陳尚申,徐明圓,劉業(yè)強(qiáng)

［作者單位］1.南昌大學(xué)煥奎書院,江西 南昌330036;2.上海市皮膚病醫(yī)院,同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院病理科,上海 200443

近年來(lái),生物制劑在慢性炎癥性皮膚病的治療中發(fā)揮了重要的作用,特別是在銀屑病、特應(yīng)性皮炎等疾病的治療中;這些疾病的產(chǎn)生多是依賴于細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞之間的相互作用。而生物制劑通過(guò)阻斷病理過(guò)程中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子發(fā)揮治療疾病的作用,但是治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)新發(fā)炎癥或原發(fā)部位的炎癥加劇等不良現(xiàn)象,即矛盾性反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)皮膚科常用的生物制劑包括幾大類:腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor-α,TNF-α) 抑制劑、白細(xì)胞介素-17A(interleukin-17A,IL-17A)抑制劑、IL-12/23(IL-12/23p40) 抑制劑、IL-23 (IL-23p19) 抑制劑、IL-4受體α (IL-4Rα) 抑制劑。本文將對(duì)上述生物制劑臨床應(yīng)用過(guò)程中的矛盾性反應(yīng)以及可能的機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 生物制劑治療出現(xiàn)矛盾性反應(yīng)的表現(xiàn)

1.1矛盾性銀屑病 矛盾性銀屑病是指生物靶向治療誘導(dǎo)的、免疫失調(diào)的、非感染性、非腫瘤性炎癥性損害,多種生物制劑都可誘導(dǎo)此種反應(yīng)的發(fā)生。在TNF-α誘導(dǎo)的矛盾性銀屑病中,英夫利昔單抗誘導(dǎo)的病例最多,超過(guò)一半以上[1]。多數(shù)病例表現(xiàn)為新發(fā)銀屑病樣損傷。當(dāng)使用TNF-α抑制劑治療銀屑病時(shí),發(fā)生的病變常表現(xiàn)為掌跖膿皰病[2],反向型銀屑病也可見,有時(shí)銀屑病關(guān)節(jié)炎也伴隨發(fā)生。出現(xiàn)的斑塊狀銀屑病可表現(xiàn)為其他部位的新皮損,而不僅僅是原有皮損的惡化。新生的掌跖膿皰病在風(fēng)濕病和腸道慢性炎癥性疾病的治療中也較為常見。IL-4Rα抑制劑(度普利尤單抗)誘導(dǎo)的銀屑病樣反應(yīng)中,有研究調(diào)查顯示其發(fā)生率約為3.3%[3]。對(duì)已發(fā)表病例的系統(tǒng)性回顧顯示,從開始使用度普利尤單抗到該反應(yīng)發(fā)生的平均潛伏期為 3.7 個(gè)月[4]。大多數(shù)患者出現(xiàn)斑塊狀銀屑病樣改變,但也有紅皮病、點(diǎn)滴狀銀屑病樣損傷的報(bào)道。大多數(shù)報(bào)告的病例在停用度普利尤單抗或開始外用糖皮質(zhì)激素后得到緩解。IL-17A抑制劑也可引起矛盾性銀屑病,但相對(duì)較為少見,有關(guān)報(bào)道以司庫(kù)奇尤單抗多見。烏司奴單抗(IL-12/23p40 抑制劑)的有關(guān)報(bào)道最少,目前僅有9例[1]。矛盾性銀屑病臨床表現(xiàn)如圖1所示。

Purple red patches on the abdomen,with clearly defined border;Visible scratches and pigmentation on thickened thigh skin

