徐 菲 劉儒昶 王天云 郭淮蓮,4△

（1 北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100044；北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2 生理學(xué)與病理生理學(xué)系；3 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系，北京 100191；4 北京大學(xué)教育部/國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191）

偏頭痛(migraine)是一種常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，其臨床特征為發(fā)作性、多為偏側(cè)、中重度、搏動(dòng)樣頭痛，每次發(fā)作一般持續(xù)4～72 小時(shí)，可伴有惡心、嘔吐，聲、光刺激或日常活動(dòng)均可加重頭痛，若處于安靜狀態(tài)、休息可緩解頭痛[1]。2016 全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告偏頭痛[2]在常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中占第二位，人群中約14.4%患病，發(fā)病高峰在35～39 歲，主要為青壯年人群。臨床上常觀察到偏頭痛呈家族聚集現(xiàn)象，一級(jí)親屬患病率研究（Lemos 等.2009）報(bào)道無(wú)先兆偏頭痛(migraine without aura, MO)和有先兆偏頭痛(migraine with aura, MA)的一級(jí)親屬患MO、MA 的相對(duì)危險(xiǎn)度分別是普通人群的4 倍和12.2 倍，提示偏頭痛具有遺傳易感性。研究提示偏頭痛的遺傳度為40%（Polderman 等.2015），但是除家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine,FHM)已發(fā)現(xiàn)明確致病基因外，偏頭痛各亞型的遺傳基礎(chǔ)尚未完全明確。偏頭痛的遺傳學(xué)研究方法多樣，從家系的連鎖研究、人群的關(guān)聯(lián)分析到基于家系和人群的測(cè)序研究不一而足，但是不同方法得到的研究結(jié)論很少能夠相互論證，部分提示著偏頭痛可能非單基因病、遺傳基因分布可能十分廣泛，越來(lái)越多研究者認(rèn)為應(yīng)該針對(duì)臨床表型一致性更高的亞型進(jìn)行研究。近年來(lái)，在偏頭痛遺傳研究上取得了許多進(jìn)展，本文回顧了偏頭痛及各亞型的遺傳學(xué)研究，并對(duì)結(jié)果作了簡(jiǎn)要?dú)w納，以期為偏頭痛的遺傳研究提供參考。

一、偏頭痛遺傳學(xué)研究方法概述

偏頭痛遺傳學(xué)研究常用的研究方法為連鎖分析、關(guān)聯(lián)研究及測(cè)序研究。根據(jù)同源染色體在形成配子過(guò)程中配對(duì)、重組并分離的現(xiàn)象，染色體上相鄰越近的位點(diǎn)在代際傳遞中更容易同時(shí)傳遞給子代個(gè)體，這一“連鎖”現(xiàn)象是連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究的基礎(chǔ)，即利用基因組上位置已知的遺傳標(biāo)記去定位與其連鎖的目的基因所在位點(diǎn)（Libiger 等.2012）。測(cè)序研究使用包括Sanger 測(cè)序和高通量測(cè)序在內(nèi)的技術(shù)直接檢測(cè)變異，比對(duì)參考序列及公共數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)可能的致病變異。

偏頭痛的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)最早來(lái)自一個(gè)極具特征性的亞型—家族性偏癱型偏頭痛，臨床上觀察到此類(lèi)病人家系呈常染色體顯性遺傳，研究者對(duì)多個(gè)家系進(jìn)行連鎖分析，發(fā)現(xiàn)致病基因定位于同一染色體區(qū)段，后續(xù)對(duì)該區(qū)段的深入分析發(fā)現(xiàn)了致病基因。而偏頭痛中最常見(jiàn)的類(lèi)型MO 和MA 在臨床上呈散發(fā)或家族聚集，既往研究對(duì)偏頭痛家系進(jìn)行連鎖分析，結(jié)果不完全一致，發(fā)現(xiàn)致病基因定位于多條染色體的多個(gè)區(qū)段；在數(shù)以萬(wàn)計(jì)的病例-正常對(duì)照人群中進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies, GWAS)或候選基因關(guān)聯(lián)研究檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)變異可能與偏頭痛相關(guān)；偏頭痛的測(cè)序研究策略則十分多樣，有基于人群的病例-對(duì)照，也有家系內(nèi)及家系間的病例-對(duì)照。

