任月寒，趙晨，惠萍萍

上海市同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200336

急性胰腺炎是臨床常見的一種急腹癥，是由于各種因素導(dǎo)致胰酶在胰腺內(nèi)被激活，引起胰腺組織的自身消化、水腫、出血甚至壞死，發(fā)病之初以胰腺局部炎癥為主要表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展炎癥會逐漸擴(kuò)散至全身，最終出現(xiàn)多器官功能損傷。急性胰腺炎的病因較多，并且存在明顯的地區(qū)差異。在我國膽石癥是急性胰腺炎的最主要病因，其次是高甘油三酯血癥和過量飲酒［1］。高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）發(fā)病年輕化，合并癥多，并且病情進(jìn)展迅速，有重癥化傾向，急性腎損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，預(yù)后較差。因此，在此類患者的治療中，除常規(guī)治療外，必須及時針對病因進(jìn)行治療，防止病情進(jìn)展，減少重癥化傾向。本文結(jié)合文獻(xiàn)就HTG-AP 的治療進(jìn)展作一綜述。

1 HTG-AP概述

HTG-AP 是指由高甘油三酯血癥所引起的急性胰腺炎。有研究報道，國內(nèi)急性胰腺炎居前三位的病因依次為膽石癥、高脂血癥、過量飲酒［2］，高脂血癥已成為僅次于膽石癥的急性胰腺炎第二大病因。

HTG-AP 通常發(fā)生于具有潛在脂蛋白代謝障礙或其繼發(fā)性疾病患者［3］。有研究報道，血清甘油三酯（TG）水平5.65～11.3 mmol/L時有可能會引起急性胰腺炎，但當(dāng)血清TG 水平高于11.3 mmol/L 時，引起急性胰腺炎的風(fēng)險極大［4］。

1.1 HTG-AP病因

1.1.1 原發(fā)性脂蛋白代謝異常 原發(fā)性脂蛋白代謝異常大多與遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用有關(guān)，而TG 水平異常相關(guān)的單基因病變（如輔助因子基因突變、脂蛋白脂肪酶基因突變）在高甘油三酯血癥中的占比較?。?］。Ⅰ、Ⅳ型血脂異常所致HTG-AP最為常見，Ⅴ型血脂異常亦可導(dǎo)致HTG-AP，但較前兩者少見。其中，Ⅰ型血脂異常所致急性胰腺炎的病情通常較輕，而Ⅳ、Ⅴ型血脂異常所致HTG-AP 多在成年后發(fā)病［6］。

1.1.2 繼發(fā)性脂蛋白代謝異常 繼發(fā)性高甘油三酯血癥多是由后天不良因素誘發(fā)，如糖尿病、過量飲酒、高脂飲食、肥胖、長期服用導(dǎo)致脂蛋白代謝紊亂藥物等［7］。常見的可導(dǎo)致脂蛋白代謝紊亂的藥物有外源性雌激素、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、蛋白酶抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑以及丙泊酚等［8］。如高脂血癥為長期酗酒引起，在臨床上較難鑒別出急性胰腺炎的病因是高脂血癥性還是酒精性。

1.2 HTG-AP 臨床表現(xiàn) HTG-AP 的臨床表現(xiàn)與其他病因所致急性胰腺炎相似［8］。臨床對于HTG-AP的診斷主要依據(jù)急性胰腺炎的癥狀和體征，如持續(xù)性上腹部疼痛、急性胰腺炎影像學(xué)改變、血清淀粉酶水平較正常值升高3 倍以上等［8］。但血清淀粉酶作為診斷急性胰腺炎的必需條件之一可能會受血清TG水平的影響，若TG在5.65 mmol/L以上，則會出現(xiàn)患者血清淀粉酶水平較低的情況，這可能與HTG-AP患者體內(nèi)存在淀粉酶活性抑制物有關(guān)［8］。這種影響會給HTG-AP 的早期診斷帶來困難，從而造成誤診或漏診。因此，對于HTG-AP 患者，血脂肪酶的診斷價值遠(yuǎn)高于血淀粉酶和尿淀粉酶，并且需要更加重視患者的癥狀、體征以及影像學(xué)表現(xiàn)［9］。

