栗 菲，劉 婷，楊逸昊，林慧霞，童婧怡，黎宗軍，梁斌基，李其富

（1.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570102；2.海南省熱帶腦科學研究與轉(zhuǎn)化重點實驗室，海南 ?？?570102）

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optic neuritis spectrum disoreders，NMOSDs）是由抗體介導的涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性脫髓鞘自身免疫性疾病，以反復出現(xiàn)的視神經(jīng)炎和長節(jié)段橫貫性脊髓炎為主要表現(xiàn)。NMOSDs 是一種復發(fā)率高、致殘率高的免疫性疾?。?］。既往研究認為NMOSDs 好發(fā)于青年女性［2，3］，但隨著針對老年人的診斷方法的改進，該病在老年人中的確診率逐漸升高［4］。老年患者中AQP-4 抗體滴度的發(fā)現(xiàn)率較高，但并未見相關確診率的增加，說明在該人群中有更多并未被發(fā)現(xiàn)的病例［5］。而老年人因伴隨相對多的基礎疾病，易產(chǎn)生診斷的滯后性，如未及時給予更為有效的治療，將 產(chǎn) 生 較 重 的 疾 病 負 擔［4］。 因 此 晚 發(fā) 型NMOSD（LO-NMOSD）患者發(fā)病更為隱匿，臨床醫(yī)生應該提高對于晚發(fā)型患者診斷的警惕性。

本研究通過比較早發(fā)型 NMOSD（EO-NMOSD）和LO-NMOSD 患者的基本資料、擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分、血和腦脊液化驗指標特點，分析年齡與臨床特征的相關性，并進一步探討是否存在與年齡相關的臨床因素共同影響患者的致殘狀況，從而為評估患者的疾病進展判斷提供進一步的依據(jù)，以及盡可能進行早期干預治療，減少嚴重致殘情況的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2016 年1 月～2022 年12 月在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院第一次確診NMOSDs 的患者。入組標準：（1）符合在2015 年提出的《NMOSDs 國際共識診斷標準》［6］；以50 歲作為分組標準，患者第一次發(fā)病年齡＜50 歲納入早發(fā)型NMOSDs 組，患者第一次發(fā)病年齡≥50 歲納入早發(fā)型NMOSDs 組。（2）首次發(fā)病。（3）臨床資料完整。排除標準：（1）伴有其他自身免疫性疾病；（2）入院前已行激素及免疫抑制劑等治療的患者；（3）合并其他原因造成的視力下降眼科相關疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的采集 收集既往因NMOSDs 在我院住院患者的一般臨床資料，其中包括年齡、首發(fā)癥狀、性別、EDSS、體重指數(shù)（BMI）、是否伴有自免抗體陽性、既往是否體健、外周血血脂水平指標、腦脊液生化及血清AQP-4 抗體陽性率指標。入院近期晨起空腹抽取外周靜脈血3～5 mL，使用羅氏Cobas 全自動分析儀進行分析，使用酶比色法檢測高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）；用免疫比濁法檢測載脂蛋白A（apolipoprotein A，Apo A）及載脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）；用比色法檢測甘油三酯（Triglyceride，TG）；用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定或細胞測定法（cell based assay，CBA）測定血清抗水通道蛋白 4（AQP4）抗體；以及入院后患者行免疫藥物治療前行腰穿采集腦脊液2 mL，行日立7150 型生化儀，分析腦脊液白細胞（WBC）采用電阻抗法、腦脊液氯化物（Cl）采用離子選擇電極法、腦脊液乳酸脫氫酶（LDH）采用酶速率法以及腦脊液微蛋白定量的數(shù)值檢測使用磺基水楊酸硫酸鈉比濁法。

