滿春花 王憲真 王祥同 李陽(yáng)陽(yáng) 王 清

鄒城市人民醫(yī)院,鄒城,273500

隨著生物制劑治療銀屑病的廣泛使用,用藥后發(fā)生濕疹樣改變的病例逐漸增多,其中白介素17A拮抗劑應(yīng)用后發(fā)生濕疹樣改變的比例在2.2%～12.1%[1]。搜索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),目前報(bào)道的治療該類(lèi)病例的治療方案有停用生物制劑的治療,使用外用或口服的糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤,并未有使用阿布昔替尼治療的報(bào)道[2,3]。我們報(bào)道1例應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病后發(fā)生濕疹樣改變,應(yīng)用環(huán)孢素、甲氨蝶呤治療無(wú)效,阿布昔替尼治療有效的病例。

臨床資料患者,男,50歲。全身反復(fù)鱗屑性丘疹、斑塊20年,起紅斑、丘疹伴瘙癢半年。20年前患者全身起鱗屑性丘疹、斑塊,曾于多家醫(yī)院就診,診斷為“銀屑病”,曾靜滴甲氨蝶呤治療,皮損可好轉(zhuǎn),但反復(fù)發(fā)作。患者1年前病情再次復(fù)發(fā)加重。半年前自行應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗注射液治療,每周一次,每次300 mg皮下注射,2周后原有皮損部分消退,但全身出現(xiàn)無(wú)鱗屑的新發(fā)紅斑、丘疹伴滲出,瘙癢嚴(yán)重影響睡眠。于我院診治,考慮為應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗注射液引起的濕疹樣改變,囑患者停用司庫(kù)奇尤單抗注射液,并給予雷公藤多甙、鹽酸左西替利嗪片、桂利嗪片口服,丙酸氟替卡松軟膏外用,2周后患者皮損及瘙癢無(wú)減輕。給予環(huán)孢素治療2周,患者皮損及瘙癢依舊無(wú)減輕,且雙足部、踝部出現(xiàn)大皰,患者隨即自行停藥。為緩解癥狀,給予甲氨蝶呤靜滴每周一次,連續(xù)治療2次,患者皮損及瘙癢仍舊無(wú)緩解。皮膚科查體:前額、枕部見(jiàn)彌漫性紅斑,輕度滲出,雙耳部水腫,軀干、四肢散在紅斑、丘疹、滲出,部分皮損見(jiàn)鱗屑,奧氏征陽(yáng)性,雙手掌見(jiàn)紅色肥厚角化性斑塊(圖1)。2年前因“肺結(jié)節(jié)”行微創(chuàng)手術(shù),無(wú)特應(yīng)性皮炎個(gè)人史及家族史。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞0.55×109/L↑,單核細(xì)胞1.25×109/L↑;生化常規(guī)、 尿常規(guī)、凝血功能、男性腫瘤標(biāo)志物、血沉未見(jiàn)明顯異常。組織病理(右上肢):表皮輕度角化過(guò)度、棘層增厚,細(xì)胞間水腫,真皮淺層血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn),呈亞急性濕疹樣皮炎改變(圖2)。

圖1 1a:頭部見(jiàn)紅斑、丘疹、輕度滲出;1b、1c:軀干泛發(fā)紅斑、丘疹,部分丘疹上覆鱗屑,部分區(qū)域輕度滲出;1d:雙手見(jiàn)紅色斑塊,角化明顯

圖2 表皮角化過(guò)度、棘層增厚,細(xì)胞間水腫,水皰形成,真皮淺層血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)(HE,×200)

結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理學(xué)檢查,診斷:銀屑病伴發(fā)濕疹。

治療:給予阿布昔替尼100 mg每日1次,口服治療,2周后患者皮損消退,瘙癢消失(圖3)。繼續(xù)該治療量2周,患者病情平穩(wěn),未見(jiàn)反復(fù)。治療中未見(jiàn)不良反應(yīng)。目前患者繼續(xù)應(yīng)用阿布昔替尼,減量為100 mg隔日1次治療。

