盧曉惠 張麗萍

僵人綜合征（stiff-person syndrome，SPS）是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)免疫性疾病，主要表現(xiàn)為肢體肌肉反復(fù)發(fā)作性痛性痙攣、進(jìn)行性軸向強(qiáng)直及姿勢(shì)步態(tài)障礙。血清抗GDA 抗體陽(yáng)性，肌電圖檢查提示安靜狀態(tài)下持續(xù)的主動(dòng)肌與拮抗肌的運(yùn)動(dòng)單位活動(dòng)。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與自身抗原的產(chǎn)生、副腫瘤等因素相關(guān)。本病尚無(wú)根治方法，及早治療對(duì)本病的控制至關(guān)重要，本文回顧分析1 例 SPS 中西醫(yī)結(jié)合治療效果。

1 臨床資料

患者男，40 歲，既往診斷高脂血癥，有吸煙及飲酒史，家族史無(wú)特殊。該患者在2020 年9 月長(zhǎng)時(shí)間駕車(chē)后出現(xiàn)行走時(shí)腰痛明顯，臥位、坐位緩解。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行腰椎磁共振檢查，提示腰椎間盤(pán)膨出，但脊髓未見(jiàn)受壓，隨后患者腰痛范圍上下擴(kuò)大，頻率增加，半年內(nèi)出現(xiàn)發(fā)作性下肢痙攣、疼痛，逐漸加重的腰腹部及下肢僵硬，伴彎腰、步基增寬的姿勢(shì)步態(tài)異常，這種情況在情緒緊張時(shí)容易誘發(fā)。2021 年7 月患者于北京協(xié)和醫(yī)院就診，體格檢查過(guò)程中患者行走時(shí)軀干前屈，步基增寬，在醫(yī)師觸摸腰大肌、腹肌、腹股溝區(qū)域時(shí)出現(xiàn)肌肉緊張，其余體格檢查無(wú)明顯異常?；颊哌M(jìn)一步行相關(guān)檢查，血清及腦脊液GAD 抗體、Amphiphysin 抗體均無(wú)特殊，腦脊液常規(guī)、腦脊液生化，寡克隆區(qū)帶均為陰性，肌電圖提示主動(dòng)肌及拮抗肌MUAP 同時(shí)發(fā)放，結(jié)合患者癥狀、體征及相關(guān)檢查最終診斷SPS。于北京協(xié)和醫(yī)院住院期間患者治療經(jīng)過(guò)：①輸注免疫球蛋白（0.4 g/kg），②口服潑尼松60 mg，1 次/d，輔以氯硝西泮（早、中、晚各2 mg，睡前3 mg）、巴氯芬15 mg，1 次/d。2021 年9 月14 患者出院后按照醋酸潑尼松龍60 mg，每?jī)芍軠p5 mg，減量至10 mg 維持治療，氯硝西泮、巴氯芬用法用量同住院。經(jīng)上述治療后他仍有腹部及下肢疼痛、僵硬等癥狀。2022 年5 月3 日氯硝西泮已經(jīng)加量至4 mg，4 次/d，巴氯芬加至20 mg，3 次/d，甲潑尼龍10 mg，1 次/d，但患者仍有難以忍受的腰痛反復(fù)發(fā)作，腰痛、痙攣發(fā)作頻率依舊較高。在提升藥物劑量后短時(shí)間內(nèi)癥狀可以得到緩解，但在1～2 周后就會(huì)出現(xiàn)藥效降低的情況。在藥物加量后患者常還伴隨難以忍受的藥物副作用（記憶力減退、肢體乏力、情緒緊張）。2022 年5 月3 日，患者首次就診于浙江省中醫(yī)院裘昌林教授。初診時(shí)患者呈寬基屈曲步態(tài)，腰背屈曲，在觸壓患者腰腹部時(shí)，出現(xiàn)肌肉緊張，進(jìn)而姿勢(shì)步態(tài)障礙加重，行走需攙扶?；颊哐窗l(fā)作頻繁，情緒緊張時(shí)、久坐后可誘發(fā)，除這些主要癥狀之外還伴隨焦慮、記憶力減退、睡眠障礙、乏力感，排尿障礙。根據(jù)患者筋骨肌肉痙攣，僵硬主癥，中醫(yī)辨病為—痙病。發(fā)作性肢體肌肉僵硬，伴腰腿痛，容易出汗，睡眠不佳，喜涼怕熱，情緒焦慮，舌偏紫，舌下瘀筋，苔根薄膩，脈象弦細(xì)的體征，中醫(yī)辨證為肝腎陰虛，痰瘀互結(jié)證。因此中醫(yī)藥以補(bǔ)益肝腎法、化痰除濕法。為基本治療方法，并根據(jù)治療方法制定出適合該為患者的草藥處方。處方：熟地15 g，山茱萸12 g，牛膝15 g，全蝎6 g，蘄蛇9 g，僵蠶15 g，石菖蒲15 g，炒白芍15 g，半夏9 g，制膽星9 g，地龍6 g，蜂房5 g，蟬衣9 g，葛根15 g，五味子6 g，共5 劑，1 劑/d，分2 次溫服。方中熟地、萸肉、牛膝補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)腰膝，治其肝腎虧虛之病本；白芍養(yǎng)血柔筋止痛，全蝎、蘄蛇、地龍等蟲(chóng)類(lèi)藥物活血通絡(luò)，石菖蒲、半夏、膽南星化痰除濕祛病之標(biāo)。諸藥合用，共湊補(bǔ)肝益腎，舒筋活絡(luò)之功。服用中藥制劑2 周后患者在自行驅(qū)車(chē)20 公里仍會(huì)出現(xiàn)腰痛，但發(fā)作頻率減少且在情緒緊張、僵硬方面得到緩解，因此患者依從性很高，繼續(xù)配合中醫(yī)藥治療。截止2022 年9 月5 日患者西藥用量以降至氯硝西泮1 mg，3 次/d，強(qiáng)的松5 mg，1 次/d，巴氯芬劑量減少至5 mg，2 次/d，患者已能正常健身，出行不坐輪椅，僅在疲勞后出現(xiàn)彎腰。至2022 年12 月13 日患者已聯(lián)合中醫(yī)藥治療超過(guò)半年，在治療期間患者活動(dòng)耐量增加，腰痛、肌肉僵硬、痙攣發(fā)作減少，西藥用量下降。

