牛小龍，姚廣濤

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海 201203；2 上海中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心；3 上海中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新中藥研究院

急性胰腺炎（AP）是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥之一。大多數(shù)AP 患者為輕癥，病程具有自限性，通常1～2周即可恢復(fù)。但仍有約20% AP 患者會(huì)發(fā)展為重癥急性胰腺炎（SAP），病死率為20%～40%［1］。西醫(yī)治療AP的主要方法包括立即禁食水、持續(xù)胃腸減壓、靜脈輸液支持、抑制胃酸和胰液分泌等［2］。但西醫(yī)治療易引起繼發(fā)性感染、腹膜炎、休克等并發(fā)癥，整體治療效果并不理想。中醫(yī)藥以其多組分、多途徑、多靶點(diǎn)相互作用，協(xié)同發(fā)揮治療作用，在治療AP方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。經(jīng)典中藥復(fù)方大承氣湯、清胰湯能夠減輕胰腺炎癥，抑制病情加重［3］。此外，大柴胡湯、大黃牡丹湯、柴芩承氣湯等中藥復(fù)方亦能通過改善胃腸功能、修復(fù)腸黏膜屏障、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方式，發(fā)揮治療作用［4］。本文結(jié)合文獻(xiàn)就中藥復(fù)方治療AP作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 中醫(yī)對(duì)AP的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍中并無(wú)關(guān)于AP的記載。根據(jù)其腹痛、腹脹、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)，可將AP 歸于“胃心痛”“腹痛”“脾心痛”等病癥范疇。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“厥心痛，腹脹胸滿，心尤痛甚，胃心痛也”。《三因極一病證方論》卷九：“脾心痛者，如針錐刺其心腹，蘊(yùn)蘊(yùn)然氣滿”。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AP 病位在胰、胃和肝膽，并涉及心、肺、腎、腦、腸等，病機(jī)為濕熱毒瘀證，以氣、濕、熱結(jié)聚不散則釀生熱毒，熱毒熾盛又易致血熱妄行而致血瘀，熱毒血瘀互結(jié)，腑氣不通［5］。在治療上應(yīng)以“攻下通腑”“疏肝退熱”“清熱解毒”為突破點(diǎn)。中醫(yī)古籍記載常用大承氣湯、大柴胡湯、大黃牡丹湯等中藥復(fù)方治療此類病證。近年研究發(fā)現(xiàn)，大黃附子湯、柴芩承氣湯、茵陳承氣湯等中藥復(fù)方對(duì)此類病證亦有較好的治療效果。

2 中藥復(fù)方治療AP的作用機(jī)制

2.1 大承氣湯治療AP的作用機(jī)制 大承氣湯出自漢代張仲景的《傷寒雜病論》，方劑由大黃、枳實(shí)、厚樸、芒硝組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大承氣湯不僅能通過改善胃腸功能、修復(fù)腸黏膜屏障，還能通過調(diào)控炎癥反應(yīng)、提高免疫功能，從而發(fā)揮治療作用。

2.1.1 改善胃腸功能，修復(fù)腸黏膜屏障 最近研究表明，AP 患者伴胃腸功能障礙的發(fā)生率為50%～75%［6］，主要表現(xiàn)為腸麻痹、腸梗阻、腹內(nèi)壓升高等。因此，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善胃腸功能，對(duì)阻止AP進(jìn)展和促進(jìn)患者康復(fù)具有重要意義。臨床研究表明，大承氣湯不僅能緩解腹痛、腹脹，促進(jìn)排氣、排便，還能加快胃腸功能恢復(fù)，緩解腹內(nèi)高壓［7］。有研究還發(fā)現(xiàn)，SAP 患者予大承氣湯治療7 天后，血清胃動(dòng)素、血管活性腸肽水平顯著升高，而血清胃泌素水平顯著降低，胃腸功能得以改善［8］。JIN 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可逆轉(zhuǎn)SAP 大鼠回腸末端磷酸化Janus 激酶2和磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3高表達(dá)，從而減輕胃腸黏膜損傷，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。

