郎海云 呂亮亮 都義日

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉疼痛科，呼和浩特 010050）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)急性期皮損消退后最常見的并發(fā)癥，以頑固的持續(xù)的自發(fā)性疼痛伴陣發(fā)性射擊樣或電擊樣疼痛為臨床特征[1]，并在患區(qū)內(nèi)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)損傷后遺癥狀，給病人身心帶來極大的痛苦，嚴重影響病人的生活質(zhì)量。目前臨床常用的PHN 治療方法包括：口服藥物（鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合抗病毒藥和營養(yǎng)神經(jīng)藥等）、介入治療（神經(jīng)阻滯、硬膜外鎮(zhèn)痛及經(jīng)皮電刺激等）及其他物理治療（超短波、高電壓長時程脈沖射頻、針灸等），但上述治療方式均存在各自的局限性。脈沖射頻(pulsed radiofrequency, PRF)技術在疼痛介入治療方面應用價值已獲肯定，超聲引導下背根神經(jīng)節(jié)PRF 是治療PHN 的一種經(jīng)典方案[2]，但是不同的HZ 病變區(qū)域以及不同穿刺路徑的療效各有差異，究竟以何種路徑實施治療存有爭議。外周神經(jīng)阻滯是臨床治療頸源性頭痛的常用方法，其中枕大神經(jīng)阻滯因其操作簡便、臨床效果確切而成為最常應用于頭枕部PHN 的治療方法，但枕大神經(jīng)阻滯存在的弊端是鎮(zhèn)痛時效短暫，因此在臨床推廣過程中存在局限性。近年來隨著關于神經(jīng)阻滯方法的研究，背根神經(jīng)節(jié)已成為神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制及其治療靶區(qū)的研究重點[3]；臨床診療中發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)其鎮(zhèn)痛效果佳、時效長，可減少相關藥物的服用，從而減輕藥物的不良反應及對藥物的依賴性，超聲可視化技術支撐下提高了操作的準確性和安全性，C2背根神經(jīng)節(jié)位于椎動脈及脊髓之間[4]，支配了寰樞關節(jié)椎體前肌和部分胸鎖乳突肌及上頸部肌肉，對頭頸交界處及枕頂部的感覺及運動施加影響[4,5]。C2背根神經(jīng)節(jié)阻滯時部分藥物可通過神經(jīng)根鞘進入硬膜外腔直接影響高位脊髓[5～7]，對頭面部感覺傳導的調(diào)節(jié)作用較好。但C2脊神經(jīng)阻滯具有一定的穿刺難度，對可視化要求高，既往在C2背根神經(jīng)節(jié)路徑基礎上，將PRF 與神經(jīng)阻滯聯(lián)合用于頸枕部PHN 的治療方法研究較少?；谝驯蛔C實的C2背根神經(jīng)節(jié)在頸枕部PHN 微創(chuàng)治療的靶點作用以及超聲技術輔助背根神經(jīng)節(jié)PRF 的特點，本研究探討超聲引導下C2背根神經(jīng)節(jié)PRF 聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療頭頸部PHN 的臨床療效，并與枕大神經(jīng)聯(lián)合C3、C4神經(jīng)根阻滯治療進行比較，以期為臨床頭頸部PHN 治療提供更多的循證醫(yī)學依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究通過內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核[倫理批號NO.WZ (2023049)]，并簽署知情同意書。選擇2019 年6 月至2022 年9 月麻醉疼痛科收治的PHN 病人52 例，其中男性22 例、女性30 例，年齡55～70 歲，體重指數(shù)(body mass index,BMI) 20.9±3.0 kg/m2，均存在閃電樣、刀割樣、燒灼樣疼痛和混合樣疼痛。

納入標準：①符合PHN 的診斷標準[8]；②皰疹病變位于頸枕部，累及第2 至第3 頸神經(jīng)分布區(qū)，疼痛范圍波及至第4 頸神經(jīng)支配區(qū)域；③聽力、視力及神經(jīng)感覺功能正常并能配合完整隨訪；④無其他嚴重器質(zhì)性病變；⑤病程1～6 個月。