1.2矛盾性濕疹 文獻(xiàn)顯示,接受 TNF-α 抑制劑治療各種炎癥性疾病的患者中有 5%～20% 出現(xiàn)濕疹,其中英夫利昔單抗關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[5]。接受度普利尤單抗治療的患者有時(shí)也可能出現(xiàn)濕疹樣矛盾性反應(yīng),最常見的是局部出現(xiàn)濕疹、皮炎樣損傷,且面部、眼周區(qū)域或頸部(圖2)最常受累。盡管其確切的發(fā)病率尚不明晰,但一項(xiàng)回顧性研究顯示,在接受度普利尤單抗治療的特應(yīng)性皮炎患者中,23%出現(xiàn)新的局部皮損,其中大部分面部受累[6]。

HE×4;HE×10

濕疹樣矛盾性反應(yīng)是IL-17A抑制劑最常見的矛盾性反應(yīng),而其中司庫(kù)奇尤單抗是誘導(dǎo)此類反應(yīng)最常見的生物制劑,其治療銀屑病出現(xiàn)的濕疹樣反應(yīng)如圖3所示。值得注意的是,由布羅達(dá)單抗引起的濕疹樣反應(yīng)似乎非常罕見[7],而布羅達(dá)單抗能結(jié)合 IL-17A受體阻斷IL-17信號(hào)通路(不僅僅只是IL-17A),這表明其他 IL-17 家族成員可能在濕疹樣矛盾性反應(yīng)的發(fā)展中發(fā)揮作用。通常,濕疹樣矛盾性反應(yīng)發(fā)生在治療開始后的4個(gè)月內(nèi),可表現(xiàn)為典型的全身性特應(yīng)性皮炎 (atopic dermatitis,AD) 樣皮疹、面部皮炎、汗皰疹等[1]。

～ Scattered purple red patches on limbs and buttocks; Continuous insufficiency of keratosis,formation of plasma crusts,psoriatic hyperplasia of the epidermis,local spongy formation,telangiectasia,infiltration of superficial perivascular lymphocytes and a small number of eosinophils (HE×10); Scattered eosinophils around superficial dermal vessels (HE×20)

IL-23抑制劑上市使用較晚,引起的皮膚矛盾性反應(yīng)報(bào)道較少。研究報(bào)道了4例銀屑病患者接受IL-23p19抑制劑治療后出現(xiàn)濕疹樣反應(yīng),其中3例可能是由古塞奇尤單抗誘導(dǎo),1例可能由瑞莎珠單抗產(chǎn)生,涉及替拉珠單抗的濕疹樣矛盾性反應(yīng)報(bào)道尚未見到[8]。烏司奴單抗引起的濕疹樣反應(yīng)也很少,第1例報(bào)告是掌跖膿皰性銀屑病患者治療中出現(xiàn)濕疹樣變[9],此外還有10例的報(bào)道[10]。

1.3矛盾性銀屑病和矛盾性濕疹的臨床特點(diǎn)與區(qū)別 因矛盾性銀屑病和矛盾性濕疹可同時(shí)出現(xiàn),所以鑒別存在挑戰(zhàn),需要臨床與病理結(jié)合共同加以判斷。臨床上,矛盾性濕疹還是具有濕疹“皮損多形、有一定滲出性”的特點(diǎn);病理上,角質(zhì)層可有更多漿液滲出,顆粒層不消失、甚至增厚,棘層內(nèi)可見程度不等的海綿水腫,真皮淺層血管周圍炎,可伴嗜酸性粒細(xì)胞增多。而矛盾性銀屑病臨床上更易表現(xiàn)為典型的銀屑病,皮損相對(duì)單一,相對(duì)干燥;病理上,角質(zhì)層角化不全、漿液滲出少,顆粒層變薄,甚至消失,棘層海綿形成少,真皮乳頭血管擴(kuò)張扭曲,真皮淺層血管浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞為主,嗜酸性粒細(xì)胞少見。以IL-17A抑制劑誘導(dǎo)的矛盾性濕疹為例,臨床上可表現(xiàn)為以下3種:典型的急性濕疹、特應(yīng)性皮炎樣皮疹和銀屑病樣濕疹。其組織學(xué)上共同的特征是不同程度的棘細(xì)胞間水腫即海綿形成,但仍存在一定的差異:嚴(yán)重的海綿形成和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)提示急性濕疹;不規(guī)則棘層增厚且保留顆粒層以及僅輕度海綿形成提示特應(yīng)性皮炎樣皮疹;表皮規(guī)則增生、角化不全、角質(zhì)層中性粒細(xì)胞增多、真皮乳頭毛細(xì)血管擴(kuò)張等變化提示銀屑病樣濕疹的診斷[11]。