腸黏膜屏障完整性與AP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究報(bào)道，約60% AP 患者伴腸黏膜屏障損傷，腸黏膜通透性增加，大量細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，會(huì)進(jìn)一步加重AP 病情，最終發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至多器官功能障礙綜合征［10］。因此，腸黏膜屏障完整性能夠保證機(jī)體抵御外界各種因素干擾。腸型脂肪酸結(jié)合蛋白、D-乳酸活性已被證實(shí)可作為評(píng)估腸黏膜屏障損傷的生物標(biāo)志物［11］。王紅芳等［12］研究發(fā)現(xiàn)，AP 患者服用大承氣湯5 天后血清腸型脂肪酸結(jié)合蛋白、D-乳酸水平明顯降低，提示大承氣湯能夠降低腸黏膜通透性，加速腸黏膜屏障修復(fù)。此外，有研究證實(shí)，大承氣湯通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能相關(guān)蛋白連接黏附分子C、基質(zhì)金屬蛋白酶9、水通道蛋白1表達(dá)，調(diào)節(jié)腸黏膜毛細(xì)血管通透性并保護(hù)腸黏膜屏障［13］。

2.1.2 調(diào)控炎癥反應(yīng)，提高免疫功能 AP 與全身炎癥反應(yīng)綜合征密切相關(guān)，其中炎癥細(xì)胞因子過度生成導(dǎo)致機(jī)體免疫功能抑制在AP的發(fā)生、發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可降低SAP 患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，提高血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能［14］。在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性黏附分子CD11a/CD18處于高水平狀態(tài)。大承氣湯可降低AP大鼠血清CD11a/CD18水平，同時(shí)抑制TNF-α、IL-β、IL-6 等促炎癥因子釋放，從而改善胰腺組織病理?yè)p傷［15］。

2.1.3 改善胰腺微循環(huán) 胰腺微循環(huán)障礙導(dǎo)致局部灌注減少可能是促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞壞死的重要原因。因此，改善胰腺微循環(huán)成為治療AP 的突破點(diǎn)。研究表明，大承氣湯可通過降低AP患者血清血小板活化因子、凝血酶原時(shí)間、D-二聚體水平，改善胰腺微循環(huán)障礙，進(jìn)而提高AP的治療效果［16］。有研究表明，大承氣湯對(duì)SAP 大鼠胰腺微循環(huán)的保護(hù)作用是通過靶向沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1），促進(jìn)SIRT1 與高遷移率族蛋白B1（HMGB1）結(jié)合，阻礙HMGB1 從細(xì)胞核易位至細(xì)胞質(zhì)，阻斷Toll 樣受體4 觸發(fā)的IL-23/IL-17A 信號(hào)失活，抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而改善胰腺微循環(huán)［17］。

2.1.4 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是AP發(fā)生后對(duì)機(jī)體較為有利的一種應(yīng)激反應(yīng)。因此，調(diào)控胰腺腺泡細(xì)胞凋亡有可能減輕AP 的嚴(yán)重程度。郇義超等［18］研究表明，加味大承氣湯能夠使SAP 大鼠胰腺組織核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白表達(dá)顯著降低，胰腺腺泡細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯升高。這對(duì)促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，防止AP進(jìn)一步惡化具有重要意義。

2.2 大柴胡湯治療AP的作用機(jī)制 大柴胡湯出自漢代張仲景的《傷寒雜病論》，方劑由柴胡、黃芩、大黃、枳實(shí)、半夏、白芍、大棗、生姜八味藥組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大柴胡湯能夠促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善胃腸功能，糾正腸道菌群紊亂，修復(fù)腸黏膜屏障損傷；還能從調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、降低胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載等方面發(fā)揮治療作用。

