李向庚?高媛?孫淑艷

【摘要】糖尿病心肌病（DCM）是指單純由高血糖引起的心肌細胞或心臟微血管損傷及代謝障礙。有研究表明，DCM與線粒體融合異常密切相關(guān)。視神經(jīng)萎縮蛋白1（Opa1）是線粒體融合的主要蛋白之一。在高血糖環(huán)境下，Opa1表達減少，造成線粒體融合障礙，進而引起心肌細胞能量代謝障礙、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗與脂毒性增加、細胞凋亡等，最終導致DCM。上調(diào)Opa1的表達則能使DCM的癥狀得到改善。該文就Opa1與DCM的相關(guān)性的研究進展做一綜述，為DCM的研究提供新思路。

【關(guān)鍵詞】視神經(jīng)萎縮蛋白1；線粒體融合；糖尿病心肌?。恍募〖毎?；發(fā)病機制；能量代謝障礙；氧化應(yīng)激；

胰島素抵抗與脂毒性；細胞凋亡

Research progress on the association between Opa1 and diabetic cardiomyopathy Li Xianggeng△， Gao Yuan， Sun Shuyan.

△The Graduate School of Baotou Medical College of Inner Mongolia University of Science and Technology， Baotou 014000， China

Corresponding author， Sun Shuyan， E-mail： 13634729978@163.com

【Abstract】Diabetic cardiomyopathy （DCM） refers to myocardial cell or cardiac microvascular injury and metabolic disorder caused by hyperglycemia alone. Studies have shown that DCM is closely associated with abnormal mitochondrial fusion. Optic atrophy 1 （Opa1） is one of the main proteins of mitochondrial fusion. Under hyperglycemia environment， the expression level of Opa1-1 is down-regulated， resulting in mitochondrial fusion disorder， which thereby leads to energy metabolism disorder， oxidative stress， increased insulin resistance， lipotoxicity and apoptosis， and finally causes DCM. Up-regulating the expression level of Opa1 can mitigate the symptoms of DCM. In this article， research progress in the correlation between Opa1 and DCM was reviewed， aiming to provide novel ideas for DCM research.

【Key words】Optic atrophy 1； Mitochondrial fusion； Diabetic cardiomyopathy； Cardiomyocyte； Pathogenesis；

Energy metabolism disorder； Oxidative stress； Insulin resistance and lipotoxicity； Apoptosis

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)表的第10版《糖尿病地圖》顯示，截至2021年全球有5.37億糖尿病患者，到2030年預計糖尿病患病人數(shù)將達到6.43億，在不發(fā)達地區(qū)糖尿病患病率更高［1］。糖尿病可損傷大血管以及微小血管，從而出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，如糖尿病心肌?。―CM） ［2］。DCM是指在排除心肌梗死、高血壓等心血管疾病后，單純地由糖尿病所導致的心功能障礙［3］。DCM早期可表現(xiàn)為射血分數(shù)保留性心衰、心肌肥大、心室擴大，到晚期時可表現(xiàn)為射血分數(shù)降低性心衰、心肌纖維化、心室重塑，嚴重可導致死亡［4］。多種機制參與DCM的發(fā)生發(fā)展，例如能量代謝障礙、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、線粒體異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細胞凋亡等［5-7］。研究表明線粒體異常是造成DCM的最主要原因之一［8］，近幾年已成為研究的熱點。線粒體異常包括線粒體基因突變、線粒體呼吸鏈受損、線粒體形態(tài)學異常等，其中線粒體形態(tài)學異常是指線粒體融合或分裂異常。通常線粒體融合與分裂處于動態(tài)平衡的狀態(tài)之中，但某些應(yīng)激刺激打破二者的平衡后，會引起許多心血管疾?。?］。視神經(jīng)萎縮蛋白1（Opa1）參與了線粒體融合過程，Opa1發(fā)生變化能顯著影響線粒體功能。因此，本文以O(shè)pa1對線粒體融合及DCM的相關(guān)作用機制為中心進行綜述，以期為DCM的相關(guān)研究提供新的方向。