急性胰腺炎發(fā)生時，患者體內(nèi)針對促脂解激素（如生長激素、胰高血糖素）的分泌量隨之增加，導(dǎo)致體內(nèi)血脂水平進(jìn)一步升高。因此，HTG-AP 患者體內(nèi)血脂水平升高是急性胰腺炎的病因還是結(jié)果，需要密切隨訪復(fù)查才能確定［10-11］。一般認(rèn)為，當(dāng)血清TG 水平高于正常值但小于5.65 mmol/L 時，急性胰腺炎多伴發(fā)高脂血癥，并不是其病因［8］。

1.3 HTG-AP 診斷與鑒別診斷 急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，可向背部放射；血清淀粉酶和/或脂肪酶水平超過正常參考范圍上限3 倍；增強(qiáng)CT 或MRI 上有胰腺水腫、胰周滲出積液等急性胰腺炎典型的影像學(xué)改變。符合上述3項標(biāo)準(zhǔn)中的2項即可診斷為急性胰腺炎。HTG-AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且血清TG 水平≥11.3 mmol/L，或血清TG 水平5.65～11.3 mmol/L 但血清呈乳糜狀并排除膽石癥、飲酒、外傷、腫瘤等其他病因［8］。

1.4 HTG-AP 預(yù)后 相較于其他類型急性胰腺炎，HTG-AP 病情更為嚴(yán)重，有明顯的重癥化傾向，急性腎損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，預(yù)后較差［12-13］。目前，臨床上對于血清TG 水平與急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度的關(guān)系尚不明確［14］。既往研究認(rèn)為，血清TG水平越高，急性胰腺炎重癥化傾向越明顯，全身炎癥反應(yīng)發(fā)生的時間亦隨之縮短，多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率隨之升高［15］。

目前，臨床上對HTG-AP 病情嚴(yán)重程度的評估方法與其他類型急性胰腺炎相同，一般采用Ranson評分、APACHE Ⅱ評分、Marshall 評分、MCTSI 評分等。有研究發(fā)現(xiàn)，在對HTG-AP預(yù)后評估方面MCTSI評分更具優(yōu)勢［16］，提示影像學(xué)檢查對于HTG-AP 的預(yù)后評估至關(guān)重要。

2 HTG-AP臨床治療

急性胰腺炎的治療通常包括常規(guī)治療、病因治療和手術(shù)治療等。由于HTG-AP 早期手術(shù)治療可增加多器官功能障礙綜合征的發(fā)生風(fēng)險。因此，在急性期應(yīng)以非手術(shù)治療為主，且以常規(guī)治療和病因治療為中心。

2.1 常規(guī)治療 在HTG-AP 患者中，約50%死亡病例發(fā)生在胰腺炎急性期，多為全身炎癥反應(yīng)綜合征或多器官功能障礙綜合征所致［17］。因此，在胰腺炎急性期應(yīng)爭取盡早治療，以緩解急性期癥狀，降低病死率。HTG-AP 的常規(guī)治療同其他類型急性胰腺炎相似，包括禁食、胃腸減壓、液體復(fù)蘇、抑制胰酶分泌和胰酶活性等［8］。另外，早期腸道內(nèi)營養(yǎng)可為患者提供營養(yǎng)支持，并能保護(hù)腸道功能，減少并發(fā)癥發(fā)生，從而降低病死率［18］。

2.2 病因治療 HTG-AP 病因治療的主要目標(biāo)是降低血清TG 水平，主要包括常規(guī)調(diào)脂治療、胰島素治療、肝素治療、血液凈化治療［8］。將血清TG 水平維持在5.65 mmol/L 以下，不僅能保證良好的治療效果，還能降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險［19］。