2.2.1 改善胃腸功能，修復(fù)腸黏膜屏障 AP 患者存在胃腸功能障礙，引起胃腸激素水平紊亂和腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)胰腺組織壞死和繼發(fā)性感染。林瑤瑤等［19］研究發(fā)現(xiàn)，AP 患者口服大柴胡湯7 天后血清胃泌素水平顯著下降、血清胃動(dòng)素水平顯著上升，糞便中球桿菌數(shù)量顯著減少、乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量顯著增多。結(jié)果表明，大柴胡湯可通過調(diào)節(jié)AP患者胃腸道激素水平、改善腸道菌群失調(diào)而發(fā)揮治療作用。此外，大柴胡湯還可通過修復(fù)腸黏膜屏障，消除腸道菌群移位的誘因，達(dá)到治療AP的目的。陳暉等［20］的研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)，大柴胡湯顯著提高腸黏膜防御素5、分泌型免疫球蛋白A 含量，增強(qiáng)腸道黏膜的防御能力，恢復(fù)腸黏膜屏障功能，從而對(duì)AP發(fā)揮一定治療作用。

2.2.2 調(diào)控炎癥反應(yīng)，提高免疫功能 在AP 病程早期增多的細(xì)胞因子，如細(xì)胞間黏附分子1、IL-6、TNF-α 等，會(huì)激活炎癥細(xì)胞釋放更多的促炎癥細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致水腫和局部炎癥區(qū)域增加，后期代償性抗炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致免疫功能低下和感染概率增加［21］。因此，調(diào)控體內(nèi)炎癥因子的釋放是控制炎癥反應(yīng)、降低并發(fā)癥的關(guān)鍵。大柴胡湯可降低AP患者血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平，提高CD4+/CD8+，抑制炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫功能，最終發(fā)揮治療作用［22］。

2.2.3 降低胰腺腺泡細(xì)胞鈣離子超載 Ca2+是細(xì)胞內(nèi)第二信使，也是調(diào)控細(xì)胞代謝、增殖、分化、凋亡等生理活動(dòng)的基礎(chǔ)。胰腺腺泡細(xì)胞鈣離子超載不僅是AP 的癥狀表現(xiàn)，也是AP 發(fā)病的關(guān)鍵觸發(fā)因素。有研究證實(shí)，雨蛙素過度刺激引起的胰腺炎會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量升高和腺泡細(xì)胞鈣信號(hào)中斷［23］，腺泡細(xì)胞內(nèi)Ca2+主要通過Ca2+-Mg2+-ATP 酶泵出細(xì)胞外。大柴胡湯加減方可通過增加腺泡細(xì)胞Ca2+-Mg2+-ATP酶活性來(lái)減輕腺泡細(xì)胞鈣離子超載，從而改善胰腺微循環(huán)障礙。

2.2.4 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 Bcl-2/Bax 是與細(xì)胞凋亡相關(guān)的Bcl 家族蛋白。大柴胡湯可通過增加腸黏膜組織Bcl-2表達(dá)，抑制Bax與線粒體膜的緊密結(jié)合，保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，從而減少腸黏膜細(xì)胞凋亡［24］。

2.3 大黃牡丹湯治療AP的作用機(jī)制 大黃牡丹湯出自漢代張仲景的《金匱要略》，方劑由大黃、芒硝、桃仁、丹皮、冬瓜仁組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃牡丹湯在改善胃腸功能、保護(hù)腸黏膜屏障、調(diào)控炎癥反應(yīng)、促進(jìn)胰腺微循環(huán)等方面具有重要作用。

2.3.1 改善胃腸功能，修復(fù)腸黏膜屏障 目前，改善胃腸功能、修復(fù)腸黏膜屏障已成為治療AP 的共識(shí)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大黃牡丹湯保留灌腸可減少SAP 患者血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β 水平，降低血清腸黏膜屏障功能指標(biāo)二胺氧化酶、D-乳酸、內(nèi)毒素水平，不僅可緩解腹痛、腹脹，還可促進(jìn)腸黏膜屏障修復(fù)［25］。