排除標準：①治療前視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分 ＜ 4；②凝血機制障礙；③頸枕穿刺部位有感染灶或腫瘤；④合并認知障礙或配合欠佳；⑤孕期或備孕中。

2.實驗分組

由課題研究者設計隨機數(shù)字表（指定篩選編號，1:1 原則隨機分配）分為試驗組和對照組，對照組中男性10 例、女性16 例，年齡55～70 歲，BMI(20.9±3.0) kg/m2。試驗組中男性12 例、女性14 例，年齡55～70 歲，BMI (20.9±3.0) kg/m2，兩組病人之間一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

兩組病人均給予阿昔洛韋、加巴噴丁等基礎藥物治療。臨床中病人皰疹病變主要累及C2，但伴隨的疼痛范圍較廣，往往波及C3、C4神經(jīng)支配區(qū)域。因此在此基礎上對照組采用超聲引導下枕大神經(jīng)阻滯及同側(cè)C3、C4神經(jīng)根阻滯治療，試驗組采用超聲引導下C2背根神經(jīng)節(jié)PRF + 神經(jīng)阻滯及C3、C4神經(jīng)根阻滯治療。兩組使用神經(jīng)阻滯時均給予神經(jīng)電刺激器輔助。

3.樣本量估算

假設預期效應OR = 2，使用“n= Z^2*P(E)*[1-P(E)]/[OR*P(E)+[1-P(E)]”公式計算樣本量。本研究共需樣本量52 例，每組26 例。

4.方法

對照組：入手術室后常規(guī)行心電圖(electrocardiogram, ECG)、血壓(blood pressure, BP)、心率(heart rate, HR)及血氧飽和度(peripheral oxygen saturation,SpO2)監(jiān)測，根據(jù)皰疹區(qū)域病人取俯臥位，額下墊薄枕，剃去目標穿刺區(qū)周圍毛發(fā)。術中專用線陣探頭，頻率7～13 MHz，長軸掃查頭半棘肌及頭下斜肌待選穿刺區(qū)，獲取枕大神經(jīng)解剖定點超聲圖像，22G 神經(jīng)叢刺激針超聲引導下，找到枕結(jié)節(jié)外方2.5 cm 位置觸及枕動脈搏動，緊貼內(nèi)側(cè)水平進針至枕動脈靶點外側(cè)，行神經(jīng)分布區(qū)域感覺/運動電刺激，初始神經(jīng)刺激參數(shù)：2 Hz，0.3～0.5 mA。觀察到枕部相應節(jié)段刺激頻率與肌肉抽動同步后保持刺激針靜止，調(diào)整電流為0.2～0.4 mA 誘發(fā)神經(jīng)分布皮區(qū)肌肉運動。抽吸無血液流出即可緩慢推注藥物。改取健側(cè)臥位，再次消毒、鋪巾，使用超聲探頭予以短軸掃描，采用C3、C4水平穿刺至U 型槽內(nèi)神經(jīng)根，通過周圍神經(jīng)刺激器予以運動刺激確定位置，實施C3、C4神經(jīng)根阻滯，術后常規(guī)監(jiān)護。鎮(zhèn)痛藥物配方：2%利多卡因2.5 ml + 復方倍他米松1 ml + 甲鈷胺1 ml + 0.9%氯化鈉注射液4.5 ml。每根神經(jīng)部位注射鎮(zhèn)痛混懸液3 ml。