一、線粒體

1.線粒體結(jié)構(gòu)

線粒體是一種具有雙層膜結(jié)構(gòu)的細胞器。通常，心肌細胞內(nèi)的線粒體呈短棒狀結(jié)構(gòu)，整齊而密集地排布在胞質(zhì)內(nèi)。在線粒體內(nèi)膜上分布著由酶蛋白、輔酶等物質(zhì)組成的呼吸鏈復合體，在內(nèi)外膜間隙內(nèi)也有金屬離子、細胞色素C等物質(zhì)存在，它們共同參與線粒體的氧化磷酸化過程，促使ATP生成，為細胞提供生命活動所需能量。

2. 線粒體動力學

線粒體為維持正常形態(tài)與功能穩(wěn)態(tài)，會發(fā)生動力學改變，即線粒體分裂與融合。線粒體分裂是指線粒體經(jīng)膜收縮與斷裂，形成一個新的線粒體。動力相關(guān)蛋白1（Drp1）、線粒體分裂蛋白1（Fis1）、線粒體裂變因子（Mff）、49KD線粒體動態(tài)蛋白（MiD49）和51KD線粒體動力蛋白（MiD51）參與這一過程。位于胞質(zhì)內(nèi)的Drp1受到線粒體外膜上的Fis1、Mff、MiD49和MiD51募集后，作用于線粒體外膜上的特定分裂靶點并形成一個收縮環(huán)，在酶的作用下促使線粒體分裂［10］。線粒體融合是指兩個線粒體融為一個線粒體。包括線粒體內(nèi)、外膜融合這兩個過程，位于線粒體外膜上的有絲分裂融合蛋白1、2（Mfn1、Mfn2）通過形成同源或異源二聚體介導線粒體外膜融合，隨后，在Opa1的作用下，線粒體內(nèi)膜相互融合［11］。線粒體分裂與融合是一個動態(tài)變化的過程，有利于修復與清除損傷的線粒體。此外，這一過程對維持心肌細胞的正常功能也起到至關(guān)重要的作用［12］。

二、Opa1與線粒體融合

Opa1位于線粒體內(nèi)膜上蛋白質(zhì)，屬于Dynamin家族蛋白，由MIS、GTPase domain、Middle domain、GED四部分組成，Opa1在線粒體內(nèi)膜的內(nèi)外表面的聚合形式各不相同，比如“背靠背”“頭碰尾”“頭碰頭”。在線粒體外膜融合后，兩個線粒體內(nèi)膜上的Opa1相互接觸，使內(nèi)膜彎曲并形成一個不穩(wěn)定的膜接觸點，隨后接觸點上的脂質(zhì)融合并形成空洞，空洞不斷擴大直到兩個線粒體的內(nèi)膜完全融合［13］。Ca2+/PGC-1α/OPA1軸可以調(diào)節(jié)Opa1的活性，如果胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+含量增多可以促進PGC-1α的表達，進而增強Opa1介導的線粒體融合。在高血糖、高血脂環(huán)境下，此通路受到抑制［14］，Opa1、Mfn1、Mfn2的表達減少，線粒體融合減弱［15］。

三、Opa1與DCM

有研究表明，能量代謝障礙、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和脂毒性、細胞凋亡等機制參與DCM的發(fā)生發(fā)展，并且上述機制均涉及Opa1，可見，Opa1與DCM關(guān)系密切［9］。

1. Opa1與能量代謝障礙

正常情況下，脂肪酸β-氧化是心肌細胞主要的能量來源，能為心臟收縮提供60%～90%的能量。在糖尿病狀態(tài)下，心肌細胞內(nèi)的Opa1表達減少，線粒體融合減弱，線粒體氧化葡萄糖的能力下降，ATP產(chǎn)生不足。但由于高血糖能激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），使與脂肪酸攝入、轉(zhuǎn)運、氧化相關(guān)的基因表達增多，如Cd36、Slc27a1等，導致進入心肌細胞內(nèi)的脂肪酸也隨之增多，脂肪酸β氧化加強，可生成足夠的能量以維持心臟活動［16］。但隨著糖尿病的進展，Opa1會處于持續(xù)減少的狀態(tài)，極大地影響了線粒體融合，使得線粒體呼吸鏈上的4個復合體活性減弱，氧化呼吸功能得不到充分修復，限制了脂肪酸的β氧化，但脂肪酸的攝入并未受到影響，導致脂肪酸在心肌細胞內(nèi)過分蓄積。心肌細胞內(nèi)脂肪酸過多能激活心臟的成纖維細胞，進而促進纖維細胞合成膠原蛋白，從而引起心肌纖維化，這會影響心臟的收縮與舒張功能，加重DCM［17］。