圖3 3a～3d:頭部、軀干、雙手皮損治療2周后消退

討論白介素17A抑制劑司庫(kù)奇尤單抗已被證明在治療中度至重度銀屑病方面非常有效[4]。許多臨床研究已經(jīng)證明,司庫(kù)奇尤單抗與烏司奴單抗和TNF-α抑制劑相比,具有良好的安全性,但是應(yīng)用后仍會(huì)有一些不良事件的發(fā)生。其中炎癥性腸病最常見(jiàn),濕疹樣改變、銀屑病樣濕疹的報(bào)道逐漸增多[5]。在一些研究中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療后2～76周(平均20周)出現(xiàn)中等程度的濕疹樣皮疹,76%的患者因濕疹樣病變而停止治療[6,7]。對(duì)于該種反應(yīng)的發(fā)生,個(gè)人或家族的特應(yīng)性皮炎病史并不是一個(gè)預(yù)測(cè)因素,因?yàn)榘霐?shù)的患者并沒(méi)有個(gè)人或家族的特應(yīng)性皮炎病史[7]。本例患者使用司庫(kù)奇尤單抗注射液2周后發(fā)病,無(wú)特應(yīng)性皮炎個(gè)人及家族史。IL-17A抑制劑引發(fā)的濕疹樣皮疹的潛在機(jī)制尚不完全清楚,考慮與Th1/Th2免疫反應(yīng)失衡有關(guān)。Th1和Th17細(xì)胞在銀屑病中突出,而Th2和Th22細(xì)胞在濕疹樣皮疹中占主導(dǎo)地位。據(jù)推測(cè),Th1/Th17通路的阻斷會(huì)誘導(dǎo)相反的Th2通路的激活和Th1/Th2比率的降低。IL-17A的抑制也可能導(dǎo)致其他IL-17家族成員如IL-17C的上調(diào),從而在這些皮疹的發(fā)展中引發(fā)炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-17C可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞中IL-17A/F和IL-22的合成,阻斷IL17C可能對(duì)銀屑病和特應(yīng)性皮炎都有益。

目前報(bào)道的治療該類(lèi)病例的治療方案有停用生物制劑的治療,使用外用或口服的糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤。我們的這例患者發(fā)生濕疹樣變化后,立即停用了司庫(kù)奇尤單抗注射液,并且先后應(yīng)用了抗組胺藥物、雷公藤多苷、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等藥物治療,皮損及瘙癢仍舊未得到有效控制?；颊邞?yīng)用阿布昔替尼2周后皮損及瘙癢得到明顯緩解。

阿布昔替尼是一種口服的JAK1抑制劑,2020 年美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于治療12歲及以上中度至重度 AD 患者。該藥物對(duì)JAK酶的選擇性抑制的臨床相關(guān)性尚不清楚。它通過(guò)抑制 JAK/STAT 信號(hào)通路,抑制許多關(guān)鍵的細(xì)胞因子信號(hào)通路,包括IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-17[8],阻斷細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),緩解慢性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)瘙癢感覺(jué)通路中IL-4和IL-13也能被直接激活,并與依賴(lài)于JAK1信號(hào)傳導(dǎo)的神經(jīng)元IL-4Ra結(jié)合,介導(dǎo)嚴(yán)重的慢性瘙癢,阿布昔替尼阻斷了該進(jìn)程[9]。有報(bào)道阿布昔替尼應(yīng)用于接觸性皮炎、斑禿、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、皮膚淀粉樣變性、銀屑病的治療[8],但對(duì)于司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病誘發(fā)的濕疹樣改變,并未有報(bào)道。我們這例患者銀屑病皮損并未完全清除的情況下,發(fā)生了濕疹樣藥物反應(yīng),應(yīng)用多種免疫抑制劑治療無(wú)效,應(yīng)用阿布昔替尼治療有效。該病例也許對(duì)于銀屑病伴發(fā)濕疹樣改變的治療能提供新的治療思路。