1.4其他矛盾性反應(yīng) TNF-α抑制劑還可能誘導(dǎo)矛盾性炎癥性腸病、矛盾性化膿性汗腺炎、矛盾性葡萄膜炎、結(jié)節(jié)病樣矛盾性反應(yīng)和矛盾性肉芽腫樣變;IL-12/23p40抑制劑烏司奴單抗可引起狼瘡樣反應(yīng)、結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)和白癜風(fēng);IL-17A抑制劑可誘導(dǎo)結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)、斑禿、狼瘡樣反應(yīng)、化膿性汗腺炎[1]。此外,研究者發(fā)現(xiàn)司庫(kù)奇尤單抗還可能導(dǎo)致壞疽性膿皮病的發(fā)生[12]。目前TNF-α抑制劑相關(guān)的矛盾性反應(yīng)最多,而其他藥物相關(guān)的報(bào)道較少,其可能的原因?yàn)門NF-α抑制劑臨床使用最早,而其他相關(guān)生物制劑近年來(lái)才逐漸開始上市使用。

2 不同生物制劑治療出現(xiàn)矛盾性反應(yīng)的機(jī)制

生物制劑在治療過(guò)程中可能打破細(xì)胞因子之間的平衡,導(dǎo)致矛盾性反應(yīng)的發(fā)生。不同生物制劑引起細(xì)胞因子失衡的機(jī)制也不盡相同,目前研究相對(duì)清楚的幾種機(jī)制見表1。

表1 皮膚科常用生物制劑的矛盾性反應(yīng)及可能機(jī)制

2.1TNF-α抑制劑引起矛盾性銀屑病的機(jī)制 目前的研究已經(jīng)提出了幾種可能的假說(shuō)(圖4)。首先,研究發(fā)現(xiàn)矛盾性銀屑病皮損中Ⅰ型干擾素的表達(dá)顯著高于經(jīng)典銀屑病。因此有學(xué)者認(rèn)為,TNF-α抑制劑引起的矛盾性銀屑病與Ⅰ型干擾素、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞 (pDC)有關(guān)。TNF-α的阻斷會(huì)抑制pDC的成熟,造成pDC累積及高水平Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。在經(jīng)典銀屑病中,pDC產(chǎn)生的 IFN-α?xí)?qū)動(dòng)經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(conventional dendritic cell,cDC) 產(chǎn)生 IL-23,并隨后激活輔助性T細(xì)胞 17 (Th17)。而在矛盾性銀屑病患者中,研究發(fā)現(xiàn)cDC和T細(xì)胞數(shù)量明顯減少(但仍然少量存在),這提示盡管Ⅰ型干擾素表達(dá)增加,但cDC缺乏成熟且無(wú)Th17細(xì)胞的活化。說(shuō)明此過(guò)程中Ⅰ型干擾素抗原特異性 Th17 反應(yīng)不存在,不再誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫的發(fā)生,而是使得先天免疫加強(qiáng),其通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子CXCL10、CXCL9募集DC、非特異性T細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞,進(jìn)而維持和放大矛盾性反應(yīng)中皮膚局部的炎癥反應(yīng),這可能導(dǎo)致IL-22過(guò)度表達(dá),引起角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖和去分化,導(dǎo)致矛盾性銀屑病的發(fā)生[13-14]。其次,研究發(fā)現(xiàn),INF-α增加可誘導(dǎo)趨化因子受體(如CXCR3)過(guò)度表達(dá),該受體誘導(dǎo)T細(xì)胞遷移到銀屑病真皮,隨后使得細(xì)胞歸巢到表皮,減少了Th1細(xì)胞向炎癥起始部位的轉(zhuǎn)運(yùn),從而使炎癥相關(guān)細(xì)胞轉(zhuǎn)移至其他部位或器官,尤其是皮膚,這或許也是一種潛在機(jī)制。