2. Opa1與氧化應(yīng)激

正常情況下，電子通過NADH呼吸鏈和FADH2呼吸鏈時釋放能量，通過質(zhì)子泵功能將H+從線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)膜的胞質(zhì)側(cè)，形成跨線粒體內(nèi)膜的H+梯度，H+順濃度梯度回流到線粒體基質(zhì)時驅(qū)動ATP合酶生成ATP。線粒體內(nèi)膜向線粒體基質(zhì)內(nèi)彎曲折疊形成線粒體嵴，Opa1分布在線粒體內(nèi)膜上，在線粒體嵴的動態(tài)變化中起到調(diào)節(jié)作用。高血糖狀態(tài)下調(diào)心肌細胞內(nèi)Opa1的表達，使線粒體嵴的面積減低，抑制線粒體氧化磷酸化，能量生成減少，ROS生成增多，并且，高血糖可加強胰島素抵抗，使線粒體對能源物質(zhì)的代謝發(fā)生變化，也可增加ROS的生成，過量的ROS能夠干擾線粒體氧化磷酸化，形成惡性循環(huán)［18-19］。ROS是一把雙刃劍，適當濃度的ROS能起到免疫防御，促進細胞增殖分化的作用，但是過量的ROS會造成氧化應(yīng)激，損傷細胞生理功能，引起或加重DCM。糖尿病等應(yīng)激狀態(tài)下，Opa1表達減少，線粒體融合減弱，分裂增加，使得線粒體修復功能受損，ROS生成明顯增多［20］。ROS能夠激活蛋白激酶B（AKT），對AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）α亞基上的絲氨酸485、491磷酸化，以及促進AMPKα亞基上的蘇氨酸172發(fā)生磷酸化，從而抑制或降解AMPK［21］。在心肌細胞中AMPK能通過調(diào)節(jié)能量代謝、影響線粒體動力學等方式改善細胞活性，如果AMPK活性減低將不能起到保護心肌細胞的作用［22］。過多的ROS也可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［23］，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠激活PERK/ATF4/CHOP通路，發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)，誘導心肌細胞凋亡，造成心肌損傷，也能調(diào)節(jié)自噬通路從而影響心功能［24］。此外，高糖環(huán)境下，Opa1減少導致ROS增多，干擾線粒體膜電勢，促進線粒體膜上通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）打開，使線粒體內(nèi)外物質(zhì)經(jīng)孔洞流動，引起線粒體腫脹或脹破，嚴重時致心肌細胞死亡，最終引起或加重DCM［25］。

3. Opa1與胰島素抵抗和脂毒性

糖尿病環(huán)境下，Opa1、Mfn1等線粒體融合蛋白因糖基化而表達減少［26］，線粒體融合減弱，線粒體修復作用減弱，小而破碎的線粒體增多，線粒體形態(tài)學出現(xiàn)異常。線粒體融合作用減弱會影響Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，導致胰島素抵抗，此外，線粒體ROS生成增多會干擾葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT）從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到胞膜，減少運輸葡萄糖，使胰島素抵抗更加嚴重。胰島素缺乏或抵抗導致線粒體生產(chǎn)ATP不足，影響核相關(guān)受體因子1（Nurr1）線粒體上的轉(zhuǎn)位，造成線粒體裂解以及氧化應(yīng)激加重，最終引起心臟收縮與舒張功能障礙，引起DCM［27］。胰島素抵抗使得心肌細胞葡萄糖氧化磷酸化減弱，轉(zhuǎn)而增加對脂肪酸的攝取和利用以彌補能量生成。但脂肪酸的攝取大于利用，造成脂肪酸蓄積，通過非氧化途徑產(chǎn)生有毒中間產(chǎn)物，如神經(jīng)酰胺，引起心肌細胞凋亡，損害心功能，并且，脂肪酸的蓄積也會減少PPARα和Forkhead轉(zhuǎn)錄因子1（FOXO1），導致心肌?。?8-29］。胰島素抵抗和脂毒性一起干擾心肌細胞能量代謝，最終引發(fā)DCM。

