閆丹措，陶嘉楠，馬秀雯，王學(xué)紅

1 青海大學(xué)研究生院，西寧 810016；2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)均居前列［1］。然而，由于胃癌發(fā)病隱匿，臨床癥狀輕微且缺乏特異性表現(xiàn)，早期確診率較低，往往在晚期才被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致治療效果有限。在我國胃癌患者5年生存率甚至不足50%［2］。目前，胃癌仍以手術(shù)治療為主，同時(shí)輔以化療或靶向治療。然而，從當(dāng)前胃癌的診療現(xiàn)狀來看，缺乏早期診斷標(biāo)志物，可供選擇的化療藥物較少，并且靶向治療也相對(duì)滯后。因此，迫切需要尋找更可靠的診斷指標(biāo)和更有效的治療方案。三結(jié)構(gòu)域（TRIM）蛋白是一類以結(jié)構(gòu)特征命名的蛋白質(zhì)家族，在人體內(nèi)廣泛存在。TRIM蛋白能夠參與蛋白質(zhì)泛素化、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等生物學(xué)過程。TRIM蛋白既能抑制腫瘤的發(fā)生，又能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用［3］。本文結(jié)合文獻(xiàn)就TRIM 蛋白家族與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 TRIM蛋白家族概述

1.1 TRIM 蛋白家族結(jié)構(gòu) TRIM 蛋白的名稱源自其典型的結(jié)構(gòu)，包括三個(gè)保守結(jié)構(gòu)域，即RING-finger結(jié)構(gòu)域、B-box 結(jié)構(gòu)域和Coiled-Coil 結(jié)構(gòu)域［4-5］。RING-finger 結(jié)構(gòu)域通常位于蛋白質(zhì)的N 端，由約50個(gè)氨基酸殘基組成，形成一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中包含8個(gè)高度保守的氨基酸殘基。這個(gè)結(jié)構(gòu)域具有E3 泛素連接酶活性，能夠促使底物蛋白與泛素結(jié)合，從而參與蛋白質(zhì)降解或調(diào)控。B-box 結(jié)構(gòu)域通常位于RING-finger 結(jié)構(gòu)域的C 端，是一個(gè)含有4 個(gè)半胱氨酸殘基和2 個(gè)組氨酸殘基的鋅指結(jié)構(gòu)域，可與金屬離子結(jié)合。B-box 結(jié)構(gòu)域能夠參與蛋白質(zhì)的相互作用，如蛋白質(zhì)自我聚集或與其他蛋白質(zhì)結(jié)合。Coiled-Coil 結(jié)構(gòu)域通常位于B-box 結(jié)構(gòu)域的C 端，由兩個(gè)或兩個(gè)以上α 螺旋組成，形成互相纏繞的螺旋結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)構(gòu)域可促進(jìn)TRIM 蛋白家族成員之間的相互作用，并可能參與蛋白質(zhì)的定位和功能調(diào)控［6］。

1.2 TRIM 蛋白家族功能 根據(jù)羧基端PRY-SPRY結(jié)構(gòu)域不同，TRIM 蛋白家族可分為C-Ⅰ至C-Ⅺ共11 個(gè)亞家族［7］。每個(gè)亞家族擁有獨(dú)特的N 端和C 端結(jié)構(gòu)域。N 端通常包含RING、B1、B2 等結(jié)構(gòu)域，其中RING 參與泛素化過程，而B1、B2 可能在蛋白質(zhì)的相互作用中發(fā)揮重要作用。C 端則包含PRY、SPRY、PHD、BROMO 等結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域在蛋白質(zhì)功能中起重要作用，如免疫調(diào)控、信號(hào)傳導(dǎo)和蛋白多聚化。不同亞家族的TRIM 蛋白具有不同的結(jié)構(gòu)域組合，執(zhí)行各自特定的生物學(xué)功能。此外，還有一些TRIM 蛋白因不包含RING-finger 結(jié)構(gòu)域而未被分類。有研究表明，TRIM蛋白的編碼基因定位于人類6、11 號(hào)染色體上，不同基因編碼的蛋白在同一組織中的分布不同。只有大約一半的TRIM 基因在成熟組織中表達(dá)［8］。TRIM 蛋白家族以其多樣性的結(jié)構(gòu)域和功能，在細(xì)胞生長發(fā)育、周期調(diào)控、增殖、分化、自噬以及先天性免疫、腫瘤發(fā)生等生理和病理過程中發(fā)揮重要作用［9-11］。