二、偏頭痛遺傳學(xué)研究進(jìn)展

自1998 年起，國(guó)外進(jìn)行了多項(xiàng)關(guān)于偏頭痛家系的連鎖研究，將致病基因定位于1q31（Lea 等.2002）、4q24（Wessman 等.2002）、6p12.2-p21.1（Carlsson 等.2002）、18p11（Lea 等.2005）、Xq24-28（Nyholt 等.2000）及Xp22（Wieser 等.2010），提示偏頭痛的致病基因分布廣泛，在一個(gè)具體家系中可能存在主基因，在家系間呈現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。

基于GWAS catalog 的數(shù)據(jù)總結(jié)來(lái)看，從2010年至2023 年，偏頭痛領(lǐng)域內(nèi)的GWASs 發(fā)現(xiàn)了411個(gè)與偏頭痛存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)的SNPs，后者構(gòu)成了超過(guò)130 個(gè)常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，但是由于SNP、位點(diǎn)及基因之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系不明確，目前仍未確立偏頭痛相關(guān)的致病基因。藥物靶點(diǎn)相關(guān)基因所在的位點(diǎn)與偏頭痛的相關(guān)性直至2022 年[3]首次被發(fā)現(xiàn)，藥物如5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑、CGRP 受體拮抗劑在臨床實(shí)踐中證實(shí)有效，而編碼CGRP 的CALCA和CALCB基因所在的位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)與偏頭痛相關(guān)，同時(shí)編碼CGRP 受體蛋白的基因 (CALCRL、RAMP1、RCP)所在的位點(diǎn)并沒(méi)有顯示出相關(guān)性。

近些年對(duì)偏頭痛病人群體進(jìn)行的測(cè)序研究得到了一些發(fā)現(xiàn)。2020 年Rasmussen 等[4]利用腦和血管組織的RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)分析得到一系列組織特異性基因集合，同時(shí)對(duì)117 個(gè)偏頭痛家系（620 例病人和254 例非病人）進(jìn)行全基因組測(cè)序?qū)ふ彝蛔兓?，并按組織特異基因集合進(jìn)行分析，最終發(fā)現(xiàn)一個(gè)主要表達(dá)于視覺(jué)皮層的基因集合的突變比例在偏頭痛家系和散發(fā)病例中均有升高，涉及的通路包括激素信號(hào)通路（TSHR 和OXTR 信號(hào)通路），5-HT2R信號(hào)通路，阿爾茨海默病淀粉樣蛋白分泌酶通路和G 蛋白信號(hào)通路。2022 年，Khan 等[5]對(duì)阿拉伯地區(qū)的20 例年齡在18～30 歲之間的青年女性偏頭痛病人進(jìn)行測(cè)序分析，通過(guò)全外顯子組測(cè)序鑒定了12 個(gè)基因共計(jì)17 個(gè)功能變異與偏頭痛有較高的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，其中6 個(gè)基因均在顳葉中表達(dá) (CPT2、SERPINB5、SCAI、ETAA1、ESPL1、FLG)。

另外一些研究聚焦于基因組的表觀遺傳學(xué)變化，如Techlo 等[6]等在2020 年通過(guò)招募155 個(gè)偏頭痛家系共計(jì)1040 名病人進(jìn)行全基因組測(cè)序研究，在4 個(gè)已被鑒定的偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn) (PHACTR1、KCNK5、ASTN2、RNF213) 附近，發(fā)現(xiàn)1 個(gè)CpG島和3 個(gè)Polycomb 響應(yīng)元件的罕見(jiàn)變異負(fù)荷增加，并且這種基因附近的罕見(jiàn)變異是獨(dú)立于基因內(nèi)部的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)變異而與偏頭痛相關(guān)；2022 年Carvalho 等[7]則使用Sanger測(cè)序及表觀遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)RAMP1啟動(dòng)子區(qū)域的51 個(gè)CpG 核苷酸組合中有5 個(gè)存在甲基化狀態(tài)，相比對(duì)照組，偏頭痛病人在這5 個(gè)位點(diǎn)均甲基化的比例更高，這種甲基化狀態(tài)或可通過(guò)影響RAMP1的轉(zhuǎn)錄或受體功能或/和影響CGRP 的結(jié)合能力從而導(dǎo)致偏頭痛表型發(fā)生。以上研究提示，偏頭痛發(fā)生同時(shí)受遺傳及表觀遺傳機(jī)制影響，具體分子生物學(xué)過(guò)程有待進(jìn)一步明確。

偏頭痛的各個(gè)亞型在臨床表現(xiàn)上有其特點(diǎn)，那么各個(gè)亞型的遺傳基礎(chǔ)是否存在差異、從而部分影響著臨床表型？一些研究者僅針對(duì)偏頭痛的特定亞型進(jìn)行研究。