試驗組：病人取俯臥位，使用線陣探頭，頻率7～13 MHz，枕后部中線長軸掃查，暴露頭下斜肌，以C2（樞椎）棘突為中心，探頭稍旋轉(zhuǎn)，斜行掃描，顯露雙弧形頭下斜肌。穿刺點1%利多卡因局部浸潤麻醉，22G 射頻套管針（射頻套管針型號：10 cm×5 mm×0.8 mm，針尖工作端為0.8 mm）超聲實時引導行平面內(nèi)進針，針尖到達頭下斜肌目標位置置入射頻電極，測定電阻抗 (200～500 Ω)，神經(jīng)刺激用頻率2 Hz，0.3～0.5 V，待病變區(qū)域放射痛或異感誘發(fā)時，調(diào)整刺激電流為0.2～0.4 V 誘發(fā)神經(jīng)分布皮區(qū)肌肉運動。開啟PRF 模式，脈沖脈寬10 ms，維持溫度42℃，頻率2 Hz，持續(xù)480 s。C3、C4神經(jīng)根超聲定位掃描、穿刺路徑同對照組，最后完成PRF 調(diào)節(jié)及鎮(zhèn)痛藥注射（混懸液配方及注射劑量同對照組）。兩組所有操作均由同一位醫(yī)師進行，術后均維持術前用藥2 周，加強術后鎮(zhèn)痛指標監(jiān)測，如疼痛不能耐受，視爆發(fā)痛情況（VAS 評分 ＞ 7）給予鎮(zhèn)痛藥補救（如肌肉注射地佐辛5 mg）。

5.觀察指標

采用VAS 評分和睡眠自評量表(self-rating scale of sleep, SRSS)評分評估兩組病人治療前1 天及治療后1 天、1 周、1 個月、3 個月時疼痛情況及睡眠狀況。

評分標準：①VAS 評分：分值范圍在0～10分，0 分代表無痛；1～3 分代表輕微疼痛；4～6分代表疼痛尚可忍受；7～10 分代表疼痛難以忍受。②SRSS 評分：分值范圍在10～50 分，評分越高，睡眠問題越嚴重；10 分代表無睡眠問題；50 分代表存在最嚴重的睡眠問題。

觀察記錄兩組穿刺后不良反應及PHN發(fā)病率。穿刺后不良反應包括穿刺點疼痛、外周血腫、頭暈及神經(jīng)損傷等。對兩組治療前后血清應激反應指標和炎癥細胞因子水平變化情況進行檢測。檢測指標包括：血皮質(zhì)醇(serum cortisol, Cor)、血清C 反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細胞介素6 (interleukin-6, IL-6) 及腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)。標本采集及處理：所有受試者于治療前1 天及治療后1 天、1 周采集空腹靜脈血5 ml，靜置30 min 后3000 rpm 離心10 min，分離血漿取上清液，-70℃凍存待檢。血清Cor、CRP、IL-6、TNF-α 測定用ELISA 法，試劑盒由北京海誠遠宏科技有限公司提供，實驗過程按試劑盒說明書進行。

6.統(tǒng)計學分析

用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差(±SD)表示，符合正態(tài)分布計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)行LSD-t檢驗或重復測量方差分析，非正態(tài)分布用Mann-Whitney U 檢驗，計數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比進行描述，比較采用χ2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.兩組病人VAS 評分及SRSS 評分變化

兩組治療后各時間點的VAS 評分及SRSS 評分均較治療前降低明顯 (P＜ 0.05)。與對照組比較，試驗組治療后1 天、1 周、1 個月時VAS 評分及SRSS評分均明顯降低 (P＜ 0.05)；治療后3 個月時，兩組VAS 評分近似，SRSS 評分試驗組低于對照組（P＜0.05，見表1、2）。

表1 兩組病人VAS 評分比較(±SD)

表1 兩組病人VAS 評分比較(±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前相比

組別治療前1 天治療后1 天治療后1 周治療后1 個月治療后3 個月對照組(n = 26)7.37±1.032.43±1.30*2.73±1.15*3.08±1.21*2.91±1.56*試驗組(n = 26)7.43±0.942.05±1.27*2.23±1.24*2.47±0.92*2.54±1.41*t 0.1842.0902.9964.2271.863 P 0.8200.0400.0070.0000.176

表2 兩組病人SRSS 評分比較(±SD)

