襪套樣分布的淺感覺(jué)障礙,多數(shù)患者胃酸缺乏,血清維生素B12含量降低。故在上述治療基礎(chǔ)上加用利福昔明片0.2 g 口服、每天2次治療21 d后患者自覺(jué)反應(yīng)遲鈍、動(dòng)作遲緩、定向力障礙、計(jì)算力減弱等較前有所緩解,但仍不能下床活動(dòng),復(fù)查血氨156.4 μmol/L。遂調(diào)整用藥方案為利福昔明片0.2 g口服、每天2次聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10 g/d治療,同時(shí),繼續(xù)給予保肝、補(bǔ)充清蛋白等對(duì)癥支持治療,2周后患者反應(yīng)遲鈍、動(dòng)作緩慢、僵硬、頭昏、記憶力減退、計(jì)算力減弱等緩解,能在外力扶持下行走,復(fù)查血氨84.5 μmol/L。為進(jìn)一步減輕患者癥狀調(diào)整用藥方案為利福昔明片0.4 g口服、每天2次聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10 g/d治療,但患者1周后出現(xiàn)肌痙攣、眩暈、脫水等不適癥狀,遂將治療方案調(diào)整為注射用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10 g、每天1次聯(lián)合利福昔明0.2 g、每天3次后肌痙攣、眩暈、脫水等不適癥狀緩解,患者好轉(zhuǎn)出院繼續(xù)治療。出院診斷:HM、HE(2級(jí))、酒精性肝硬化失代償期、2型糖尿病和CKD3b。出院后隨訪6個(gè)月患者繼續(xù)門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10 g/d聯(lián)合利福昔明片0.2 g口服、每天2次治療,利福昔明給藥周期為第1～7天給藥,第8～21天休息,同時(shí),指導(dǎo)嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)的攝入,蛋白質(zhì)攝入量為40 g/d。HE癥狀未發(fā)作,仍有行動(dòng)緩慢,可借助外力緩慢行走,2021年2月17日復(fù)查血氨42.4 μmol/L。隨訪至今患者仍周期性口服利福昔明片0.2 g、每天2次×7 d,聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療,患者仍表現(xiàn)為行動(dòng)緩慢,下肢肌張力升高、腱反射亢進(jìn),可借助外力站立,HM癥狀緩解,HE癥狀未發(fā)作。

2 討 論

HM與HE均為終末期肝病較為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,HE發(fā)病較為常見(jiàn),而HM較為少見(jiàn),故認(rèn)識(shí)HM的臨床特點(diǎn)對(duì)早期識(shí)別HM具有重要意義。HM的臨床表現(xiàn)主要包括2個(gè)方面[2]:一是終末期肝病。肝功能受損及門脈高壓相關(guān)的臨床癥狀;二是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀則主要包括以下3個(gè)方面:(1)運(yùn)動(dòng)障礙,表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的雙下肢痙攣性截癱,包括雙下肢無(wú)力、步態(tài)不穩(wěn)、肌力減退,肌張力增高等;(2)反射異常,腱反射亢進(jìn)和病理征陽(yáng)性;(3)通常不伴有感覺(jué)異常和括約肌功能障礙。

根據(jù)HM的病程及臨床特點(diǎn)HM分為4期:(1)神經(jīng)癥狀前期。該期無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,主要表現(xiàn)為肝功能受損和門靜脈高壓相關(guān)癥狀。(2)亞臨床期。主要表現(xiàn)為計(jì)算力下降、數(shù)字連接試驗(yàn)異常、視覺(jué)誘發(fā)電位異常等;(3)HE期?？杀憩F(xiàn)為反復(fù)發(fā)作或一過(guò)性的HE癥狀。(4)脊髓病期。表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的脊髓癥狀。HM患者臨床癥狀多變,不是所有患者均有以上典型的臨床表現(xiàn),少數(shù)患者僅表現(xiàn)為雙下肢發(fā)涼、無(wú)汗等,可能與植物神經(jīng)系統(tǒng)選擇性受損有關(guān)[2-3]。本例患者是在肝硬化失代償期的背景下,反復(fù)發(fā)作的HE基礎(chǔ)上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的雙下肢痙攣性截癱的臨床特點(diǎn),其疾病發(fā)展過(guò)程呈現(xiàn)典型的HM病程特點(diǎn)。