圖4 TNF-α抑制劑引起矛盾性銀屑病的潛在機(jī)制

研究人員推測(cè)矛盾性銀屑病反應(yīng)也可能與Th17細(xì)胞/調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 比例失衡,導(dǎo)致IL-17A、IL-23表達(dá)增加有關(guān)[15-16]。另外,Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-21也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。IL-21可以促進(jìn)Th17相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及在TGF-β 的存在下抑制Treg的產(chǎn)生,進(jìn)而通過(guò)抑制FoxP3促進(jìn)Treg向Th17分化,從而加重炎癥[17-18]。TNF-α的阻斷也直接抑制皮膚中FoxP3的表達(dá),促進(jìn)銀屑病樣皮膚炎癥[19]。

2.2TNF-α抑制劑引起矛盾性濕疹的機(jī)制 AD被認(rèn)為是一種T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病,在急性期以Th2細(xì)胞因子為主,在慢性期Th1、Th17和相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)增加,是一種“多軸”免疫疾病。TNF-α抑制劑引起濕疹的確切機(jī)制仍不清楚,可能與細(xì)胞因子平衡的改變和 Th17/Th1 細(xì)胞的抑制有關(guān)。多篇研究發(fā)現(xiàn),使用TNF-α抑制劑后Th1/Th17 亞群顯著下調(diào),Th2 和 Treg 亞群隨之上調(diào)[20-22]。這提示 TNF 拮抗作用可能會(huì)誘導(dǎo)從 Th1/Th17 表型向 Th2 表型的免疫漂移,并且 CD4+T 細(xì)胞的調(diào)節(jié)可有效改變銀屑病表型,導(dǎo)致濕疹樣矛盾性反應(yīng)的發(fā)生。

2.3IL-4Rα抑制劑引起銀屑病樣矛盾性反應(yīng)的機(jī)制 AD 患者在度普利尤單抗(IL-4Rα抑制劑)治療期間發(fā)生銀屑病的機(jī)制尚不清楚。一種解釋是患銀屑病樣矛盾性反應(yīng)的 AD 患者可能存在遺傳傾向[23]。另外一種推測(cè),也是目前最清楚的一種解釋是由于免疫漂移,即度普利尤單抗對(duì) Th2 途徑的拮抗作用可能導(dǎo)致向 Th1 和 Th17 途徑的轉(zhuǎn)變,導(dǎo)致 Th1/Th17 介導(dǎo)的疾病,例如銀屑病。有研究認(rèn)為,IL-4 充當(dāng)調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子,可以選擇性阻止抗原呈遞細(xì)胞中的 IL-23 轉(zhuǎn)錄和分泌來(lái)消除 Th17 反應(yīng)[24]。事實(shí)上,在用度普利尤單抗治療期間出現(xiàn)銀屑病樣反應(yīng)的 AD 患者皮損顯示 IL-23A 表達(dá)增加,表明 Th17 通路被激活[25]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)使用度普利尤單抗治療后,銀屑病樣皮損部位IL-13表達(dá)減少,而IL-17A從無(wú)到有,表達(dá)增加[26],這同樣表明了Th17 通路的激活,有可能導(dǎo)致銀屑病樣矛盾性反應(yīng)的發(fā)生。