2 TRIM蛋白家族在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制

2.1 參與蛋白質(zhì)泛素化修飾 蛋白質(zhì)泛素化是一種重要的蛋白質(zhì)修飾方式，通過連接泛素蛋白到目標(biāo)蛋白上，從而對(duì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、定位和活性等進(jìn)行調(diào)控。這一過程牽涉多個(gè)酶的共同作用，包括泛素激活酶活化泛素蛋白、泛素轉(zhuǎn)移酶將泛素蛋白從泛素-AMP中間體轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)構(gòu)域中、泛素連接酶將泛素蛋白連接到目標(biāo)蛋白的賴氨酸殘基上［8］。泛素化在維護(hù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、調(diào)控細(xì)胞周期和清除異常蛋白質(zhì)中發(fā)揮重要作用。研究表明，蛋白質(zhì)泛素化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［12］。TRIM蛋白家族中的大部分成員具有RING-finger 結(jié)構(gòu)域，擁有泛素連接酶E3 的活性［13］。泛素連接酶E3 在泛素化修飾中扮演重要角色，可直接或間接調(diào)控癌基因或抑癌基因的穩(wěn)定性和功能。它們通過將泛素蛋白與目標(biāo)蛋白的賴氨酸殘基連接，形成多泛素化復(fù)合物和多聚泛素化復(fù)合物，然后被蛋白酶體迅速降解［14］。因此，這些TRIM 蛋白在調(diào)節(jié)癌基因和抑癌基因的泛素化降解過程中起到泛素連接酶E3 的作用。TRIM 蛋白家族通過其泛素連接酶E3 功能，參與泛素化修飾，直接或間接影響癌基因或抑癌基因的生物學(xué)功能和穩(wěn)定性［15］。這一機(jī)制在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有關(guān)鍵性作用，可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)蛋白的異常降解，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 調(diào)控抑癌基因p53表達(dá) p53是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，其轉(zhuǎn)錄功能在多種應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，包括DNA 損傷、缺氧和癌基因異常激活等［16］。p53 通過參與細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)、遷移和自噬等生物學(xué)過程，維持細(xì)胞正常生長并抑制其惡性增殖。p53 的活性受多種翻譯后修飾的調(diào)控，其中蛋白質(zhì)泛素化是關(guān)鍵之一。異常失活的p53 信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。TRIM 蛋白在p53信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也受p53調(diào)控。已有研究表明，具有RING-finger 結(jié)構(gòu)域的TRIM蛋白，如TRIM24、TRIM31，可與p53結(jié)合，導(dǎo)致p53 的泛素化和降解，從而對(duì)p53 產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控作用。TRIM24在肝癌、乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，可導(dǎo)致p53的抑癌功能失活。在胃癌組織中，TRIM59 過表達(dá)可導(dǎo)致p53 表達(dá)下降，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移。TRIM29的作用機(jī)制尚不清楚，但在不同類型腫瘤中差異表達(dá)，可能對(duì)促癌或抑癌有所貢獻(xiàn)。此外，一些TRIM 蛋白也可通過間接調(diào)控p53 上游調(diào)節(jié)因子MDM2，進(jìn)而調(diào)控p53 表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性。TRIM 蛋白家族參與多個(gè)與腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路，如NF-κB 信號(hào)通路和Iκκβ 磷酸化，這有助于促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［17］。同一種TRIM 蛋白可能對(duì)多個(gè)信號(hào)通路產(chǎn)生影響，通過不同途徑促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。TRIM11 可通過促進(jìn)激活MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt 等信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)調(diào)控作用，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。TRIM13 則通過穩(wěn)定p53 并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮抑制腫瘤的作用，其在不同類型腫瘤中的表達(dá)變化可能與p53 的功能障礙有關(guān)。TRIM 蛋白家族既可作為促癌因子又可作為抑癌因子，在不同類型腫瘤中發(fā)揮不同的作用。

2.3 促進(jìn)炎癥信號(hào)通路激活 TRIM59 通過其RING-finger 結(jié)構(gòu)域與NF-κB 信號(hào)途徑的抑制蛋白PPM1B 結(jié)合，導(dǎo)致PPM1B 的泛素化降解，從而促進(jìn)Iκκβ 磷酸化和NF-κB 信號(hào)通路激活，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生、發(fā)展［18］。TRIM11 涉及多個(gè)信號(hào)通路，既可通過泛素化降解p53 蛋白參與腫瘤的發(fā)展，也可正向調(diào)控EGFR、EMT、Akt 等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。此外，TRIM11的激活也與MAPK 信號(hào)通路、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路以及PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)［19-20］。TRIM11 能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，其機(jī)制可能是通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。TRIM 蛋白家族在不同腫瘤中可調(diào)控多種信號(hào)通路，既可充當(dāng)促癌因子又可充當(dāng)抑癌因子，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［21］。這表明TRIM蛋白家族在不同腫瘤中的作用不同，深入探索其具體的作用機(jī)制，可更好地理解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。