4. Opa1與細胞凋亡

DCM的病因之一包括細胞凋亡［30］，并且，細胞凋亡的發(fā)生涉及線粒體動力學異常［31］。高血糖使Opa1上的氨基酸殘基發(fā)生糖基化，使不同線粒體內(nèi)膜上的Opa1不能識別，影響線粒體融合，干擾氧化磷酸化，引起心肌細胞氧化應(yīng)激，進而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，長期存在的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能通過促進誘導DNA損傷的轉(zhuǎn)錄因子3（DDIT3）轉(zhuǎn)錄、激活c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）等機制發(fā)動細胞凋亡，此外，糖尿病通過影響Opa1減低線粒體膜電勢，使線粒體內(nèi)膜去極化，促進mPTP孔洞開放，基質(zhì)內(nèi)外兩側(cè)物質(zhì)可以進出線粒體，細胞色素C等促凋亡物質(zhì)從線粒體釋放，從而促進心肌細胞凋亡［24， 32-34］。由于細胞凋亡會導致心肌細胞減少，影響心臟的收縮與舒張功能，剩余心肌細胞從代償性肥大轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥斝怨δ苷系K，最終引起或加重DCM［35］。

5. Opa1表達上調(diào)與DCM

Opa1位于線粒體內(nèi)膜上，對線粒體融合起到了至關(guān)重要的作用，U50488H激活心肌細胞膜上的κ阿片受體后，使信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）磷酸化，進而上調(diào)Opa1的表達，促進線粒體融合，降低氧化應(yīng)激水平，此外，Opa1在U50488H的作用下表達增多，也能減弱心肌細胞凋亡，可見，Opa1上調(diào)能通過抑制氧化應(yīng)激與細胞凋亡來改善DCM［36］。辣椒素是瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）的激活劑，TRPV1能增強細胞內(nèi)鈣離子濃度進而上調(diào)Opa1的表達，研究表明辣椒素通過TRPV1/Ca2+通路使Opa1增多，能提高線粒體膜電勢，改善線粒體功能，進而抑制ROS、硝基酪氨酸的生成，減弱氧化、硝化應(yīng)激，同時，也能抑制細胞凋亡，使DCM的心功能得到改善［14］。

四、小結(jié)與展望

線粒體融合對心肌細胞的生理功能起著重要作用，高血糖造成的輕度線粒體融合減弱不會影響心臟的生理功能，但過度的線粒體融合減弱能引發(fā)DCM。在心肌細胞中，高血糖狀態(tài)使Opa1表達減少、活性降低，引起線粒體融合減弱，線粒體功能異常，造成心臟能量利用障礙、氧化應(yīng)激明顯增強、胰島素抵抗與脂毒性增加、細胞凋亡，推動了DCM的發(fā)生發(fā)展。通過上調(diào)Opa1的表達以恢復線粒體功能，可以在某種程度上改善DCM，因此，針對增強線粒體融合以改善DCM仍需要更多深入研究，從而為DCM的治療提供新的研究方向。

參 考 文 獻

［1］ Sun H， Saeedi P， Karuranga S， et al. IDF diabetes atlas： global， regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2022， 183： 109119.

［2］ Lorenzo-Almorós A， Cepeda-Rodrigo J M， Lorenzo ?. Diabetic cardiomyopathy［J］. Rev Clin Esp （Barc）， 2022， 222（2）：100-111.

［3］ Wamil M， Goncalves M， Rutherford A， et al. Multi-modality cardiac imaging in the management of diabetic heart disease［J］. Front Cardiovasc Med， 2022， 9： 1043711.

