冷秋楓,索盼盼,苗國英

［作者單位］1.河北工程大學(xué),河北 邯鄲 056038;2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院,河北 邯鄲 056002

1 臨床資料

患兒男,6歲。3年前因全身紅斑、膿皰,外院考慮膿皰型銀屑病,予以口服、外用藥物(阿維A及糖皮質(zhì)激素),皮損好轉(zhuǎn)后反復(fù)發(fā)作。3月前無明顯誘因皮損再次復(fù)發(fā),四肢、軀干及頭部出現(xiàn)紅斑、膿皰、鱗屑,漸波及全身,自行在家外用藥物(不詳)效果不佳,3 d前開始出現(xiàn)發(fā)熱,就診于本院?；颊呒韧鶡o其他特殊病史,無家族史。查體:體溫38.4 ℃,呼吸20次/min,系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科情況:頭部多處皮膚紅斑伴鱗屑,部分融合成片,頭發(fā)成束狀,無折斷。耳后、頸部、前胸、后背及四肢均可見大片紅斑、綠豆大小膿皰,其上覆細(xì)小鱗屑。PASI評分15.4。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)WBC 7.32×109/L、NE 4.06×109/L、LYMPH 1.96×109/L、CRP 10.2 mg/L、血生化、胸片結(jié)果正常,乙肝、丙肝、梅毒、HIV結(jié)果陰性,肺炎支原體IgM(弱陽性)、腺病毒抗體IgM(陽性)、柯薩奇病毒抗體IgM(弱陽性),結(jié)核T-spot結(jié)果陰性,后背皮膚組織病理學(xué)活檢可見局部表皮角化不全,角層及表皮上部可見中性粒細(xì)胞性膿皰,真皮淺層血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤,組織病理學(xué)表現(xiàn)符合膿皰型銀屑病(圖1)。臨床診斷:膿皰型銀屑病。入院后給予抗感染治療病情未見明顯好轉(zhuǎn),由于在使用阿維A及激素情況下患者反復(fù)發(fā)作,治療效果欠佳,在患者家屬簽署知情同意后以司庫奇尤單抗治療,分別在第0、1、2、3、4周予150 mg/周皮下注射,以后每4周皮下注射150 mg。治療1周后膿皰基本消退,皮損明顯減輕,第4周皮損完全消退,留有少許色素沉著(圖2),PASI評分1分,后規(guī)律治療1年后停藥,目前隨訪暫未復(fù)發(fā)。

圖1 皮損組織病理示:局部表皮角化不全,角層及表皮上部可見中性粒細(xì)胞性膿皰,真皮淺層血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤 (HE×10)

～Before treatment with secukinumab,large erythematous spots and pustules of green bean size,covered with fine scales,could be seen on the back and extremities of the child;The erythema,scales and pustules basically disappeared after the first week of treatment,only leaving pigmentation;Significant reduction in pigmentation at week 4;The skin returned to normal with no new lesions at week 37

2 討論

泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis,GPP)是一種少見的可能危及生命的慢性炎癥性疾病,主要臨床表現(xiàn)為廣泛的無菌性膿皰,可伴有發(fā)熱、全身炎癥(如關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎和中性粒細(xì)胞性膽管炎等),嚴(yán)重時可發(fā)展為膿毒癥以及腎、肝、呼吸和心力衰竭從而危及生命[1]?；颊叨酁槌赡耆?女性多見,青少年較罕見,藥物、感染、妊娠、環(huán)境因素可誘發(fā)加重[2]。主要的組織病理學(xué)特征是無菌性中性粒細(xì)胞浸潤為主的炎癥。

