彭甜 梁若笳

目前，反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）在不同國家和地區(qū)定義不同，問題集中于流產(chǎn)次數(shù)、孕周、是否為連續(xù)流產(chǎn)、是否包括生化妊娠等［1-2］。鑒于我國國情和臨床實踐，RSA 診治專家建議將≥2 次發(fā)生在妊娠28 周前的妊娠丟失定義為RSA，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠［3］。

1 反復(fù)自然流產(chǎn)與抗磷脂綜合征、抗心磷脂抗體

較多致病因素已被確定與RSA 有關(guān)，如遺傳性因素、感染因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、血栓性疾病、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常等，但仍有50%的RSA 的病理生理機制不明確被稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）［4］，URSA 中有近1/3 與免疫因素有關(guān)。抗磷脂綜合征（anti—phospholipid syndrome，APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾?。╝utoimmune disease，AID），臨床表現(xiàn)以動靜脈血栓形成、病理妊娠以及不孕為特征，實驗室檢查可見循環(huán)中持續(xù)存在中高滴度的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）［5］。以病理妊娠或血栓形成為主要臨床特征，前者稱為產(chǎn)科APS（obstetric APS，OAPS），后者稱為血栓性APS（thrombotic APS，TAPS）。此外，較多患者只符合OAPS的臨床特征或?qū)嶒炇覙?biāo)準(zhǔn)，該情況被稱為非典型OAPS（noncriteria OAPS NOAPS）［6］。

關(guān)于RAS 患者三種標(biāo)準(zhǔn)aPL 陽性結(jié)果，不同研究報道存在一定差異，或許和患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)以及基礎(chǔ)疾病等因素相關(guān)。2022 年一項涉及1，914 例RSA 患者的研究顯示［7］，LAC 陽性患者467 例（24.4%）。ACA（IgG、IgM）陽性患者75 例（3.9%），anti-β2GP ⅠAb 陽性患者185 例（9.7%）。一項涉及314 例OAPS 患者的研究表明，僅一種標(biāo)準(zhǔn)aPL 陽性患者所占比例分別為：anti-β2GP ⅠAb 約50%，ACA 約15%，LAC 約11%［8］。LAC 通過結(jié)合包括β2-GP Ⅰ、凝血酶原（因子Ⅱ）、蛋白C、蛋白S、膜聯(lián)蛋白Ⅴ等20 余種磷脂結(jié)合蛋白，導(dǎo)致蛻膜血管病變和胎盤微血栓形成，最終胎盤缺血死亡而流產(chǎn)［9］。Anti-β2GP ⅠAb 是一種以β2-GPI為靶點的自身抗體，并可輔助ACA 和心磷脂結(jié)合，損傷內(nèi)皮細胞，激活血小板的黏附和聚集，從而增加全身血液凝固性，影響母體與胎兒的血流供應(yīng)。此外，anti-β2GP ⅠAb 還可損傷胎盤絨毛的血管內(nèi)皮細胞，使胎盤出現(xiàn)多發(fā)梗死，阻斷微循環(huán)而導(dǎo)致流產(chǎn)［10］。近年來，非標(biāo)準(zhǔn)aPL 逐漸受到臨床工作者的關(guān)注，患者可見APS 臨床表現(xiàn)，血清標(biāo)準(zhǔn)aPL 的滴度持續(xù)陰性或呈暫時陽性，針對磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和膜聯(lián)蛋白A5 等抗體陽性，被稱為血清陰性APS（SNAPS）［11］。2020 年一項涉及90 例APS 患者和193 例SNAPS 患者關(guān)于非標(biāo)準(zhǔn)a PLs 診斷價值的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)93.5%的APS 和60.9%的SNAPS 患者可以檢測到至少一種非標(biāo)準(zhǔn)aPL［12］。隨著生殖免疫學(xué)的研究進展，相關(guān)臨床研究報道RSA 患者流產(chǎn)多發(fā)生在妊娠前3 個月（6～9周）［8］，復(fù)發(fā)性早期胚胎丟失（妊娠10 周前）在ACA IgM 陽性的女性中更常見［13］。