3 TRIM蛋白在胃癌中的作用機(jī)制及其應(yīng)用前景

TRIM蛋白家族成員擁有多種功能，可參與細(xì)胞免疫、病毒防御、細(xì)胞周期調(diào)控等關(guān)鍵生物學(xué)過程。在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中，TRIM 蛋白家族發(fā)揮著重要作用。TRIM 蛋白家族在免疫調(diào)控方面扮演關(guān)鍵角色，協(xié)助機(jī)體辨識(shí)和清除異常突變細(xì)胞，維持免疫平衡，從而減少腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［22］。此外，一些TRIM家族成員可參與細(xì)胞的增殖和凋亡調(diào)控，通過影響細(xì)胞周期、凋亡信號(hào)傳導(dǎo)和DNA 修復(fù)等，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。TRIM 家族成員中的一些蛋白質(zhì)具有泛素化功能，能夠?qū)⒎核氐鞍走B接至其他蛋白，并促使其降解。這種功能可調(diào)控多種信號(hào)通路，包括一些促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)通路。因此，通過干預(yù)這些泛素化過程，TRIM蛋白具有調(diào)控腫瘤相關(guān)蛋白穩(wěn)定性的潛力［23］?？傮w來說，TRIM家族成員在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中通過免疫調(diào)控、細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控、蛋白降解與泛素化等機(jī)制發(fā)揮作用。這些作用使得TRIM 家族成員有可能成為胃癌潛在的治療靶標(biāo)。

3.1 TRIM59 TRIM59 是TRIM 家族中的一員，具有典型的RING-finger 結(jié)構(gòu)域和泛素連接酶E3 活性。在腫瘤的調(diào)控機(jī)制中，TRIM59 與抑癌基因p53相互作用，從而促進(jìn)p53泛素化和降解，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展。有研究報(bào)道，TRIM59 在人胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，并且其表達(dá)上調(diào)與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)。通過敲低裸鼠胃癌細(xì)胞TRIM59 發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞的增殖、克隆形成和遷移受到抑制，而上調(diào)TRIM59 表達(dá)則產(chǎn)生相反效果［24］。有研究表明，TRIM59 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、克隆形成，并在裸鼠體內(nèi)形成移植瘤。免疫共沉淀和蛋白質(zhì)半衰期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRIM59 可促進(jìn)p53 蛋白的泛素化降解過程，調(diào)控p53 蛋白的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，影響下游靶基因的表達(dá)，從而推動(dòng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［25］。因此，作為一個(gè)促癌因子，TRIM59有望成為胃癌的分子診斷標(biāo)志物，這為胃癌的臨床診斷和預(yù)后評(píng)估提供了參考依據(jù)。

3.2 TRIM28 作為TRIM 家族中的重要成員之一，TRIM28 在腫瘤中的作用受到越來越多關(guān)注。有研究報(bào)道，TRIM28在腫瘤組織中過表達(dá)并與患者整體生存率較差密切相關(guān)，表明TRIM28 在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。TRIM28 過表達(dá)在胃癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等上皮性腫瘤中均被觀察到［26］。既往研究表明，在胃癌患者的組織樣本和外周血中均檢測到TRIM28 過表達(dá)，且其過表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān)。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，在胃癌細(xì)胞AGS、HGC-27 和BGC-823 中，TRIM28 表達(dá)上調(diào)；通過Transwell 侵襲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRIM28 基因敲低的AGS 細(xì)胞侵襲數(shù)量顯著減少；劃痕愈合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRIM28 敲低的AGS 細(xì)胞遷移能力明顯降低［27］。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，敲低TRIM28 后，β-catenin 及其下游靶基因c-Myc 蛋白表達(dá)明顯降低［27］。這表明TRIM28不僅能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移，還能通過激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路來發(fā)揮促癌作用。雖然TRIM28 蛋白在胃癌中的作用已得到初步證實(shí)，為了能更全面、更準(zhǔn)確地解析其作用機(jī)制及早日實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究來進(jìn)一步闡明其具體的作用機(jī)制及其在胃癌治療中的潛在作用，從而為胃癌的分子診斷和靶點(diǎn)治療提供新的選擇。