1.2.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 進行相關統(tǒng)計學的研究，采用 Graphpad Prism 9 軟件進行制圖。定量的數(shù)據(jù)先行正態(tài)性檢驗。以（±s）表示具備正態(tài)分布屬性的數(shù)據(jù)，以中位數(shù)（P25，P75）表示不具備正態(tài)分布屬性的數(shù)據(jù)。非參數(shù) Mann-WhitneyU檢驗用于不具備正態(tài)分布屬性的數(shù)據(jù)，獨立樣本t檢驗用于具備正態(tài)分布屬性的數(shù)據(jù)。用例數(shù)（百分比）來表示計數(shù)數(shù)據(jù)，用卡方檢驗或者精確概率法用于本次實驗兩組數(shù)據(jù)間的比較。Pearson 相關性分析用于具備正態(tài)分布屬性的數(shù)據(jù)分析，Spearman秩相關則用于不具備正態(tài)分布屬性數(shù)據(jù)的分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義（雙尾）。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

回 顧 性 收 集2015 年1 月～2022 年12 月 因NMOSDs 在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療并符合本次研究入組標準的患者共51 例，其中符合早發(fā)型組的患者共22 例，男性患者6 例、女性患者16 例，年齡4～46 歲、平均年齡為（31±11）歲；晚發(fā)型組的患者共29 例，其中男性患者2 例、女性患者27 例，年齡50～75 歲、平均年齡為（50±7）歲。EO-NMOSDs 組與LO-NMOSDs 組患者在BMI、是否患有基礎疾病以及自身免疫性抗體的陽性率方面均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），提示兩組患者具有一定的可比性。EO-NMOSDs 組首發(fā)臨床表現(xiàn)分別為脊髓炎占54.54%（12/22）、孤立性視神經(jīng)炎占22.72%（5/22）、視神經(jīng)炎合并脊髓炎13.6%（3/22）、極后區(qū)綜合征4.5%（1/22）、腦干綜合征占4.5%（1/22），LO-NMOSDs 組首發(fā)臨床表現(xiàn)分別為脊髓炎占58.62%（17/29）、孤立性視神經(jīng)炎占20.68%（6/29）、視神經(jīng)炎合并脊髓炎17.24%（5/29）、極后區(qū)綜合征 3.4%（1/29）、兩組患者中的首發(fā)癥狀與體征無統(tǒng)計學差異（Fisher 確切概率法：P=0.918，表1）。 EO-NMOSDs 組 患 者 入 院 時EDSS 評 分 為1～4 分、中 位 評 分1.5（1，1.5）分；LO-NMOSDs 患者入院時EDSS 評分1～8 分、中位評 分1.5（1.5，2）分；LO-MOSDs 組 患 者 入 院 時EDSS 評 分 高 于EO-NMOSDs 組（P=0.025），見表1。

表1 EO-NMOSDs 與LO-NMOSDs 患者臨床資料的比較Tab 1 Comparison of clinical data of patients with EO-NMOSDs and LO-NMOSDs

2.2 各項實驗室指標比較

EO-NMOSDs 與LO-NMOSDs 患者血脂指標的比較提示兩組間在TG、LDL、APOA、APOB 和脂蛋白a 上有統(tǒng)計學意義（分別為P=0.010、P=0.048、P=0.014、P=0.061、P=0.001）。而兩組在TC 和HDL 無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表2。進一步比較兩組血清AQP-4 抗體陽性率發(fā)現(xiàn)兩組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表3。而在比較EO-NMOSDs與LO-NMOSDs 患者腦脊液指標中發(fā)現(xiàn)，兩者腦脊液LDH 及腦脊液微量蛋白定量存在統(tǒng)計學差異（分別為P=0.018、P=0.034）；而兩者在腦脊液WBC、腦脊液葡萄糖、腦脊液Cl 中不存在統(tǒng)計學差異（P均＞0.05），見表4。隨后經(jīng)Spearman 秩相關分析得出：腦脊液微蛋白定量與EDSS 評分之間呈正相關（r=0.52，P＜0.03）。見圖1。

圖1 腦脊液微量蛋白定量與EDSS 評分的相關性分析Fig 1 Correlation analysis between cerebrospinal fluid micro-protein quantification and EDSS score

表2 EO-NMOSDs 與LO-NMOSDs 患者血脂指標的比較Tab 2 Comparison of lipid indices in patients with EO-NMOSDs and LO-NMOSDs

表4 EO-NMOSDs 與LO-NMOSDs 患者腦脊液指標的比較Tab 4 Comparison of cerebrospinal fluid indices in patients with EO-NMOSDs and LO-NMOSDs