2 病理機制

ACA 陽性RSA 的幾種病理機制：（1）ACA 引起血小板聚集：ACA 將血管內(nèi)皮細胞膜上一種或多種、帶負(fù)電荷的磷脂視為靶抗原，抑制β2GP1 的抗凝作用，ACA-β2GP1 可以激活TLR4/MyD88/NF-kB 信號通路并誘導(dǎo)細胞，血管內(nèi)皮細胞黏附分子、組織因子、白細胞介素6（IL-6）和細胞內(nèi)黏附分子等增多，從而引起血小板聚集，產(chǎn)生血栓［14］。（2）前列環(huán)素/血栓素A2 比例減?。貉ㄋ谹2 可有效收縮血管，促進血小板聚集。ACA 結(jié)合血管內(nèi)皮磷脂部位使血管內(nèi)皮損傷，損傷的血管內(nèi)皮細胞釋放花生四稀酸，花生四稀酸可以抑制前列環(huán)素的產(chǎn)生，前列環(huán)素與血栓素比值減小。此外，損傷的血管內(nèi)皮引起血小板黏附聚集并釋放血栓素A2，血栓素A2 收縮胎盤血管，胎盤血管內(nèi)皮血栓導(dǎo)致胎盤循環(huán)障礙，進一步減少胎盤血流灌注，最后導(dǎo)致自然流產(chǎn)和死胎等。（3）子宮內(nèi)膜反應(yīng)不良：ACA 使得子宮內(nèi)膜孕激素和人絨毛膜促性腺激素β-HCG 分泌減少，孕卵難以著床［15］。（4）炎癥反應(yīng)：臨床研究顯示，ACA 陽性RSA 患者體內(nèi)炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α 增多，進而誘導(dǎo)細胞凋亡，而抑制TLR-4/MyD88/NF-kB 信號通路活性可以降低TF、VCAM-1 和相關(guān)蛋白質(zhì)的表達［16］。

3 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)對免疫性反復(fù)自然流產(chǎn)無直接論述，歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，多數(shù)學(xué)者對該病病因病機達成共識，認(rèn)為該病以“脾腎虧虛”為本，“瘀血阻滯”為標(biāo)，而這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中自身免疫異常ACA 引發(fā)的局部血栓相吻合［17］。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎乃先天之本，元氣之根，腎主生殖，主藏精是腎的生理功能，腎氣不固和腎失封藏常導(dǎo)致胎元不固而出現(xiàn)墮胎滑胎。各臟陰陽與腎互為根本、相互制約，共同調(diào)節(jié)著人體的生理功能和代謝。其次，脾胃作為后天之本，氣血生化之源，在安胎助孕中也起著不可忽視的作用。若脾氣虛則運化不足，水谷精微無法充分運化，后天不能資助先天，氣血生化乏源則不能助腎中精氣以養(yǎng)胎元，容易導(dǎo)致墮胎、小產(chǎn)等。正如《傅青主女科》［18］中記載：“胞胎雖系于帶脈，而帶脈實關(guān)乎脾腎，補先后二天之脾，正所以固胞胎之氣與血”。張錫純［19］在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中同樣強調(diào)“男女生育，皆賴腎之做強，”并調(diào)制了壽胎丸，用于保胎一直沿用至今。張偉平［20］等在200 例ACA 陽性RSA 患者的中醫(yī)體質(zhì)調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，血瘀體質(zhì)64 例（32%），陰虛體質(zhì)50 例（25%），表明血瘀質(zhì)和陰虛質(zhì)是ACA 陽性的RSA 患者的易患體質(zhì)。此外，部分患者表現(xiàn)為陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)和陰虛質(zhì)［21］。曲秀芬［22］教授認(rèn)為ACA 陽性的RSA 患者主要病機是先天不足，胎元不固，后天失養(yǎng)，氣血不足養(yǎng)，氣滯血瘀，阻滯沖任，治法以健脾易腎，活血調(diào)經(jīng)為主。

4 西醫(yī)治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ACA 陽性RSA 患者參照妊娠期間OAPS 的治療方法，《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》［6］和《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專家共識》［3］均強調(diào)OAPS 應(yīng)注重個體化、分階段治療。對于既往無血栓史、無臨床癥狀、ACA 的滴度暫時呈陽性或持續(xù)低滴度的患者，應(yīng)根據(jù)個體化風(fēng)險評估結(jié)果妊娠期予LDA 干預(yù)，但目前對于這部分人群，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險尚不確定［13］。