2.2.1 常規(guī)調(diào)脂治療 常規(guī)調(diào)脂藥物多首選貝特類藥物，如非諾貝特，能夠減少TG生成，加強(qiáng)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低血清TG水平。此外，他汀類藥物、煙酸類藥物也是臨床常用的調(diào)脂藥物［8］。常規(guī)調(diào)脂藥物主要用于輕癥胰腺炎患者，因其癥狀較輕，胃腸功能受損較輕，對常規(guī)調(diào)脂治療的耐受性較好。而對于重癥胰腺炎患者，常規(guī)調(diào)脂治療的耐受性不佳，療效不明確。因此，在急性期不推薦常規(guī)調(diào)脂治療，需待重癥病情好轉(zhuǎn)、可耐受口服藥物治療后再予常規(guī)調(diào)脂治療。常規(guī)調(diào)脂治療的效果明確、給藥方便、治療費用低，可作為高甘油三脂血癥患者長期調(diào)脂治療的手段，以防止胰腺炎復(fù)發(fā)。但在服藥期間需定期復(fù)查肝功能、血脂等，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，從而調(diào)整藥物用量。

2.2.2 胰島素治療 作為常規(guī)治療的一部分，胰島素治療不僅有降低和穩(wěn)定血糖的作用，還可通過激活脂蛋白脂酶（LPL）活性，達(dá)到降低血清TG 水平的目的［20］。LPL 是一種存在于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的脂解酶，能夠?qū)G 分解為甘油和脂肪酸，從而促進(jìn)乳糜微粒分解，故增加LPL活性是降低血清TG水平的關(guān)鍵［21］。

胰島素治療主要有皮下注射和靜脈注射兩種方式。相較于皮下注射，靜脈注射胰島素降低血清TG水平的效果較好［21］。對于重癥期HTG-AP 患者，無論是否伴有糖尿病癥狀，連續(xù)靜脈注射胰島素均能獲得較好的治療效果。尤其是在胰島素注射72 h后，能夠使非2 型糖尿病患者血清TG 水平降低至1.13 mmol/L。有研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)靜脈注射胰島素（3～9 U/h，連續(xù)4 天）能夠有效降低患者血清TG 水平，可從原來的86.9 mmol/L 降低至2.77 mmol/L；而采用皮下注射方式，則能將血清TG水平從原來的119.1 mmol/L降低至7.4 mmol/L［21］。

胰島素治療主要有降糖和控制血脂兩個目標(biāo)。但對于無血糖升高的HTG-AP 患者，僅需降低血清TG 水平。目前的專家共識建議，靜脈泵入胰島素12～24 h 需復(fù)查血清TG 水平，如血清TG 水平低于5.65 mmol/L 則停用胰島素。在泵注過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血糖并及時調(diào)整泵速，使血糖控制在6.1～8.3 mmol/L，以防止低血糖。而對于糖尿病或有血糖升高的HTG-AP患者，當(dāng)血糖大于11.1 mmol/L時靜脈泵注胰島素并于泵注1～4 h復(fù)查血糖，從而及時調(diào)整泵速。血糖在8.3～11.1 mmol/L時可同時予對沖劑量的5%葡萄糖注射液，以防止低血糖。當(dāng)血糖在6.1～8.3 mmol/L、血清TG水平低于5.65 mmol/L時停用胰島素。如患者反復(fù)出現(xiàn)低血糖，無論血清TG 水平是否達(dá)標(biāo)，均需停用胰島素。如患者已開放經(jīng)口飲食且血糖低于11.1 mmol/L，則可常規(guī)皮下注射胰島素［8］。

胰島素治療的療效確切、不良反應(yīng)少、價格便宜，無論輕癥還是重癥，是否開放經(jīng)口飲食，均可采用。通過降糖不僅可減少氧自由基生成，防止胰腺炎重癥化，胰島素與肝素等其他藥物聯(lián)合還可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而更好地控制HTG-AP病情［22］。

2.2.3 肝素治療 肝素或低分子肝素同樣能夠有效降低HTG-AP 患者血清TG 水平。肝素能夠激活內(nèi)皮細(xì)胞來源的LPL活性，使其進(jìn)入到血液循環(huán)中，并促進(jìn)肝臟釋放TG 水解酶，從而有效降低血清TG水平。肝素因其抗凝作用，還能顯著改善胰腺微循環(huán)，并且具有一定的抗炎作用。但肝素長期使用可能會引起LPL缺乏，進(jìn)而影響其對乳糜微粒的水解，導(dǎo)致血清TG水平降低無法達(dá)到預(yù)期［23］。因此，肝素單一治療往往無法控制重度HTG-AP 病情［24］。但肝素與胰島素的協(xié)同作用效果較好，二者聯(lián)合可作為重癥HTG-AP的首選治療方案［25］。