1.無(wú)先兆偏頭痛

Soragna 等（Soragna 等.2003）對(duì)一個(gè)四代共24 個(gè)患病者的意大利無(wú)先兆偏頭痛家系進(jìn)行連鎖分析，最終定位在14q21.2-q22.3 區(qū)段；Bj?rnsson 等（Bj?rnsson 等.2003）則研究了103 個(gè)冰島家系中289 個(gè)MO 病人及他們的518 個(gè)親屬的遺傳標(biāo)記連鎖情況，發(fā)現(xiàn)4q21 區(qū)段與MO 存在可能的連鎖關(guān)系。MO 的關(guān)聯(lián)研究則檢出了更多可能的相關(guān)位點(diǎn)。Freilinger 等[8]和Chen 等[9]分別在2012 年和2018年通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究在MO人群（前者納入德國(guó)-荷蘭人群，后者為中國(guó)臺(tái)灣的漢族人群）中發(fā)現(xiàn)了MEF2D、TGFBR2、DLG2和GFRA1位點(diǎn)與MO的相關(guān)性。2016 年Gormley 等[10]對(duì)8,348 例MO 病例與139,622 例對(duì)照的分析中發(fā)現(xiàn)，7 個(gè)遺傳位點(diǎn)與MO 顯著相關(guān)（在TSPAN2、TRPM8、PHACTR1、FHL5、ASTN2、FGF6、LRP1附近）； 在2022 年MO 的薈萃分析中[3]共發(fā)現(xiàn)15 個(gè)顯著相關(guān)的變異以及2 個(gè)優(yōu)勢(shì)變異為MO 特有，分別為SPINK2位點(diǎn)附近的rs7684253 和FECH位點(diǎn)的rs8087942。

2.有先兆偏頭痛

Wessman 等（Wessman 等.2002）對(duì)50 個(gè)芬蘭MA 家系進(jìn)行連鎖分析，將致病基因定位在4q24區(qū)段，其中的MGR1位點(diǎn)經(jīng)Bj?rnsson 等（Bj?rnsson等.2003）分析與MO 的4q21 區(qū)段存在重疊，提示MA 和MO 可能有共同的致病基因。2003 年43個(gè)加拿大MA 家系（Cader 等.2003）經(jīng)連鎖分析后發(fā)現(xiàn)11q24 可能與MA 連鎖。對(duì)于連鎖研究呈現(xiàn)出的MA 和MO 在遺傳位點(diǎn)上的異同，偏頭痛GWASs 的亞組分析給出了進(jìn)一步探討。Gormley 等[10]對(duì)偏頭痛亞組進(jìn)行分析，沒(méi)有得到與MA 相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，當(dāng)時(shí)認(rèn)為可能受限于亞組樣本量小（6,332 例MA 病例與144,883 例對(duì)照）及MA 臨床表現(xiàn)變異較大。2022 年Hautakangas 等[3]納入了更多的MA 病例及對(duì)照（分別為14,624 例和703,852 例）進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了4 個(gè)變異達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性；在后續(xù)進(jìn)行的特異性分析中，發(fā)現(xiàn)3 個(gè)優(yōu)勢(shì)變異為MA 特異（HMOX2位點(diǎn)的rs12598836,CACNA1A位點(diǎn)的rs10405121 和MPPED2位點(diǎn)的rs11031122），9 個(gè)變異為MA 和MO 所共有。GWASs 結(jié)果表明少許遺傳位點(diǎn)可能為MA 和MO 共有，但兩者間有各自特異的遺傳位點(diǎn)。

（1）典型先兆偏頭痛：一些研究則聚焦于臨床表型一致性更高的家系，Russo（Russo 等.2005）、Tikka-Kleemola（Tikka-Kleemola 等.2010）及Thompson（Thompson 等.2012）只納入了典型先兆偏頭痛家系，經(jīng)連鎖分析后發(fā)現(xiàn)其遺傳位點(diǎn)在1p36、9q21-q22 及15q11-q13。雖然這些家系中的有先兆偏頭痛病人為典型先兆，但是家系中還存在MO 親屬，不能完全排除MO 的影響。