2.3.2 調(diào)控炎癥反應(yīng) 在AP 病程中，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生IL-6、IL-1β、TNF-α 等促炎癥細(xì)胞因子以及IL-10 等抗炎癥細(xì)胞因子。大黃牡丹湯能夠通過抑制促炎癥細(xì)胞因子釋放、增加抗炎癥細(xì)胞因子分泌，來(lái)減輕AP 的炎癥損傷［26］。文林林等［27］在SAP 模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，大黃牡丹湯能夠以劑量依賴性方式減輕胰腺水腫、壞死，同時(shí)抑制HGMB1/RAGE/NF-κB 信號(hào)通路傳導(dǎo)，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)胰腺組織的保護(hù)作用。

2.3.3 改善胰腺微循環(huán) 潘竟宏等［28］研究發(fā)現(xiàn)，大黃牡丹湯灌胃能夠顯著提高AP 大鼠胰腺靜脈毛細(xì)血管血流速度，提示大黃牡丹湯可改善胰腺毛細(xì)血管灌注，減輕胰腺水腫或缺血，改善胰腺微循環(huán)。NO 和ET-1 的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持血管內(nèi)皮功能和微循環(huán)平衡具有重要作用。大黃牡丹湯灌腸可降低SAP患者血清ET-1水平，提高血清NO水平，調(diào)節(jié)NO/ET-1微循環(huán)平衡，從而發(fā)揮治療作用［29］。

2.3.4 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 大黃牡丹湯可通過增加胰腺組織NO含量和iNOS活性來(lái)誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，這對(duì)改善胰腺微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止胰腺組織進(jìn)一步損傷具有重要作用［30］。

2.4 柴芩承氣湯治療AP的作用機(jī)制 柴芩承氣湯出自《急腹癥方藥新解》，化裁自大承氣湯，方劑由忍冬藤、蒲公英、柴胡、黃芩、青香藤、金鈴子、陳皮、大黃、芒硝組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴芩承氣湯能夠通過促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、加快腸黏膜損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等發(fā)揮治療作用。

2.4.1 改善胃腸功能，修復(fù)腸黏膜屏障 有研究報(bào)道，SAP 合并腸梗阻患者予柴芩承氣湯治療后血清血管活性腸肽、胃泌素水平顯著下降，而血清胃動(dòng)素水平顯著升高，使胃腸功能得以快速恢復(fù)［31］。李崢嶸等［32］予柴芩承氣湯聯(lián)合西藥治療AP患者發(fā)現(xiàn)，腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌增多，大腸埃希菌減少，表明柴芩承氣湯可通過糾正腸道菌群失調(diào)，修復(fù)腸黏膜屏障損傷。

2.4.2 調(diào)控炎癥反應(yīng)，提高免疫功能 付新新等［33］研究表明，柴芩承氣湯可抑制AP 患者炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP 產(chǎn)生，提高CD4+、CD4+/CD8+，從而減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能。NF-κB 是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵核因子。在AP模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，柴芩承氣湯可通過抑制NF-κB 表達(dá)并調(diào)控IL-6、TNF-α 產(chǎn)生，顯著抑制Janus 激酶2 激活并減少信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3磷酸化，從而改善胰腺炎癥反應(yīng)［34］。

2.4.3 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 柴芩承氣湯能夠促使AP大鼠胰腺組織線粒體細(xì)胞色素C 釋放，活化下游凋亡執(zhí)行蛋白Caspase-3，誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡并減輕其壞死。最近研究發(fā)現(xiàn)，柴芩承氣湯通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的免疫球蛋白結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白同源蛋白增加，上調(diào)肌醇需求酶1α表達(dá)，減輕TNF-α、IL-6誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞凋亡［35］。

2.5 清胰湯治療AP 的作用機(jī)制 清胰湯出自《外傷科學(xué)》，方劑由柴胡、白芍、生大黃、黃芩、胡黃連、木香、芒硝組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，清胰湯可通過修復(fù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)等發(fā)揮治療作用。