IL36RN基因的突變被認(rèn)為與膿皰型銀屑病有著密切的關(guān)系[3]。與正常人相比GPP患者血清IL-17水平顯著升高,而IL-23表達(dá)無明顯差異[4-5],而先天性免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞)被發(fā)現(xiàn)是IL-17A/F的重要來源[6]。研究還發(fā)現(xiàn),炎癥因子IL-17和IL-36可產(chǎn)生相互作用,促進(jìn)炎癥回路的放大[7],同時協(xié)助其他免疫細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的涌入[8]。許多生物制劑(例如,腫瘤壞死因子抑制劑、IL-17/IL-17受體抑制劑和IL-23抑制劑)被用于治療膿皰型銀屑病,一項(xiàng)日本研究團(tuán)隊的回顧性分析顯示與其他治療相比,生物治療顯示出良好的結(jié)果[9]。而IL-17A抑制劑用于對抗腫瘤壞死因子藥物和IL-12/23抑制劑無反應(yīng)的膿皰型銀屑病患者可能有更好的效果[10]。但目前缺乏在GPP患者的特殊人群(孕婦、兒童患者、老年患者、癌癥患者、共病和并發(fā)癥患者、生物制劑的繼發(fā)性失效患者)中使用生物制劑的可用有力證據(jù),這進(jìn)一步限制了日常臨床實(shí)踐。

有人嘗試將IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗(secukinumab,SEC)用于兒童廣泛膿皰型銀屑病的治療,取得了較好的療效[11]。一項(xiàng)為期48周的關(guān)于司庫奇尤單抗在兒童泛發(fā)性膿皰型銀屑病中臨床應(yīng)用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)也給我們提供了一定的參考價值。在該研究中18例GPP兒童患者[平均年齡(7.9±2.3)歲]在第0、1、2、3和4周予以司庫奇尤單抗75 mg,皮損平均面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(GPPASI)評分在治療后2周就從31.7下降到5.1。48周時,16例患者(88.9%)GPPASI得分為100,且未觀察到嚴(yán)重不良事件[12]。本例患兒肺炎支原體IgM(弱陽性)、腺病毒抗體IgM(陽性)、柯薩奇病毒抗體IgM(弱陽性),考慮感染誘發(fā)加重本病可能性大,筆者予以抗感染治療后病情仍未好轉(zhuǎn)。因此對于合并感染的兒童GPP在抗感染治療的基礎(chǔ)上同時予以一線(如阿維A、甲氨蝶呤、激素等)治療無效者,司庫奇尤單抗為臨床醫(yī)生提供了一個新的選擇。歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)其用于6歲及以上適合系統(tǒng)治療的中重度斑塊型銀屑病患兒,推薦體重<50 kg、75 mg/次,≥50 kg、150 mg/次,在第0、1、2、3和4周皮下注射,然后每4周注射1次。在一項(xiàng)為期52周的多中心雙盲實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在162例(6～17歲)嚴(yán)重慢性斑塊型銀屑病兒童中,按體重(<25 kg,25～50 kg,≥50 kg)及年齡(6～<12歲,12～<18歲)接受司庫奇尤單抗高劑量(75～300 mg)及低劑量(75～150 mg)皮下注射的患兒PASI90應(yīng)答率分別為72.5%和67.5%,不良事件發(fā)生率幾乎一樣,且均有良好的安全性[13]。本例6歲患者既往使用過阿維A及外用激素仍有復(fù)發(fā),患者家屬考慮阿維A不良反應(yīng)拒絕繼續(xù)服用,在取得患者家屬知情同意后予以司庫奇尤單抗治療,該患兒30 kg,筆者選用了150 mg/次相對較高的劑量,療效明顯,在第1周紅斑、鱗屑及膿皰基本消退,未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng),隨訪1年未見復(fù)發(fā)。

雖然司庫奇尤單抗暫未批準(zhǔn)用于兒童膿皰型銀屑病,但也有不少成功治療的報道,在取得患者家屬知情同意的情況下,其在中重度斑塊型銀屑病患兒中的治療推薦以及本例報告的治療經(jīng)驗(yàn)可以提供一定的參考價值。但由于兒童GPP發(fā)病率低,司庫奇尤單抗在治療兒童GPP中缺少大樣本量的數(shù)據(jù)來評估其效價,期待更多的臨床數(shù)據(jù)提供更全面的證據(jù)支撐。