對于OAPS 患者，整個妊娠期在使用小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）50～100 mg/d 基礎(chǔ)上予低分子肝素（low molecule weight heparin，LMWH）治療，具體劑量應(yīng)根據(jù)患者aPLs 風(fēng)險譜，有無血栓史、血栓栓塞性疾病，合并SLE 或其他AID 等情況個體化處理［23］。對于NOAPS 患者，應(yīng)根據(jù)患者既往活產(chǎn)、妊娠丟失、血栓史以及aPLs 譜等情況評估個體化風(fēng)險，單獨使用LDA 或LMWH 治療。LDA 加速機體滅活炎癥因子的同時抑制炎癥因子生成，并效抑制前列腺素H 合酶1 的環(huán)氧化酶活性，阻止血栓素A2 的形成［24］。LMWH 在改善抗凝血酶活性的同時保護血管內(nèi)皮功能，降低血液黏度和總外周阻力以增加胎盤血供，提高胎兒供血供氧。研究表明LMWH 無胎兒毒性和致畸作用，在整個妊娠期間直至分娩期可以安全有效預(yù)防血栓［25］。LMWH 和LDA 使用期間應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測凝血功能及肝腎功能，尤其需警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）［26］。

經(jīng)典治療方案仍無效的OAPS 患者稱為難治性O(shè)APS，該類患者的治療策略均基于在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中升級治療，包括加用潑尼松龍、羥氯喹（HCQ）、口服抗凝劑如他汀類藥物、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）以及血漿置換等藥物［27-28］。激素類藥物可以誘導(dǎo)脂肪蛋白質(zhì)生成和抑制血管收縮，從而降低血栓形成。劉海新［29］研究認(rèn)為，ACA 陽性RSA 患者應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合激素類藥物治療效果顯著。

5 中醫(yī)治療

5.1 健脾益腎，活血祛瘀 張靜靜等［30］應(yīng)用健脾益腎活血方口服液治療26 例ACA 陽性和19 例anti-β2GP ⅠAb 陽性RSA 患者取得顯著療效，臨床總有效率82.2%，新生兒活產(chǎn)率88.9%，抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率93.3%。該方由四物湯、膠艾湯和壽胎丸等方化裁而來，健脾益胃，補益中氣選取炒茯苓、炒山藥、炒黨參和炒白術(shù)，使氣血生化充分以養(yǎng)胎元，補腎氣，填腎精選取桑寄生、炒川斷、熟地黃和菟絲子，使先天之氣充分以固胎元。部分中成藥在治療ACA 陽性RSA 患者方面也取得顯著療效，崔佳等［31］用滋腎育胎丸治療ACA 陽性RSA 患者51 例，滋腎育胎丸可明顯升高治療后腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白CTRP12、sHLA-G 水平，明顯降低AMH 水平，明顯降低EMAb、ACA 陽性率，滋腎育胎丸組患者治療總有效率94.12%高于對照組78.43%。滋腎育胎丸［32］主要由人參、阿膠、熟地、鹿角霜、枸杞、何首烏、菟絲子、杜仲、續(xù)斷、桑寄生、巴戟天、白術(shù)、艾葉、黨參、砂仁等15 味中藥組成，起到補腎健脾，養(yǎng)血安胎、益氣培元作用。王煒等［33］對補腎活血法治療 ACA 陽性RSA 的Mate 分析，結(jié)果表明補腎活血法治療ACA 陽性RSA 具有顯著優(yōu)勢，補腎中藥在改善性激素水平、提高受孕率、參與免疫調(diào)節(jié)及恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)方面的療效已被現(xiàn)代藥理研究證明［34］。

5.2 補血養(yǎng)陰，清熱安胎 周虹等［35］應(yīng)用養(yǎng)陰清熱法治療ACA 陽性RSA 患者39 例，其中有32 例患者抗心磷脂抗體轉(zhuǎn)陰，方中生地、生白芍、麥冬、石斛滋腎陰，黃芩、桑葉、墨旱蓮清血熱，當(dāng)歸身、阿膠珠補血，諸藥合用共奏養(yǎng)陰清熱而安胎之效，應(yīng)注意隨癥加減，患者出現(xiàn)出血多時可去當(dāng)歸身，酌情加玄參炭和銀花炭以清熱止血。

