宋金齡 嵇建峰 龐偉強(qiáng) 吳紅霞 易賀慶 李林法

宮頸癌（cervical cancer）是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率占全球第4 位［1］。我國成年女性中每年有將近11 萬人罹患該病，宮頸癌所致死亡人數(shù)約占女性癌癥相關(guān)死亡的5%［2］。18F 標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層/計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤分期、療效評價(jià)及預(yù)后評估等方面。越來越多研究顯示，PET/CT 所測定的葡萄糖代謝指標(biāo)與惡性腫瘤病理特征及臨床分期有關(guān)［3］，具有成為可靠影像生物標(biāo)志物的潛能。血清尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase type plasminogen activator，uPA）、細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin19，CK19）、細(xì)胞角蛋白20（cytokeratin20，CK20）及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等標(biāo)志物水平與宮頸癌腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)［4-7］，但其與18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)的關(guān)系未見報(bào)道。本研究探討宮頸癌原發(fā)灶代謝指標(biāo)與臨床病理特征、血清腫瘤標(biāo)志物及外周血uPA、CK20、CK19 及MMP-9 表達(dá)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016 年6 月至2019 年3月浙江省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT 檢查的1,231 例宮頸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①活檢病理證實(shí)為宮頸癌；②行18F-FDG PET/CT 檢查前未進(jìn)行過任何治療；③18F-FDG PET/CT 圖像上有可測量代謝參數(shù)的陽性病灶；④2021 版國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期為Ⅱ～ⅣA 期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重心臟、肝臟或腎臟功能障礙；③不可控的糖尿病。最終納入宮頸癌患者295 例。

1.2 方法（1）病理特征及血清學(xué)檢測：宮頸癌組織病理學(xué)分級依據(jù)2014 版WHO 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為鱗癌（低分化、中分化及高分化）、腺癌及腺鱗癌。宮頸癌分期按照2021 版FIGO 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。采集患者靜脈血5 mL，離心分離血清后于-20℃保存。全自動化學(xué)發(fā)光法檢測血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA125）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。采用ELISA 法測定血清uPA、CK20、CK19 及MMP-9 水平。（2）18F-FDG PET/CT 圖像采集：根據(jù)EANM 指南規(guī)定進(jìn)行檢查前患者準(zhǔn)備和18F-FDG PET/CT 檢查［8］?；颊邫z查前禁食、禁飲糖類飲料及停止靜脈滴注葡萄糖液體6～8 h，糖尿病患者空腹血糖應(yīng)控制在≤11.1 mmol/L 水平。靜脈注射18F-FDG 3.7 MBq/kg，避光休息60 min 后行PET/CT 掃描，掃描機(jī)器型號為GE Discovery PET/CT 710。掃描范圍為顱頂至股骨上段（掃描參數(shù)：軀干2～3 min/床位、頭部8～10 min/床位），同機(jī)CT掃描參數(shù)為120 kV，100 mAs，掃描厚度3 mm。采用衰減校正及迭代法重建獲取PET/CT 融合圖像，圖像由GE Medical Systems 工作站顯示。（3）圖像判讀：采用感興趣區(qū)（region of interest，ROI）技術(shù)勾畫腫瘤原發(fā)灶，應(yīng)用3D 方式測量并計(jì)算宮頸癌原發(fā)灶的代謝參數(shù)：最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、峰值標(biāo)準(zhǔn)攝取值（peak standardized uptake value，SUVpeak）、肝臟本底標(biāo)準(zhǔn)攝取值（liver standardized uptake value，SUVliver）及腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）。采用SUVmax 的40%閾值法計(jì)算宮頸癌原發(fā)灶各代謝參數(shù)，計(jì)算公式如下：SUVmax=（衰減校正活性/組織體積）/（注射劑量/體質(zhì)量），糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）=平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）×MTV。分別由兩位＞10 年工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師獨(dú)立判讀圖像并測量以上代謝參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件。偏態(tài)分布計(jì)量資料以M（MIN～MAX）表示，用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。采用非參數(shù)Spearman 相關(guān)檢驗(yàn)方法進(jìn)行變量間相關(guān)性分析。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理數(shù)據(jù) 295 例宮頸癌患者中，中位年齡58（27～85）歲，年齡＜60 歲組患者SUVmax、SUVpeak、SUVmax/liver、MTV 和TLG 與年齡≥60 組患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。2.218F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)與宮頸癌病理特征及FOGO 分期的相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示：宮頸癌組織分化程度與MTV 存在輕度相關(guān)性（r=0.21，P=0.047）。FIGO 分期與原發(fā)灶MTV 和TLG 值呈輕度正相關(guān)（r=0.21，P＜0.001；r=0.17，P=0.003）。見圖1-3。

圖1 宮頸癌分化程度與原發(fā)灶MTV的關(guān)系

圖2 宮頸癌FIGO分期與原發(fā)灶MTV腫瘤負(fù)荷的關(guān)系

圖3 宮頸癌分化程度、FIGO分期與代謝參數(shù)的相關(guān)性

表1 18F-FDG PET/CT原發(fā)灶代謝參數(shù)與宮頸癌臨床病理特征及血清指標(biāo)的相關(guān)性

2.318F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)與血清腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性 血清SCC-Ag ≥1.5 ng/mL 的宮頸癌患者M(jìn)TV 及TLG 值均高于SCC-Ag＜1.55ng/mL 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。CEA ≥5 ng/mL 和CA125 ≥35 ng/mL的宮頸癌患者M(jìn)TV 及TLG 值均高于CEA＜5 ng/mL 和CA125＜35 ng/mL 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 原發(fā)灶腫瘤負(fù)荷與宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物水平的相關(guān)性