表2 兩組病人SRSS 評分比較(±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前相比

組別治療前1 天治療后1 天治療后1 周治療后1 個月治療后3 個月對照組(n = 26)41.70±5.2635.67±7.20*33.70±5.19*29.30±6.82*29.05±4.63*試驗組(n = 26)40.87±4.5328.62±6.12*27.23±4.11*24.92±4.53*24.21±6.90*t 0.7634.6163.7092.4802.388 P 0.4950.0000.0050.0210.020

2.兩組病人治療后PHN 發(fā)病率及不良反應情況

試驗組PHN 發(fā)病率明顯低于對照組（P＜ 0.05，見圖1）。兩組治療后的不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05，見表3）。

表3 兩組病人穿刺后不良反應比較

圖1 兩組病人治療后PHN 發(fā)病率情況

3.兩組病人血清應激指標及炎癥細胞因子變化

兩組病人治療前血清Cor、CPR、IL-6、TNF-α 水平差異無統(tǒng)計學意義。治療后兩組病人血清Cor、CPR、IL-6、TNF-α 濃度值均低于治療前。與對照組相比，試驗組治療后1 天、1 周的血清Cor、IL-6、TNF-α 濃度值均降低 (P＜ 0.05)，治療后1 天，試驗組血清CPR 值低于對照組（P＜ 0.05，見表4）。

表4 兩組病人血清應激指標及炎癥細胞因子變化(±SD)

表4 兩組病人血清應激指標及炎癥細胞因子變化(±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前相比

指標對照組(n = 26)試驗組(n = 26)tP Cor (nmol·L-1)治療前1 天314.71±45.05312.16±49.200.9710.316治療后1 天291.24±42.16*242.03±40.27*3.2110.033治療后1 周276.39±50.0*230.11±45.42*2.2900.041 CRP (nmol·L-1)IL-6 (pg·mL-1)治療前1 天7.59±1.277.82±1.621.6271.105治療后1 天7.79±1.27*5.62±1.46*4.7500.000治療后1 周6.51±1.40*5.22±1.85*1.9630.067治療前1 天62.07±6.4967.25±6.010.5550.594治療后1 天56.41±7.49*44.25±5.27*6.6220.000治療后1 周42.33±6.22*32.25±5.477.0520.000治療前1 天67.60±10.0770.27±9.221.8640.190治療后1 天50.09±8.25*41.17±9.03*4.0560.000治療后1 周37.88±8.08*28.23±7.10*7.8210.000 TNF-α (pg·mL-1)

討 論

HZ 是一種常見的病毒性疾病，由潛伏在神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)而引起。流行病學研究顯示，在HZ 治愈人群中9%～34%會發(fā)展為PHN[1]，PHN 是一種復雜的神經(jīng)病理性疼痛，治療較為困難，特別是頸枕部的PHN 更屬于頑固性神經(jīng)病理性疼痛。頸枕部PHN不但疼痛劇烈而且可引發(fā)脊、腦部位功能受損和多發(fā)性顱神經(jīng)損傷，故頸枕部PHN 治療一直是神經(jīng)病理性疼痛臨床治療領域的重點和難點。

神經(jīng)阻滯聯(lián)合藥物治療是目前PHN 的主要治療方法[7]，已經(jīng)被證實對PHN 療效確切，可以有效減輕疼痛癥狀。近年來隨著PRF 技術的發(fā)展，PRF技術在神經(jīng)病理性疼痛中的應用得到推廣。PRF 是一種神經(jīng)調(diào)控方法，PRF 低頻脈沖電流在細胞形態(tài)、突觸聯(lián)系、疼痛處理通路方面發(fā)揮著生物學作用，目前PRF 已經(jīng)應用于多種神經(jīng)病理性疼痛的治療中[8]。動物實驗和臨床研究已證實，在神經(jīng)阻滯系統(tǒng)行PRF 具有明確的鎮(zhèn)痛效果且具有更快捷及低輻射的優(yōu)勢。PRF 治療神經(jīng)病理性疼痛的可能機制首先在于，PRF 電流作用于感覺神經(jīng)后，通過對神經(jīng)纖維沖動傳導或電生理活動的調(diào)控[8]以及通過激活膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)的表達，使神經(jīng)纖維ATP 疼痛相關的離子通道代謝和失活的調(diào)控得到改善，對神經(jīng)病理性疼痛損傷的神經(jīng)起修復作用[9]；其次，PRF通過低頻脈沖電流能夠激活脊髓疼痛感受抑制系統(tǒng)[6]，使外周痛覺調(diào)節(jié)及中樞疼痛介質(zhì)調(diào)控水平得到加強，造成疼痛介質(zhì)和痛敏的可塑性改變[10,11]。而PRF 在PHN 治療中的具體作用機制仍有待于進一步明確。