需要注意的是肝素或低分子肝素易引起出血風(fēng)險，治療期間需及時評估出血風(fēng)險，密切監(jiān)測凝血功能。目前，臨床常選用低分子肝素皮下注射，如無不良反應(yīng)發(fā)生，通常需要治療10～14天。

2.2.4 血液凈化治療 血液凈化的目的是迅速降低血清TG 水平。血液凈化不僅可降低血清TG 水平、清除炎癥因子和毒素，還可穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，防止酸堿平衡紊亂及水電解質(zhì)紊亂，阻斷胰腺炎重癥化。血液凈化的治療指征是經(jīng)無創(chuàng)治療24～48 h后血清TG 水平仍超過11.3 mmol/L 或降低幅度不足50%。血液凈化治療措施包括血漿置換、血液灌流、血液濾過三種。血液凈化作為一種有創(chuàng)治療措施，臨床主要用于治療重癥HTG-AP患者。

2.2.4.1 血漿置換 血漿置換是將人體血液引出體外，將含有致病因子的血漿舍棄，然后以同等速度將新鮮血漿、白蛋白溶液、平衡液等血漿代用品代替分離出的血漿回輸進(jìn)體內(nèi)的過程。血漿置換包括單重血漿置換、血漿吸附、雙重濾過血漿置換。其中，單重血漿置換需要較多的外源性血液制品，治療成本較高，并且可能會出現(xiàn)過敏反應(yīng)、疾病傳播等不良事件。因此，血漿吸附、雙重濾過血漿置換更易被接受。總體而言，血漿置換在降低血清TG 水平方面比血液灌流、血液濾過的效果好［26-27］。有研究表明，一次血漿置換能夠?qū)⒀錞G 水平降低70%，經(jīng)兩次血漿置換能夠?qū)⒀錞G 水平降低83%［28］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，有部分HTG-AP 患者經(jīng)單次血漿置換即可將血清TG 水平降低89%［29］。因此，血漿置換能夠顯著降低HTG-AP 患者并發(fā)癥的發(fā)生率以及病死率［30］。但因血漿置換操作復(fù)雜、成本高昂等原因，臨床尚未得到廣泛開展，其應(yīng)用指征和應(yīng)用時機(jī)尚需進(jìn)一步探討。

2.2.4.2 血液灌流 血液灌流是使用具有強(qiáng)吸附作用的血液灌流器，清除血液中的脂類物質(zhì)，從而迅速降低血清TG 水平。但目前血液灌流治療HTG-AP 研究的樣本量較?。?1］，其治療指征尚未達(dá)成共識。

2.2.4.3 血液濾過 血液濾過是在體外過濾器中模仿腎小球濾過和腎小管重吸收的過程，從而濾出血液中的小分子物質(zhì)，進(jìn)而有效降低血清TG 水平。但有研究發(fā)現(xiàn)，血液濾過治療的效果可能與肝素和胰島素治療的效果相當(dāng)［32］。因此，與血液灌流類似，血液濾過的臨床推薦程度不及血漿置換。

綜上所述，HTG-AP 是指由高甘油三酯血癥所引起的急性胰腺炎，其發(fā)病年輕化，合并癥多，并且病情進(jìn)展迅速，有重癥化傾向，急性腎損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，預(yù)后較差。由于HTG-AP 早期手術(shù)治療可增加多器官功能障礙綜合征的發(fā)生風(fēng)險，故在急性期以非手術(shù)治療為主。目前，HTG-AP的非手術(shù)治療策略主要有常規(guī)治療和病因治療。常規(guī)治療包括禁食、胃腸減壓、液體復(fù)蘇、抑制胰酶分泌和胰酶活性、營養(yǎng)支持等。病因治療主要包括常規(guī)調(diào)脂治療、胰島素治療、肝素治療、血液凈化治療。HTG-AP的治療核心在于快速降低血清TG水平，并且與其他類型急性胰腺炎相同，需要防治局部或全身并發(fā)癥，從而減少重癥急性胰腺炎的發(fā)生。