2.4 血清uPA、CK20、CK19 及MMP-9 與代謝參數(shù)及臨床病理特征的相關(guān)性 92 例行血清uPA、CK20、CK19 及MMP-9 檢測者中，uPA 陽性42 例、CK20 陽性39 例、CK19 陽性34 例、MMP-9 陽性10 例。FIGO分期與血清CK19 相關(guān)（P=0.029），見表2。

表2 宮頸癌臨床病理特征與血清uPA、CK20、CK19及MMP-9水平的相關(guān)性

3 討論

18F-FDG PET/CT 掃描現(xiàn)已成為惡性腫瘤重要的診斷方法，其常用的半定量參數(shù)主要包括SUV max 與SUVpeak 等。由于SUV 值對不均質(zhì)病灶判斷準(zhǔn)確性較差［9］，MTV 可以體現(xiàn)病灶中代謝異常的細(xì)胞量，TLG則能同時(shí)反映腫瘤代謝活性和代謝體積［10］。既往研究顯示，以上葡萄糖代謝指標(biāo)能側(cè)面反映部分實(shí)體惡性腫瘤的臨床學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)［11-12］。

宮頸癌原發(fā)灶代謝參數(shù)與其臨床病理特征的相關(guān)性尚無明確定論。一項(xiàng)針對宮頸癌患者的研究結(jié)果顯示，鱗癌與腺癌、不同分化程度的宮頸癌SUVmax 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。郭悅等［3］回顧性分析47 例宮頸癌患者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶代謝參數(shù)與病理類型無關(guān)。既往有文獻(xiàn)認(rèn)為鱗癌腫瘤細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及糖酵解功能更強(qiáng)，而腺癌腫瘤細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT-1）表達(dá)相對缺乏、且腫瘤內(nèi)含有較多的黏液成分，從而導(dǎo)致其葡萄糖代謝水平較低［14］。本研究中宮頸鱗癌原發(fā)灶代謝參數(shù)與非鱗癌組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是納入非鱗癌患者病例數(shù)較少所致。

腫瘤組織分化程度與惡性程度及FDG 代謝有關(guān)，在宮頸癌中也有學(xué)者認(rèn)為分化程度越高SUV 值越高［13，15］。本研究中雖未發(fā)現(xiàn)SUV 值與分化程度的相關(guān)性，但不同分化程度宮頸鱗癌原發(fā)灶MTV 有明顯差異，即分化程度越高M(jìn)TV 值越大。這可能由于分化程度高者異常代謝的腫瘤細(xì)胞數(shù)相對增多，而MTV 能反映原發(fā)病變的代謝特性。

本研究結(jié)果顯示，宮頸癌原發(fā)灶代謝常數(shù)與FIGO分期存在相關(guān)性，F(xiàn)IGO 分期為Ⅱ期患者的MTV 和TLG低于Ⅲ期和Ⅳ期患者，然而SUV 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果類似［3，16］，另外本研究發(fā)現(xiàn)年齡＜60歲局部進(jìn)展期患者原發(fā)灶的代謝參數(shù)均高于≥60 歲患者，然而老年患者放化療敏感性和耐受性均較差，使得二者預(yù)后無明顯差異［16］。

CEA、SCC-Ag及CA125是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，對宮頸癌的輔助診斷、療效評價(jià)及預(yù)后評估均有重要價(jià)值。既往報(bào)道顯示，18F-FDG PET/CT 結(jié)合腫瘤標(biāo)志物有利于宮頸癌復(fù)發(fā)監(jiān)測并提高預(yù)后評估效能［17］。SHOU等［18］研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌FDG 攝取值與血清SCC-Ag 水平相關(guān)，本研究中宮頸癌原發(fā)灶MTV 及TLG 值均可預(yù)測血清CEA、SCC-Ag、CA125 的表達(dá)水平，即腫瘤標(biāo)志物高的患者腫瘤代謝負(fù)荷更高。uPA 是一種可以降低腫瘤細(xì)胞間黏附性的絲氨酸蛋白水解酶，能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對周圍組織的滲透作用實(shí)現(xiàn)浸潤和轉(zhuǎn)移［19］。CK19 和CK20 為上皮來源惡性腫瘤中表達(dá)的低分子角蛋白，是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要血清學(xué)標(biāo)志物［20-21］。MMP-9 在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、影響細(xì)胞凋亡和促新生血管形成生成過程中發(fā)揮重要作用［22］。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)灶代謝參數(shù)與血清uPA、CK19、CK20 及MMP-9 無相關(guān)性。既往有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清CK19 與宮頸癌患者的FIGO分期及分化程度呈顯著相關(guān)［23］，CK20 與病理類型、分化程度及HPV 感染相關(guān)［5］，本研究中僅發(fā)現(xiàn)FOGO 分期與血清CK19 相關(guān)。

綜上所述，宮頸癌原發(fā)灶代謝參數(shù)與臨床病理特征、FIGO 分期、血清腫瘤標(biāo)志物間存在不同程度的相關(guān)性，18F-FDG PET/CT 可反映宮頸癌患者的某些腫瘤生物學(xué)特征和病理學(xué)特性，為臨床個體化決策的制定和腫瘤精準(zhǔn)診療提供重要參考價(jià)值，但仍需多中心的前瞻性研究加以驗(yàn)證。