（2）偏癱型偏頭痛：偏癱型偏頭痛 (hemiplegic migraine, HM)分為家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine, FHM)和散發(fā)性偏癱型偏頭痛 (sporadic hemiplegic migraine, SHM)。家族性偏癱型偏頭痛與其他亞型在遺傳上存在顯著區(qū)別的一點(diǎn)是，它被認(rèn)為呈單基因遺傳，常染色體顯性遺傳。既往報(bào)道的并在多個(gè)病人家系中證實(shí)的致病基因有：CACNA1A（Ophoff等.1996）、ATP1A2（De Fusco 等.2003）、SCN1A（Dichgans 等.2005）。仍有許多FHM 家系未能發(fā)現(xiàn)致病基因。Hiekkala 等[11]對(duì)此進(jìn)行了量化研究，對(duì)44個(gè)芬蘭FHM 家系共92 個(gè)病人進(jìn)行全外顯子測(cè)序，僅有7% (3/44)的FHM 家系在已知的3 個(gè)FHM 基因上發(fā)現(xiàn)了致病突變，提示可能存在其他致病基因。

Riant 等[12]一項(xiàng)研究在排除了已知FHM 致病基因突變的163 個(gè)偏癱型偏頭痛先證者中使用Sanger 測(cè)序或靶向高通量測(cè)序方法檢測(cè)他們的PRRT基因是否存在變異，發(fā)現(xiàn)了16 個(gè)先證者的PRRT基因存在變異；另外，該研究還對(duì)697 個(gè)先證者同時(shí)進(jìn)行了4 個(gè)基因的突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)105 個(gè) (15%) 病人帶有致病變異，各基因所占比例為：ATP1A2(42%)、CACNA1A(26%)、PRRT2(17%)、SCN1A(15%)。該研究進(jìn)一步對(duì)PRRT2基因的變異類(lèi)型及機(jī)制統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)c.649dupC 及其他變異能夠?qū)е陆K止子提前出現(xiàn)從而產(chǎn)生不穩(wěn)定的RNA 或容易被降解的蛋白質(zhì)從而影響正常的基因表達(dá)；此外，整個(gè)PRRT2基因的缺失在帶有PRRT2基因變異的病人中也很常見(jiàn)，能夠?qū)е禄蚬δ艿娜笔?。PRRT2基因編碼的同名蛋白為II 型跨膜蛋白，體外培養(yǎng)的人和鼠神經(jīng)元在敲除PRRT2基因后顯示出電壓門(mén)控鈉離子通道高反應(yīng)性[13]，這提示PRRT2有可能是FHM 的致病基因。

SHM 與FHM 在臨床表現(xiàn)類(lèi)似，部分SHM 病人CACNA1A、ATP1A2及SCN1A存在致病突變，但總體致病突變檢出率較FHM 低。Hiekkala 等[11]對(duì)芬蘭201 個(gè)SHM 病人進(jìn)行全外顯子測(cè)序，未發(fā)現(xiàn)此3 個(gè)FHM 基因的致病突變。Pelzer 等[14]比較了帶有CACNA1A、ATP1A2或SCN1A基因突變的HM 病人（199 個(gè)FHM、9 個(gè)SHM）與無(wú)基因突變者（49 個(gè)FHM、24 個(gè)SHM）臨床表現(xiàn)的差異，發(fā)現(xiàn)存在致病突變基因的HM 病人臨床表現(xiàn)較無(wú)突變者重（更小的起病年齡、更多的患病親屬、更多的臨床發(fā)作、更容易被輕微的頭外傷誘發(fā)、肌無(wú)力更廣泛、智能減退和進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)），未攜帶致病突變的HM 表型上與典型先兆偏頭痛更類(lèi)似。因此有學(xué)者提出，無(wú)明確致病基因的HM 可能為多基因遺傳。

另外，CACNA1A和PRRT2基因變異還可導(dǎo)致其他疾病。Guterman 等[15]在發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2 型(episodic ataxia type 2, EA2)病人中檢測(cè)到CACNA1A基因缺失，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)6 型 (spinocerebellar ataxia type 6, SCA6) 病人則顯示出CACNA1A基因動(dòng)態(tài)突變，位于最后一個(gè)外顯子的CAG 三聯(lián)核苷酸重復(fù)次數(shù)增加（正常人中為4～18 次重復(fù)，SCA6 病人中為19～33 次重復(fù)）[16]，F(xiàn)HM 報(bào)道的CACNA1A基因則為點(diǎn)突變，多為無(wú)義突變。Ebrahimi-Fakhari等[17]分析了1444 例PRRT2基因變異的病例，發(fā)現(xiàn)嬰兒期的發(fā)作性疾?。毫夹约易逍詪雰喊d癇 (benign familial infantile epilepsy, BFIE)、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 (paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)、嬰兒驚厥伴舞蹈癥 (infantile convulsions and choreoathetosis) 為主要的PRRT2相關(guān)疾病，而青春期和成人期發(fā)病的FHM 也越來(lái)越受到關(guān)注。此類(lèi)基因多效性現(xiàn)象提示雖然FHM 已發(fā)現(xiàn)明確致病基因，但它的發(fā)病機(jī)制研究可能需要結(jié)合基因突變的具體類(lèi)型，而非止步于基因本身的功能。