［4］ Meng L， Lin H， Huang X， et al. METTL14 suppresses pyroptosis and diabetic cardiomyopathy by downregulating TINCR lncRNA［J］. Cell Death Dis， 2022， 13（1）： 38.

［5］ Bhagani H， Nasser S A， Dakroub A， et al. The mitochondria： a target of polyphenols in the treatment of diabetic cardiomyopathy［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（14）： 4962.

［6］ Zamora M， Villena J A. Contribution of impaired insulin signaling to the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（11）： 2833.

［7］ 王嘉睿， 李蘇華， 羅艷婷， 等. SIRT1/NF-κB通路在人參皂苷Rb1對高糖處理的H9C2細胞凋亡與炎癥反應(yīng)作用的研究［J］. 新醫(yī)學， 2019， 50（4）： 283-289.

Wang J R， Li S H， Luo Y T， et al. Role of SIRT1/NF-κB pathway in the effect of ginsenoside Rb1 on apoptosis and inflammation of H9C2 cells treated with high glucose［J］. J N Med， 2019， 50（4）： 283-289.

［8］ 白春昀， 翁稚穎， 肖創(chuàng)， 等. 線粒體功能障礙與糖尿病血管并發(fā)癥關(guān)系研究進展［J］. 解放軍醫(yī)學雜志， 2020， 45（3）： 323-329.

Bai C Y， Weng Z Y， Xiao C， et al. Research progress on the relationship of mitochondrial dysfunction to diabetic vascular complications［J］. Med J Chin PLA， 2020， 45（3）： 323-329.

［9］ Lin J， Duan J， Wang Q， et al. Mitochondrial dynamics and mitophagy in cardiometabolic disease［J］. Front Cardiovasc Med， 2022， 9： 917135.

［10］ Tokuyama T， Yanagi S. Role of mitochondrial dynamics in heart diseases［J］. Genes （Basel）， 2023， 14（10）： 1876.

［11］ Yao B F， Luo X J， Peng J. A review for the correlation between optic atrophy 1-dependent mitochondrial fusion and cardiovascular disorders. Int J Biol Macromol［J］. 2023，254（Pt 2）： 127910.

［12］ Kane L A， Youle R J. Mitochondrial fission and fusion and their roles in the heart［J］. J Mol Med （Berl）， 2010， 88（10）：971-979.

［13］ Gao S， Hu J. Mitochondrial fusion： the machineries in and out［J］. Trends Cell Biol， 2021， 31（1）： 62-74.

［14］ Li X， Hou J， Du J， et al. Potential protective mechanism in the cardiac microvascular injury［J］. Hypertension， 2018， 72（1）： 116-127.

［15］ Audzeyenka I， Rachubik P， Typiak M， et al. Hyperglycemia alters mitochondrial respiration efficiency and mitophagy in human podocytes［J］. Exp Cell Res， 2021， 407（1）： 112758.

［16］ Nakamura M， Sadoshima J. Cardiomyopathy in obesity， insulin resistance and diabetes［J］. J Physiol， 2020， 598（14）：2977-2993.

［17］ Tuleta I， Frangogiannis N G. Diabetic fibrosis［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2021， 1867（4）： 166044.

［18］ Noone J， OGorman D J， Kenny H C. OPA1 regulation of mitochondrial dynamics in skeletal and cardiac muscle［J］. Trends Endocrinol Metab， 2022， 33（10）： 710-721.

［19］ Nguyen B Y， Ruiz-Velasco A， Bui T， et al. Mitochondrial function in the heart： the insight into mechanisms and therapeutic potentials［J］. Br J Pharmacol， 2019， 176（22）： 4302-4318.

［20］ Robert P， Nguyen P M C， Richard A， et al. Protective role of the mitochondrial fusion protein OPA1 in hypertension［J］. FASEB J， 2021， 35（7）： e21678.

［21］ Jiang P， Ren L， Zhi L， et al. Negative regulation of AMPK signaling by high glucose via E3 ubiquitin ligase MG53［J］. Mol Cell， 2021， 81（3）： 629-637.e5.