2.4IL-17A抑制劑引起濕疹樣矛盾性反應(yīng)的機(jī)制 IL-17A抑制劑引起濕疹的機(jī)制仍不清楚。可能與IL-17A抑制劑阻斷IL-17A相關(guān)通路,對(duì) Th1/Th17 通路的抑制導(dǎo)致Th2 通路活化有關(guān)。但對(duì)于IL-17A受體抑制劑布羅達(dá)單抗而言,其會(huì)阻斷由IL-17RA/IL-17RB 復(fù)合物介導(dǎo)的IL-17E 信號(hào)。由 IL-17RA/IL-17RE 復(fù)合物介導(dǎo)的 IL-17C 信號(hào)傳導(dǎo);前者對(duì)Th2 介導(dǎo)的炎癥至關(guān)重要,后者與特應(yīng)性濕疹的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[27]。這解釋了為什么由布羅達(dá)單抗誘導(dǎo)的矛盾性濕疹病例更少見。

2.5其他兩種生物制劑引起的矛盾性反應(yīng)的機(jī)制 IL-23p19 抑制劑和IL-12/23p40抑制劑烏司奴單抗是新興的生物制劑,臨床應(yīng)用較晚,機(jī)制尚不清楚。IL-23p19抑制劑相關(guān)的濕疹樣矛盾性可能與 Th1/Th17 軸向 Th2 軸轉(zhuǎn)換有關(guān)[10,28]。烏司奴單抗誘導(dǎo)的AD濕疹中,有研究認(rèn)為免疫球蛋白 E 參與其中,也可能與Th1/Th17 的阻斷誘導(dǎo)向 Th2 反應(yīng)的轉(zhuǎn)變發(fā)生有關(guān)。而誘導(dǎo)的矛盾性銀屑病可能由于 Th17 (IL-23) 和 Th1 (IL-12) 反應(yīng)的阻斷導(dǎo)致 IFN-α 的過(guò)度表達(dá)[8]。

3 生物制劑治療出現(xiàn)的矛盾性反應(yīng)對(duì)策

治療矛盾性反應(yīng)的首要任務(wù)是保持對(duì)基礎(chǔ)疾病的控制,同時(shí)減輕矛盾性反應(yīng)。對(duì)于中度和重度皮膚矛盾性反應(yīng),通常建議停用當(dāng)前藥物,改用其他靶點(diǎn)生物制劑或者使用傳統(tǒng)療法[29],也可以使用JAK(Janus kinase)抑制劑治療,筆者團(tuán)隊(duì)曾使用JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼和阿布昔替尼成功治療矛盾性濕疹和矛盾性銀屑病,也曾有報(bào)道JAK1和JAK3非選擇性抑制劑托法替布成功治療中重度斑塊狀銀屑病1例[30]。

對(duì)于嚴(yán)重反應(yīng),可能還需要額外治療。大多數(shù)(但不是全部)矛盾性反應(yīng)會(huì)隨著停用刺激藥物而緩解。但是,對(duì)于立即停用藥物的適當(dāng)時(shí)間以及需要停止治療癥狀的嚴(yán)重程度,卻并沒(méi)有一個(gè)共識(shí)與規(guī)范。此外,還有研究人員報(bào)道了在發(fā)生矛盾性銀屑病后,仍然繼續(xù)使用TNF-α抑制劑一段時(shí)間后,癥狀居然得到了緩解[31]。這提示立即終止治療或改用其他生物制劑可能不是唯一的選擇。

4 總結(jié)

臨床上矛盾性反應(yīng)的發(fā)生率較低,但是隨著新生物制劑的使用日益增加,矛盾性反應(yīng)病例數(shù)量和臨床表現(xiàn)也隨之增加。對(duì)主要的矛盾性反應(yīng)的種類和機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié),可以提高臨床醫(yī)生對(duì)矛盾性反應(yīng)的意識(shí),能夠幫助臨床醫(yī)生更加規(guī)范合理地運(yùn)用生物制劑。此外,對(duì)矛盾性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的研究能夠增加臨床醫(yī)生對(duì)原發(fā)病變的認(rèn)識(shí),為治療皮膚慢性炎癥性疾病提供新的方法與思路。未來(lái)仍需要對(duì)此類矛盾性反應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的持續(xù)監(jiān)測(cè),以全面評(píng)估生物制劑治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和益處,并更好地指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。