目前，選擇性神經(jīng)根阻滯是臨床廣泛應用于PHN 的治療方法，已經(jīng)被證實可以有效緩解病人疼痛強度及疼痛次數(shù)，得到臨床醫(yī)師和病人的廣泛認可。枕大神經(jīng)阻滯在頸源性頭痛和其他原因引起的頭頸部PHN 中發(fā)揮著重要作用，已成為疼痛科常規(guī)治療方法。枕大神經(jīng)阻滯屬于局部麻醉，該方法通過注射局部麻醉藥/鎮(zhèn)痛液，阻斷枕大神經(jīng)傳導，采用超聲引導治療達到緩解疼痛的效果。但枕大神經(jīng)阻滯存在的弊端就是往往臨時性鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛時效短暫，因此在臨床推廣過程中存在局限性。為了彌補這一缺點，臨床上選擇超聲引導下C2背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻和神經(jīng)阻滯聯(lián)合治療PHN，背根神經(jīng)節(jié)是脊神經(jīng)后根上的神經(jīng)節(jié)，是感覺傳導的初級神經(jīng)元[12]，與機體痛覺傳導密切相關，背根神經(jīng)節(jié)的解剖學及生理學特點使其在神經(jīng)調(diào)控上具有重要優(yōu)勢，其鎮(zhèn)痛效果時效長，減少相關藥物的服用，從而減輕藥物的不良反應及對藥物的依賴性。背根神經(jīng)節(jié)PRF 已在PHN 的治療方案中取得較多成果，尤其在超聲可視化實時監(jiān)測的技術支撐下提高了準確性和安全性。Makharita 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，背根神經(jīng)節(jié)PRF 能夠在短時間內(nèi)阻斷背根神經(jīng)節(jié)痛覺傳導，在降低PHN 疼痛評分方面較連續(xù)硬膜外阻滯有效。Werner 等[14]報道，進行超聲引導下胸背根神經(jīng)節(jié)PRF 聯(lián)合藥物治療PHN，療效優(yōu)于單純普瑞巴林治療或椎旁神經(jīng)阻滯，疼痛緩解效果好，PRF 術后并發(fā)癥低，認為超聲引導下背根神經(jīng)節(jié)PRF 治療可能是未來PHN 的首選治療方案。C2背根神經(jīng)節(jié)支配了頭頸交界和枕頂部大多數(shù)感覺/運動功能，并影響腦膜的疼痛傳導[4]。在解剖上C2位于椎動脈及脊髓之間，其后支為頸脊神經(jīng)后支中最大的皮支[4,6]，整體對寰樞關節(jié)椎體前肌和部分胸鎖乳突肌及上頸部肌肉給予支配[6]，因此C2成為臨床常用的各類頭痛（如枕神經(jīng)痛、叢集性頭痛、頸源性頭痛、偏頭痛和緊張型頭痛等）治療的神經(jīng)阻滯入徑區(qū)[15]。但C2脊神經(jīng)阻滯具有較大的穿刺難度，臨床單純憑經(jīng)驗定位法進行神經(jīng)節(jié)阻滯具有一定危險性。這是因為頸部血管豐富，C2位置深，位于椎動脈及脊髓之間，高位脊髓在其內(nèi)側(cè)，椎動脈在其外側(cè)[4]并毗鄰一組動靜脈，解剖結(jié)構(gòu)較為復雜。肌骨超聲在臨床上的廣泛應用為C2背根神經(jīng)節(jié)介入治療提供了安全、有效、便捷的方法。高頻超聲引導下不僅可實時觀測寰樞關節(jié)旁的C2情況，還可通過彩色多普勒準確判斷神經(jīng)伴行的血管和走行在寰樞椎關節(jié)外側(cè)的椎動脈[16]，除此之外還能夠清楚顯示硬膜囊[17]從而避免操作時不必要的脊髓損傷，有效提高了操作安全性和可行性，同時阻滯效果確切。