［22］ Wu Y. Metformin inhibits mitochondrial dysfunction and apoptosis in cardiomyocytes induced by high glucose via upregulating AMPK activity. Exp Biol Med （Maywood）， 2023，248（18）： 15353702231191178.

［23］ Li Y， She W， Guo T， et al. The organic arsenical-derived thioredoxin and glutathione system inhibitor ACZ2 induces apoptosis and autophagy in gastric cancer via ROS-dependent ER stress［J］. Biochem Pharmacol， 2023， 208： 115404.

［24］ Preetha Rani M R， Salin Raj P， Nair A， et al. In vitro and in vivo studies reveal the beneficial effects of chlorogenic acid against ER stress mediated ER-phagy and associated apoptosis in the heart of diabetic rat［J］. Chem Biol Interact， 2022， 351：109755.

［25］ Alves-Figueiredo H， Silva-Platas C， Lozano O， et al. A systematic review of post-translational modifications in the mitochondrial permeability transition pore complex associated with cardiac diseases［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2021， 1867（1）： 165992.

［26］ Akinbiyi E O， Abramowitz L K， Bauer B L， et al. Blocked O-GlcNAc cycling alters mitochondrial morphology， function， and mass［J］. Sci Rep， 2021， 11（1）： 22106.

［27］ Wang D， Yin Y， Wang S， et al. FGF1ΔHBS prevents diabetic cardiomyopathy by maintaining mitochondrial homeostasis and reducing oxidative stress via AMPK/Nur77 suppression［J］. Signal Transduct Target Ther， 2021， 6（1）： 133.

［28］ Tan Y， Zhang Z， Zheng C， et al. Mechanisms of diabetic cardiomyopathy and potential therapeutic strategies： preclinical and clinical evidence［J］. Nat Rev Cardiol， 2020， 17（9）：585-607.

［29］ Zhang B， Li X， Liu G， et al. Peroxiredomin-4 ameliorates lipotoxicity-induced oxidative stress and apoptosis in diabetic cardiomyopathy［J］. Biomed Pharmacother， 2021， 141：111780.

［30］ Wang L F， Li Q， Wen K， et al. CD38 deficiency alleviates diabetic cardiomyopathy by coordinately inhibiting pyroptosis and apoptosis［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（21）： 16008.

［31］ Zhou J， Liu H， Zhang T， et al. MORN4 protects cardiomyocytes against ischemic injury via MFN2-mediated mitochondrial dynamics and mitophagy［J］. Free Radic Biol Med， 2023， 196：156-170.

［32］ Gao G， Chen W， Yan M， et al. Rapamycin regulates the balance between cardiomyocyte apoptosis and autophagy in chronic heart failure by inhibiting mTOR signaling［J］. Int J Mol Med， 2020，45（1）： 195-209.

［33］ Wang C C， Li Y， Qian X Q， et al. Empagliflozin alleviates myocardial I/R injury and cardiomyocyte apoptosis via inhibiting ER stress-induced autophagy and the PERK/ATF4/Beclin1 pathway［J］. J Drug Target， 2022， 30（8）： 858-872.

［34］ Luis-García E R， Becerril C， Salgado-Aguayo A， et al. Mitochondrial dysfunction and alterations in mitochondrial permeability transition pore （mPTP） contribute to apoptosis Resistance in idiopathic pulmonary fibrosis fibroblasts［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（15）： 7870.

［35］ Abukhalil M H， Althunibat O Y， Aladaileh S H， et al. Galangin attenuates diabetic cardiomyopathy through modulating oxidative stress， inflammation and apoptosis in rats［J］. Biomed Pharmacother， 2021， 138： 111410.

［36］ Wang K， Liu Z， Zhao M， et al. κ-opioid receptor activation promotes mitochondrial fusion and enhances myocardial resistance to ischemia and reperfusion injury via STAT3-OPA1 pathway［J］. Eur J Pharmacol， 2020， 874： 172987.

（收稿日期：2023-11-04）

（本文編輯：鄭巧蘭）