3 討論

NMOSDs 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病，其發(fā)病機制主要與AQP-4 抗體相關，且具有高復發(fā)率、高致殘率特點，因此早期識別及早期干預尤為重要。該病好發(fā)于中青年人群，女性多于男性［7］。有研究表明該病總體復發(fā)率在60%～98%之間［8］。每一次的復發(fā)都可能導致嚴重的視覺障礙和運動障礙，同時為患者及其家庭以后的生活帶來沉重的負擔，降低生活質(zhì)量［9］。有研究表明年齡為患者視覺及運動障礙的重要的危險因素［10-12］，這可能跟高齡患者本身具有更多的基礎疾病有關［13］。本研究旨在通過對臨床病例的數(shù)據(jù)分析，進一步研究與年齡相關導致患者功能障礙的危險因素。

根據(jù)最新的世界范圍內(nèi)的流行病學研究證實，該病存在性別差異，且多發(fā)于女性，這與此次研究一致［2］。在一項關于該病在女性和生育期年齡的患者中研究表明，這可能是因為男女激素的差異造成了女性對該病的易感性高。在AQP-4 陽性的患者中，女 性 與 男 性 的AQP-4 陽 性 率 高 達8～9：1［4，14］。NMOSDs 好發(fā)于青年人，但近年來該病在老年人中的發(fā)病率也逐漸增加，有研究認為可能是因為老年人的死亡率降低，增加了確診人數(shù)［2］。也有研究認為是在于早期晚發(fā)型組患者視神經(jīng)炎與脊髓炎出現(xiàn)相應癥狀的時間間隔較長，易出現(xiàn)診斷的滯后性［15］。本次研究發(fā)現(xiàn)在同時期入組的病人中，高齡患者的比例偏高，這與最新的流行病學研究是有差異的，考慮可能歸因于地域方面。地域方面，有研究發(fā)現(xiàn)亞洲、非洲、阿拉伯及拉丁美洲背景的人該病的易感性高，該研究考慮NMOSDs 的發(fā)病或許存 在 一 定 的 地 域 因 素［16，17］。Bukhari 等［19］2017 年 做了一項關于該病的發(fā)病率是否受環(huán)境因素的研究發(fā)現(xiàn)，在較低緯度的地區(qū)確實存在發(fā)病率升高的現(xiàn)象［19］。海南地處我國最南端、低緯度地區(qū)，從我院現(xiàn)有病例與我國其他地區(qū)病例數(shù)量對比未發(fā)現(xiàn)患病 率 增 加 的 現(xiàn) 象［20］。本 研 究EO-NMOSDs 組 與LO-NMOSDs 組的比例與我國在2015 年的一項關于該病的隊列研究并不一致［7］。本研究發(fā)現(xiàn)老年人的患病率高于青年，老年人患病率的增加或許與地域差異有一定的關系。關于不同年齡段的患者首發(fā)癥狀的表現(xiàn)，有研究者認為老年人多以急性脊髓炎起病，青年人則是以視神經(jīng)炎起?。?1］。但也有研究結(jié)果提示EO-NMOSDs 組和LO-NMOSDs 組的首發(fā)癥狀形式并沒有太大差異［10］。本研究中有54.54%EO-NMOSDs 組 和58.62%LO-NMOSDs 組患者以急性脊髓炎起病，22.72% EO-NMOSDs 組和20.68%LO-NMOSDs 的患者以急性視神經(jīng)炎起病，兩者比例相當，與既往一部分研究有所差別，可能在于本研究僅為神經(jīng)內(nèi)科患者，而缺失在我院眼科就診的患者病例數(shù)據(jù)，故造成結(jié)果的偏倚。EDSS 評分方面有研究顯示對于高齡發(fā)病者更易存在 視 覺 及 運 動 障 礙［22，23］，研 究 者 考 慮 可 能 因 為LO-NMOSDs 組患者機體免疫耐受性降低以及易合并其他疾?。?0］，從而導致功能障礙，但該研究并未進行進一步相關性分析。在本研究中也得到同樣的結(jié)論，LO-NMOSDs 組患者更易患有嚴重的功能障礙（P＜0.025），同時在年齡的基礎上進一步研究了腦脊液MTP，研究發(fā)現(xiàn)在LO-NMOSDs 組患者中EDSS 評分與腦脊液MTP 存在正相關性（r=0.52，P＜0.03）。