2.5.1 修復(fù)腸黏膜屏障 二胺氧化酶、D-乳酸、內(nèi)毒素是評(píng)估腸黏膜屏障功能的重要血清生物標(biāo)志物，其水平升高提示機(jī)體腸道屏障功能紊亂［36］。趙文錢等［37］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方清胰湯輔助治療7 天可顯著降低AP 患者血清二胺氧化酶、D-乳酸、內(nèi)毒素水平，改善腸黏膜屏障功能。胞質(zhì)緊密粘連蛋白1（ZO-1）在維持腸道屏障中起著至關(guān)重要的作用。ZO-1 失調(diào)可引起緊密連接紊亂，從而導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞［38］。SAP 模型大鼠ZO-1 表達(dá)顯著降低，清胰湯干預(yù)則可逆轉(zhuǎn)ZO-1下調(diào)，表明清胰湯能夠通過維持腸黏膜屏障的緊密連接而發(fā)揮治療作用［39］。

2.5.2 調(diào)控炎癥反應(yīng)，提高免疫功能 AP 患者多伴有局部或全身炎癥反應(yīng)，并且其發(fā)病過程可損傷腸黏膜屏障，引起免疫細(xì)胞功能紊亂。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是反映機(jī)體免疫功能的常見指標(biāo)，其水平異常提示機(jī)體免疫細(xì)胞功能紊亂。臨床研究發(fā)現(xiàn)，清胰湯治療7天后，AP患者血清CRP、TNF-α、IL-8水平下降，外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，結(jié)果表明清胰湯可減輕炎癥反應(yīng)、提高免疫功能［37］。

2.6 其他中藥復(fù)方治療AP的作用機(jī)制 除上述中藥復(fù)方外，在臨床和基礎(chǔ)研究中還常用大黃附子湯、茵陳承氣湯等中藥復(fù)方治療AP。大黃附子湯最早記載于《金匱要略》，方劑由大黃、附子和細(xì)辛組成，主要通過修復(fù)腸黏膜屏障、調(diào)控炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用。茵陳承氣湯是在大承氣湯基礎(chǔ)上加用大劑量茵陳，方劑由茵陳、梔子、厚樸、枳實(shí)、大黃、芒硝組成，主要通過調(diào)控炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用，主要用于治療急性出血壞死性胰腺炎。

2.6.1 修復(fù)腸黏膜屏障 腸黏膜上皮細(xì)胞（IEC）結(jié)構(gòu)完整是維持腸黏膜屏障功能正常的基礎(chǔ)。如果IEC 的結(jié)構(gòu)被破環(huán)，腸黏膜屏障功能隨之消失。線粒體功能直接關(guān)系到IEC 的存亡，線粒體結(jié)構(gòu)或功能紊亂會(huì)導(dǎo)致IEC 的能量代謝障礙，繼而使其消化、呼吸、分泌等功能受到損害?？敌碌龋?0］研究發(fā)現(xiàn)，大黃附子湯灌胃給藥48 h 可顯著增強(qiáng)IEC 線粒體ATP合成酶和細(xì)胞色素C 氧化酶活性，維持IEC 及其線粒體結(jié)構(gòu)，同時(shí)降低血清淀粉酶、內(nèi)毒素水平，保護(hù)SAP大鼠腸黏膜屏障功能。

2.6.2 調(diào)控炎癥反應(yīng) AP患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以大黃附子湯治療14天，血清炎癥因子IL-22、IL-23等水平顯著降低，從而減輕炎癥反應(yīng)，抑制AP 進(jìn)展［41］。有研究發(fā)現(xiàn)，茵陳承氣湯可抑制SAP 大鼠胰腺、肺和回腸組織中NF-κB表達(dá)，并降低血清炎癥因子TNF-α、IL-10水平，從而達(dá)到治療SAP的目的［42］。綜上所述，大承氣湯、大柴胡湯、大黃牡丹湯、柴芩承氣湯、清胰湯等中藥復(fù)方能夠通過改善胃腸功能、修復(fù)腸黏膜屏障，抑制炎癥反應(yīng)、提高免疫功能，促進(jìn)胰腺微循環(huán)，誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡等發(fā)揮對(duì)AP的治療作用，并以其多組分、多途徑、多靶點(diǎn)相互作用，協(xié)同發(fā)揮治療作用。但目前中藥復(fù)方治療AP的臨床研究樣本量較少，缺乏高質(zhì)量、多中心的臨床證據(jù)支持。