5.3 中醫(yī)外治 除口服中藥外，中醫(yī)外治也是調(diào)節(jié)機體免疫平衡的重要方法，近年來針灸在婦科領(lǐng)域中大放異彩，不少試驗表明針灸結(jié)合中藥干預(yù)ACA 陽性RSA 患者可取得顯著療效。馮曉玲等［36］依據(jù)中醫(yī)治未病理論，在患者備孕狀態(tài)下采取針灸聯(lián)合中藥治療30 例ACA 陽性RSA 患者，ACA 轉(zhuǎn)陰率86.67%，針刺腧穴選用三陰交、腎俞、血海、膈俞等。最新研究表明，孕前針灸聯(lián)合西藥可調(diào)節(jié)機體免疫功能，使血清IFN-γ 水平降低，血清IL-10 水平提高并清除ACA，母胎界面Th/Th2 型細胞因子穩(wěn)態(tài)得以維持。何田田等［37］將70例ACA 陽性RSA 患者隨機分為實驗組和西藥組，西藥組在妊娠前予以LDA 聯(lián)合地屈孕酮，在確定妊娠后停服LDA 僅使用地屈孕酮安胎治療，實驗組在西藥組基礎(chǔ)上，運用針灸治療，達到補腎通絡(luò)的治療效果，治療后實驗組的妊娠成功率85.7%，ACA 轉(zhuǎn)陰率68.6%，明顯高于西藥組妊娠成功率65.7%，ACA 轉(zhuǎn)陰率42.9%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），同時應(yīng)用針灸治療可使血清IL-10 水平有效升高并降低血清IFN-γ 水平。穴位貼敷聯(lián)合補腎活血法可有效下調(diào)炎癥因子水平以提高治療效果，糾正機體免疫失調(diào)以改善患者妊娠結(jié)局［38］。

6 中西醫(yī)結(jié)合治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ACA 陽性的RSA 患者，主要治療措施有抗凝治療和免疫調(diào)節(jié)等，效果較明顯，但在妊娠早期會有一定的局限性和不良反應(yīng)［39］。最新研究表明，單獨應(yīng)用補腎健脾、調(diào)和氣血中藥治療ACA 陽性RSA 患者無明顯優(yōu)勢，金志春等［40］比較補腎健脾聯(lián)合調(diào)氣血中藥與單獨使用激素類藥物治療該病的療效，對照組除ACA 陽性患者（96 例）服用醋酸潑尼松和阿司匹林外，均只口服醋酸潑尼松，觀察組（97 例）采用補腎健脾、調(diào)和氣血，中藥辨證治療，各組治療兩個療程后，對照組和觀察組ACA 轉(zhuǎn)陰率分別為85.42%和94.85%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其余各種抗體轉(zhuǎn)陰率均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。楊國彥等［41］對3,660 例診斷為反復(fù)自然流產(chǎn)患者的系統(tǒng)評價研究表明中藥聯(lián)合孕酮為基礎(chǔ)的治療可有效提高活產(chǎn)率和改善胚胎發(fā)育狀況。此外，研究表明主動免疫聯(lián)合黃體酮、孕康口服液，可以使TGF-β1、PIBF 等免疫抑制因子增加，同時ACA、AEMA 等自身抗體減少，對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有明顯療效［42］。

7 展望

ACA 與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性已被世界公認(rèn)，隨著生殖免疫學(xué)的不斷深入研究，ACA 陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病理機制和相應(yīng)治療方法受到人們的廣泛重視，但該病的病理機制、診斷及治療方面目前仍存在爭議，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床治療的核心是抗凝治療，療效肯定，但在孕早期有一定的風(fēng)險，不能被廣大患者普遍接受，新的潛在治療方法仍需進行大樣本、多中心的臨床實踐。在反復(fù)自然流產(chǎn)的免疫調(diào)節(jié)及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面，中醫(yī)藥可以有效的調(diào)整人體子宮及卵巢的內(nèi)分泌環(huán)境，減少甚至消除抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清中ACA 含量，降低ACA 對妊娠各環(huán)節(jié)的影響從而增加妊娠成功率。中藥治療ACA 陽性RSA 副作用較少且療效明顯是其優(yōu)勢，但目前該病的癥候分型尚不能統(tǒng)一，備孕前后無統(tǒng)一的臨床治療方案，藥用機理有待深入研究。