HM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,且尚不完全明確,但目前認(rèn)為,HM與HE存在著共同的發(fā)病機(jī)制,包括以下幾點(diǎn)[2,4-5]:(1)毒性物質(zhì)增多。終末期肝病對(duì)毒性代謝產(chǎn)物、部分重金屬的解毒能力減弱,以及門脈高壓導(dǎo)致的門體分流導(dǎo)致未經(jīng)肝臟解毒的氨、硫醇、尿素、生物胺等含氮物質(zhì)及銅、錳等重金屬進(jìn)入體循環(huán),從而使血液中毒性物質(zhì)濃度升高,毒性代謝產(chǎn)物通過(guò)血腦屏障后對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。此外,終末期肝病患者腸道微生物群變化所導(dǎo)致的高氨血癥、腸源性內(nèi)毒素血癥、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等在HE和HM的發(fā)病中均起著協(xié)同作用。(2)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏。肝功能不全及門體分流的存在導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏,尤其是B族維生素、磷脂等物質(zhì)的缺乏,可導(dǎo)致脊髓變性和脫髓鞘病變。(3)免疫損傷。病毒的直接感染和復(fù)制激活補(bǔ)體系統(tǒng),從而導(dǎo)致了脊髓神經(jīng)損傷。(4)門靜脈高壓的持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致胸、腰 段的椎靜脈叢淤血,當(dāng)門體靜脈出現(xiàn)分流后使胸、腰段脊髓產(chǎn)生慢性缺血、缺氧及營(yíng)養(yǎng)代謝障礙,最終導(dǎo)致脊髓神經(jīng)變性壞死。值得注意的是,隨著經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的開(kāi)展及應(yīng)用,經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后HM的發(fā)生值得關(guān)注[6]。

從本例患者病史資料可見(jiàn),其臨床特點(diǎn)具有以下特點(diǎn):(1)有長(zhǎng)期飲酒史。長(zhǎng)期飲酒可導(dǎo)致B族維生素的缺乏,增加了神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(2)排便次數(shù)較少,平均2～3 d排便1次,排便頻次減少及便秘可導(dǎo)致腸道氨來(lái)源的增多,從而引起HE和HM的發(fā)生。(3)在病程中存在高氨血癥,經(jīng)治療后血氨水平下降,表明高氨血癥參與了HE和HM的發(fā)生。(4)頭顱MRI檢查提示雙側(cè)基底節(jié)、側(cè)腦室旁腦白質(zhì)區(qū)可見(jiàn)T1像高信號(hào),提示與錳的沉積有關(guān),提示存在HE。(5)無(wú)頸椎及腰骶部疼痛不適,雙上肢能自主活動(dòng),無(wú)大、小便失禁,感覺(jué)閾值正常,下肢活動(dòng)障礙與腰椎、頸椎目前的影像學(xué)表現(xiàn)不一致,胸椎MRI檢查提示脊髓未見(jiàn)明顯異常,不考慮頸椎、胸椎、腰椎、骶尾部神經(jīng)受損所致。(6)下肢誘發(fā)電位、肌電圖檢查提示,下肢皮質(zhì)誘發(fā)電位波幅降低、潛伏期延長(zhǎng),右脛神經(jīng)H反射和F波異常,具有HM相對(duì)特意的神經(jīng)電生理改變。由此可見(jiàn),對(duì)出現(xiàn)行動(dòng)異常、步態(tài)異常等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的慢性肝病患者血氨、頭顱及脊柱MRI、下肢誘發(fā)電位及肌電圖檢查有助于提高HM的診斷率[7]。

HM患者療效及預(yù)后較差,肝移植是其有效的治療方法。多個(gè)個(gè)案報(bào)道也顯示,肝移植對(duì)HM治療的有效性[8-9]。HM的內(nèi)科治療方案與HE相似,主要包括去除誘因、降低血氨、使用B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等,也可結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練及物理療法。去除誘因包括糾正電解質(zhì)紊亂、積極治療感染、減少腸道蛋白質(zhì)的攝入等。降低血氨的措施包括減少腸道蛋白質(zhì)攝入、乳果糖酸化腸道以促進(jìn)氨的排出、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸制劑促進(jìn)肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑及腸道不可吸收抗生素的使用等。楊明芝等[10]對(duì)562例診斷為HE的個(gè)案及病例系列報(bào)道進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧,其中262例HE患者采用綜合降血氨的治療方案,經(jīng)治療后68.32%的患者臨床癥狀改善、血氨水平下降。此外,SUN等[11]將糞菌移植技術(shù)用于HM患者,也可使血氨水平下降及臨床癥狀緩解,提示作用于腦-腸-腸菌軸的治療方法有望成為HM新的治療策略。但對(duì)門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸制劑及腸道不可吸收抗生素的使用劑量、使用療程及聯(lián)合使用方法目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)。本例患者拒絕行肝移植手術(shù),故給予門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10 g/d長(zhǎng)期治療聯(lián)合利福昔明周期性給藥,利福昔明給藥劑量為0.6 g/d,以21 d為1個(gè)周期,每個(gè)周期的第1～7天給藥,出院后連續(xù)治療6個(gè)月后患者臨床癥狀緩解,血氨水平下降,提示治療有效。然而該種治療方式是否值得推廣應(yīng)用尚有待于深入的臨床研究予以證實(shí)。同時(shí),建議對(duì)患者實(shí)行個(gè)體化治療,治療期間需注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,本例患者在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)進(jìn)行性加重的脊髓癥狀,在排除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變的基礎(chǔ)上需考慮HM。關(guān)于HM的診斷,MRI、肌電圖及誘發(fā)電位檢查具有重要價(jià)值。在治療方面肝移植是MH有效的治療手段,但對(duì)無(wú)法接受肝移植的患者降低血氨的聯(lián)合用藥是一種較為有效的治理策略。此外,靶向作用于腦-腸-腸菌軸的糞菌移植技術(shù)也有望成為治療HM的新方法。