2 討論

SPS 是以軀軸及下肢肌肉進(jìn)行性強(qiáng)直，反復(fù)痛性痙攣進(jìn)而逐漸出現(xiàn)姿勢(shì)步態(tài)障礙的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。本病常被誤診、漏診，根據(jù)HADAVI 等［1］調(diào)查報(bào)告指出該病在英國(guó)普通人群中的發(fā)病率約1/100 萬(wàn)，女性發(fā)病率約為男性2倍，亞洲及其他地區(qū)發(fā)病率暫無(wú)相關(guān)報(bào)道。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，SPS 臨床分型主要為典型和變異型，其中變異型包括節(jié)段性SPS、伴強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎、SPS-plus 以及副腫瘤性SPS［2］。由于痛性痙攣、進(jìn)行性僵硬的臨床表現(xiàn)具有特異性，可能是不同疾病的病程表現(xiàn)，因此目前將這一組表現(xiàn)的神經(jīng)免疫性疾病稱(chēng)為僵人綜合征譜系障礙（stiff person syndrome spectrum disorders，SPSD），其中典型的SPS 最常見(jiàn)，占70%，其次為SPS-plus，占12%～30%［3］。

SPS 的免疫機(jī)制尚不明確，目前已鑒定出6 種相關(guān)性自身抗原，由于SPS 是一種罕見(jiàn)疾病，大多數(shù)研究都集中在GAD65抗體與GlyR 抗體［4］。在一項(xiàng)包含121 例具有SPSD 臨床特征的免疫學(xué)調(diào)查中，GAD65 抗體陽(yáng)性占43.0%，GlyR 抗體占19.8%，抗體陰性占33.1%，其他抗體陽(yáng)性占4.1%［4］。GDA的生理功能是將谷氨酸脫羧為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)——γ-氨基丁酸（GABA）。由于突觸囊泡分泌過(guò)程中GAD 抗原的暴露，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生GAD 抗體，該抗體與GABA 能神經(jīng)元神經(jīng)末梢的GAD 發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致GABA合成減少及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而引起肌肉持續(xù)性興奮［5］。目前研究主要認(rèn)為自身抗原引起該病的主要機(jī)制是這些參與阻礙抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞［1］。此外，SPS 也可能是肺癌、乳腺癌、胸腺癌的副腫瘤表現(xiàn)［6］。

SPS 的診斷需要進(jìn)行綜合評(píng)估，越接近以下癥狀者越要高度懷疑：①四肢和中樞?。ㄜ|干）的肌肉僵硬，突出表現(xiàn)在腹部和胸腰椎旁；②肌肉持續(xù)協(xié)同收縮，臨床和電生理學(xué)證實(shí)；③由意外噪音、觸覺(jué)刺激或情緒不安引起的陣發(fā)性痙攣；④沒(méi)有任何其他可解釋僵硬和僵硬的神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑤免疫學(xué)檢查提示GAD（65）抗體陽(yáng)性；⑥苯二氮卓類(lèi)治療有效［7-8］。目前對(duì)于 SPS 的治療主要包括對(duì)癥治療、免疫治療、手術(shù)及康復(fù)理療。對(duì)癥治療主要在于抑制神經(jīng)肌肉興奮性，控制痙攣與緩解疼痛，因此以鎮(zhèn)靜類(lèi)、抗癲癇類(lèi)及止痛藥為主。藥物的免疫調(diào)節(jié)主要包括激素、他克莫司、環(huán)磷酰胺等。其他調(diào)節(jié)免疫的措施有靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換。激素初始治療常為大劑量沖擊治療，500 mg/d 靜脈輸注，5 d 后改為口服100 mg/d 并逐漸減量至10 mg/d，6 周內(nèi)療效穩(wěn)定者維持治療至少＞1 年。靜脈注射免疫球蛋白：成人總劑量以0.4 g/kg 計(jì)算，以5 d 為1 個(gè)療程，效果可維持達(dá)1 年［9］。對(duì)于藥物治療無(wú)效且癥狀加重的SPS 患者，血漿置換可能是有效的輔助治療［10］。研究認(rèn)為，針灸也能緩解患者癥狀［11］。局部注射肉毒素，可通過(guò)抑制乙酰膽堿的釋放，改善癥狀，但應(yīng)該從小劑量開(kāi)始，預(yù)防并發(fā)癥［12］。鞘內(nèi)注射巴氯芬可快速、有效緩解僵直、痙攣，但可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能減退，需謹(jǐn)慎使用［13］。

目前認(rèn)為及早治療對(duì)SPS 患者活動(dòng)能力的保持至關(guān)重要，較多患者盡管結(jié)合了多種對(duì)癥和免疫療法，仍會(huì)出現(xiàn)癥狀反復(fù)甚至殘疾［2］。本例患者提示中醫(yī)藥對(duì)于SPS 治療是有效的，中西醫(yī)結(jié)合治療或?yàn)楦嗟腟PS 患者提供新的治療思路。