作為一種神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病，NMOSD 啟動免疫炎癥時就已經(jīng)引起了脂質(zhì)代謝的改變［24］。有研究表明在腦脊液抗體陽性的NMOSD 患者與多發(fā)性硬化患者中發(fā)現(xiàn)血脂代謝存在明顯異常，而這種異?？紤]可能與脫髓鞘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等導致代謝途徑發(fā)生改變有關［25］。更有研究者發(fā)現(xiàn)血脂水平一定的變化可以區(qū)分相應部位的損害，比如，王進洋等［26］研究發(fā)現(xiàn)在血脂相關指標中，血清Apo A1 具有區(qū)分NMOSD 患者不同病變受累部位的作用。并且進一步研究發(fā)現(xiàn)低HDL-C 和高TG 水平與NMOSDs 的疾病活動和殘疾具有一定的相關性［27］。而 通 過 本 次 研 究 觀 察 到EO-NMOSDs 與LO-NMOSDs 兩組間在TG、LDL、APOA、APOB和脂蛋白a 上差異具有統(tǒng)計學意義，但無法排除老年人群自身具有血脂代謝異常的易感性。有研究報道，與正常水平TG 的NMOSDs 患者相比，高水平TG 與NMOSDs 的致殘狀況和復發(fā)呈正相關［28］。但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)血脂改變與患者致殘狀況有相關性，這與之前的研究有所不同，可能是因為本研究樣本量較少的原因。由于本研究數(shù)據(jù)收集的側(cè)重點與既往研究有所差異，所以無法進行分析患者受累部位是否與血脂異常代謝的具體研究。

血腦屏障可以阻止血清中的蛋白質(zhì)、微生物和脂肪酸等進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），而使得CNS 的環(huán)境保持穩(wěn)定不被破壞。其中白蛋白僅在CNS 以外生成，通常不會穿過血腦屏障，進入CNS。若循環(huán)系統(tǒng)中的白蛋白則進入腦脊液，則提示CNS 發(fā)生炎癥時，血腦屏障受到破壞［29］。有研究者認為腦脊液蛋白增高是血腦屏障破壞的結(jié)果［30］。而腦脊液微蛋白定量正常情況下在腦脊液中含量很少，只有當組織器官出現(xiàn)炎癥時，微蛋白定量會相應增高［31］。在本研究中進一步研究了兩組間腦脊液相關指標發(fā)現(xiàn)，兩組間在腦脊液LDH 及腦脊液微蛋白定量中兩者存在顯著差異，并且僅有晚發(fā)型組微蛋白定量與EDSS 評分呈正相關關系，在早發(fā)型組中并未發(fā)現(xiàn)這種相關性關系，這或許是對既往研究更為詳細的補充［32，33］。

綜上所述，晚發(fā)型組患者較早發(fā)型組患者入院時EDSS 評分更高，運動障礙更嚴重，兩組間在腦脊液微蛋白定量上有顯著差異，并且僅有晚發(fā)型組在微蛋白定量與EDSS 評分存在正相關關系，在早發(fā)組中并未見到相關結(jié)果。因本研究為一項回顧性臨床研究，入組病人例數(shù)較少，所以將來有待開展更為詳細的研究，并從中學習到 LO-NMOSDs 與EO-NMOSDs 兩組間不同的臨床特征，期待更全面的認識 NMOSDs。

作者貢獻度說明：

栗菲：收集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計學分析處理以及文章撰稿；劉婷：選題和設計；楊逸昊：文章質(zhì)量考評，李其富：對選題可行性評估、文章修訂；童婧怡、林慧霞、黎宗軍、梁斌基：數(shù)據(jù)收集。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。

作者聲明：文章為原創(chuàng)，內(nèi)容真實，數(shù)據(jù)準確，內(nèi)容不涉及泄密，無一稿兩投，無抄襲，無內(nèi)容剽竊，無作者署名爭議，文責自負。