3.其他類(lèi)型偏頭痛

（1）月經(jīng)性偏頭痛：與月經(jīng)周期密切相關(guān)的偏頭痛被稱(chēng)為月經(jīng)性偏頭痛 (menstrual migraine, MM)，因其發(fā)病明確地與激素水平相關(guān)，Rodriguez-Acevedo等[18]利用基因型分型和mRNA 表達(dá)分析方法在282 例MM 個(gè)體和155 例對(duì)照者中鑒定了包括激素相關(guān)基因在內(nèi)的14 個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)SYNE1(rs9371601)和TNF(rs3093664) 基因與MM 群體相關(guān)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ESR1和PGR基因與MM 的相關(guān)性。李春林等[19]綜述了雌激素與偏頭痛的關(guān)系，認(rèn)為雌激素水平變化是偏頭痛的誘發(fā)因素且參與偏頭痛發(fā)作的病生理過(guò)程，而雌激素的效應(yīng)可通過(guò)雌激素受體靶基因的表觀遺傳學(xué)機(jī)制實(shí)現(xiàn)，提示MM 病人與健康人群在基因水平上激素相關(guān)基因可能無(wú)明顯差異，而表觀遺傳差異如啟動(dòng)子甲基化程度影響疾病的發(fā)生。Pollock 等[20]在2018 年利用類(lèi)似方法，在235 例MM和140 例對(duì)照者中對(duì)GWAS 發(fā)現(xiàn)的偏頭痛相關(guān)SNPs進(jìn)行基因型分型，發(fā)現(xiàn)rs2506142（鄰近NRP1基因）與MM 存在相關(guān)性。

（2）前庭性偏頭痛：關(guān)于前庭性偏頭痛 (vestibular migraine, VM) 的遺傳研究較少，局限于前庭性偏頭痛家系。Bahmad 等（Bahmad 等.2009）研究了一個(gè)四代共10 個(gè)患病者的家系，連鎖分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)該家系致病基因與5q35 連鎖。

偏頭痛及亞型的內(nèi)容總結(jié)見(jiàn)表1。

表1 偏頭痛及亞型的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)

三、總結(jié)

偏頭痛是一種常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，臨床亞型的表現(xiàn)多樣。家族性偏癱型偏頭痛已發(fā)現(xiàn)4 個(gè)致病基因，盡管它們能夠解釋一部分遺傳性，仍有部分病人未明確發(fā)現(xiàn)致病基因。月經(jīng)性偏頭痛在臨床表現(xiàn)上與激素水平波動(dòng)相關(guān)，目前基因型分型研究并未發(fā)現(xiàn)激素相關(guān)基因在月經(jīng)性偏頭痛病人中存在明顯差異，未來(lái)需要其他方法進(jìn)行探索。

在偏頭痛亞型進(jìn)行的連鎖研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究均提示其復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)，當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)130 個(gè)偏頭痛相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，經(jīng)過(guò)生物信息學(xué)分析得出了一系列候選變異及可能的候選基因，但致病性的確立仍需體內(nèi)或體外試驗(yàn)證據(jù)的支撐。高通量測(cè)序技術(shù)能夠直接檢出突變、發(fā)現(xiàn)突變的基因或調(diào)控區(qū)，近3 年對(duì)偏頭痛病人群體進(jìn)行的測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)了主要在顳葉和枕葉表達(dá)的基因與偏頭痛有較強(qiáng)的相關(guān)性；除基因組差異外，偏頭痛病人較非偏頭痛病人還存在表觀遺傳機(jī)制上的差異，包括相關(guān)基因位點(diǎn)的調(diào)控區(qū)遺傳負(fù)荷升高，特定位點(diǎn)甲基化比例更高。另外，這些研究方法發(fā)現(xiàn)的結(jié)果重復(fù)較少，待更多的研究以證實(shí)。

然而，亟待解決的難題在于致病突變致病性的確立，以及患病群體中數(shù)量眾多的突變?nèi)绾谓忉寕€(gè)體的遺傳性。隨著高通量測(cè)序的廣泛普及和對(duì)基因變異的功能認(rèn)識(shí)深入，相信偏頭痛此類(lèi)多基因遺傳病的遺傳基礎(chǔ)及致病機(jī)制會(huì)更加明確。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。