關于C2背根神經(jīng)節(jié)PRF 聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療PHN 的臨床應用和相關研究尚無相關報道。故本研究在充分文獻調(diào)研和臨床疼痛治療經(jīng)驗總結(jié)的基礎上，制訂了超聲引導經(jīng)頭下斜肌進行C2背根神經(jīng)節(jié)PRF 治療頸枕部PHN 的方案。頭下斜肌附著于C2棘突與C1橫突[18]，本研究設計了以頭下斜肌為穿刺點行C2背根神經(jīng)節(jié)PRF 治療的新方法，通過觀察接受超聲引導下枕大神經(jīng)阻滯和超聲引導下C2背根神經(jīng)節(jié)PRF 聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療PHN 的臨床療效，對照兩種方法對改善疼痛程度及其安全性的差異，從而為臨床提供更有效的治療PHN 的方法。本研究結(jié)果顯示：與采用傳統(tǒng)枕大神經(jīng)阻滯方法的對照組比較，試驗組于C2背根神經(jīng)節(jié)PRF +神經(jīng)阻滯治療后1 天、1 周、1 個月時VAS 評分及SRSS 評分均明顯降低；與對照組比較，治療后3 個月時兩組VAS 評分差異無統(tǒng)計學意義、SRSS 評分降低，差異有統(tǒng)計學意義；試驗組PHN 發(fā)病率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；兩組穿刺后均未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，且不良反應發(fā)生情況組間比較差異無統(tǒng)計學意義。細胞免疫功能的異常是PHN 的重要發(fā)病機制之一，有報道證實PHN 病人體內(nèi)普遍存在慢性炎癥的神經(jīng)節(jié)侵犯，炎性因子參與到HZ 病毒軀體神經(jīng)損傷的發(fā)生發(fā)展過程[17]，脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中炎性因子的釋放與炎性痛及氧化應激反應的機制密切相關[19,20]。通過觀察外周血Cor、CRP、IL-6、TNF-α 等因子的表達作為輔助預測PHN 的生物學標志物的重要臨床意義已得到共識。本研究通過觀察C2背根神經(jīng)節(jié)PRF +神經(jīng)阻滯對PHN 病人血清應激指標及炎癥細胞因子的影響發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組治療后1 天、1 周的血清Cor、IL-6、TNF-α濃度值均降低，1 天時血清CPR 值降低。充分證明臨床應用C2背根神經(jīng)節(jié)PRF +神經(jīng)阻滯可有效減輕PHN 病人術后應激反應以及降低血清炎癥反應水平，從而達到鎮(zhèn)痛、抗炎雙重作用。

綜上所述，在頸枕部PHN 治療中，應用超聲引導下PRF +神經(jīng)阻滯C2背根神經(jīng)節(jié)聯(lián)合C3、C4神經(jīng)根阻滯的治療方案有確切的臨床適用性，可有效減輕疼痛、更好的改善睡眠質(zhì)量，對預防PHN、下調(diào)應激反應指標和炎癥因子水平具有重要意義，值得臨床進一步推廣應用。由于觀察時間相對較短、頸枕部PHN臨床樣本量不足等實際問題，相關治療方案的遠期療效及具體治療機制還有待于進一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。