3.3 TRIM11 TRIM11是TRIM 蛋白家族中C-Ⅳ亞家族的重要成員之一，定位于人染色體1q42.13 上。它具有典型的RING-finger 結(jié)構(gòu)域，具有E3 泛素連接酶功能，從而調(diào)節(jié)蛋白的泛素化、磷酸化等翻譯后修飾過程，進(jìn)而影響一些靶蛋白的降解。TRIM11廣泛參與細(xì)胞的增殖和凋亡，并對(duì)細(xì)胞周期活動(dòng)起到重要的調(diào)控作用。最初在骨肉瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TRIM11表達(dá)升高，并能通過激活MAPK 信號(hào)通路調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞周期和促進(jìn)其增殖。最新一些研究認(rèn)為，TRIM11 作為一種促癌因子，能夠通過多種途徑促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［28］。在一項(xiàng)關(guān)于胃癌細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TRIM11 mRNA 在胃癌細(xì)胞HGC-27、BGC-823 和AGS 中均表達(dá)上調(diào)；Western blotting 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染TRIM11-siRNA 后，胃癌細(xì)胞中p-PI3K 和p-Akt蛋白表達(dá)均顯著降低［29］。結(jié)果表明，TRIM11可促進(jìn)PI3K/Akt 信號(hào)通路激活，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡。然而，PI3K/Akt 信號(hào)通路的激活能夠促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶2 表達(dá)增加和活性升高，從而介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如膠原蛋白、彈性蛋白）以及血管基底膜降解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)出血管，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。因此，TRIM11在胃癌中高表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān)?？傊?，TRIM11有望成為胃癌早期診斷的腫瘤標(biāo)志物和分子治療靶點(diǎn)。

3.4 TRIM65 TRIM65 是TRIM 家族成員之一，其在胃癌的分子診斷、預(yù)后評(píng)估和靶向治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，TRIM65可通過與其他蛋白質(zhì)的相互作用，影響細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用［30］。因此，TRIM65有可能成為胃癌的腫瘤分子標(biāo)志物，從而有助于其早期診斷和預(yù)后評(píng)估。此外，了解TRIM65的作用機(jī)制可能有助于尋找新的靶向治療策略，以阻止或延緩胃癌的進(jìn)展。

3.5 其他TRIM 家族成員 TRIM38 是TRIM 家族中的一員，其在胃癌中的作用也受到關(guān)注。TRIM38的功能涉及免疫調(diào)控和炎癥反應(yīng)，這與腫瘤發(fā)展和腫瘤微環(huán)境改變密切相關(guān)。通過分析TRIM38 的表達(dá)情況，可為胃癌的早期診斷和預(yù)后評(píng)估提供有力支持。深入研究TRIM38 的作用機(jī)制，可能有助于發(fā)現(xiàn)新的治療策略，通過干預(yù)炎癥反應(yīng)來干擾腫瘤的生長。

TRIM62 也是TRIM 家族中的一員，其在腫瘤中的作用亦備受關(guān)注。TRIM62已被證實(shí)在細(xì)胞增殖、凋亡和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［31］。因此，研究TRIM62 在胃癌中的表達(dá)情況和作用機(jī)制具有重要意義。了解TRIM62 如何調(diào)控腫瘤相關(guān)信號(hào)通路可能有助于開發(fā)胃癌新的靶向治療策略。

TRIM10 在胃癌中的作用也備受矚目。TRIM10的功能涉及免疫調(diào)控和抗病毒防御，這與胃癌的發(fā)展和免疫反應(yīng)有關(guān)。分析TRIM10 表達(dá)水平可能為胃癌的分子診斷提供重要線索，特別是其在免疫調(diào)控中的作用［32］。深入研究TRIM10 可能有助于發(fā)現(xiàn)新的免疫療法，以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的抵抗力。

綜上所述，TRIM蛋白家族是一類以結(jié)構(gòu)特征命名的蛋白質(zhì)家族，能夠參與蛋白質(zhì)泛素化修飾、調(diào)控抑癌基因p53 表達(dá)、促進(jìn)炎癥信號(hào)通路激活，在胃癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和遷移等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用；TRIM59、TRIM28、TRIM11、TRIM65、TRIM38、TRIM62和TRIM10作為TRIM 家族的成員，在胃癌的分子診斷、預(yù)后評(píng)估和靶向治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。但目前關(guān)于TRIM 蛋白家族在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的研究還處于早期階段，尚缺乏大規(guī)模的臨床研究，未來仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究來進(jìn)一步闡明其具體的作用機(jī)制，從而為胃癌的早期診斷和靶向治療提供新的選擇。