臧 瑩 任偉琦 王梓赫 王 君

青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科,山東青島,266000

Netherton綜合征(Netherton syndrome,NS)是一種罕見的常染色體隱性角化障礙性遺傳病,是由SPINK5基因突變引起。典型的臨床表現(xiàn)三聯(lián)征:①先天性魚鱗病樣紅皮病/回旋形線狀魚鱗病;②竹節(jié)樣毛發(fā);③特應(yīng)性體質(zhì)[1]。目前NS尚無具體有效治療方法,有報(bào)道應(yīng)用生物制劑治療NS,其中度普利尤單抗作為IL- 4受體α亞基的單克隆抗體,可阻斷Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng), 而SPINK5基因突變最終可促進(jìn)Th2細(xì)胞發(fā)育,產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子,因此度普利尤單抗在NS患者中的治療效果備受關(guān)注。現(xiàn)報(bào)道1例應(yīng)用度普利尤單抗治療的Netherton綜合征,同時(shí)回顧分析目前15篇文獻(xiàn)報(bào)道的應(yīng)用度普利尤單抗治療NS的臨床效果。

1 臨床資料

患者,男,5歲。因“全身皮膚干燥、脫屑,癢4年”就診于我科?；純撼錾鷷r(shí)全身皮膚正常,20天后自前額、手、小腿開始出現(xiàn)干燥、脫屑,逐漸蔓延至股部、腹部。2歲后全身皮膚開始發(fā)紅、脫屑加重并伴劇烈瘙癢,2.5歲時(shí)軀干、四肢出現(xiàn)粟粒大厚壁水皰,可自行消退。皮損冬重夏輕,反復(fù)發(fā)作。每次全身發(fā)紅,大量脫屑數(shù)天到1周后逐漸好轉(zhuǎn),后再次發(fā)作。曾就診于外院,診斷為“魚鱗病樣紅皮病”,給予中藥熏蒸、外用糖皮質(zhì)激素等治療,效果不佳。既往體健。家族史:父母體健,非近親結(jié)婚,其姐姐患“尋常型魚鱗病”。 智力發(fā)育、各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體:全身皮膚干燥、彌漫潮紅,口周皮紋呈放射狀,軀干、四肢覆大量鱗屑,局部浸潤、粗糙、肥厚,有裂隙及抓痕,關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚顯著苔蘚化。頭發(fā)干燥、缺乏光澤,眉毛、睫毛稀疏。雙手足指(趾)甲發(fā)白,呈鷹爪樣改變(圖1)。皮膚鏡檢查:頭發(fā)未見異常,眉毛見竹節(jié)狀改變(圖2)。輔助檢查:血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.05×109/L ↑。免疫球蛋白E>1130.00 IU/mL。過敏原特異性IgE抗體檢測:存在塵螨、梧桐、狗上皮、小麥、花生、雞蛋、鱈魚等多種過敏原檢測陽性,其中塵螨、鱈魚過敏程度極高,雞蛋過敏程度很高。診斷:Netherton綜合征。治療:應(yīng)用度普利尤單抗治療4個(gè)月,第一個(gè)月300 mg,皮下注射,每2周1次;后三個(gè)月200 mg,皮下注射,每2周1次 。患者應(yīng)用度普利尤單抗2周后全身瘙癢明顯減輕,口周放射狀皮紋基本消失,無水皰出現(xiàn),但皮膚潮紅及魚鱗病癥狀僅在用藥1個(gè)月時(shí)獲得暫時(shí)好轉(zhuǎn)(圖3),治療3個(gè)月時(shí)皮損與治療前無明顯改變(圖4),且皮損緩解期縮短,治療4個(gè)月電話隨訪,雙上肢經(jīng)治療長出毳毛,但整體魚鱗病樣紅皮病癥狀無明顯好轉(zhuǎn),遂停止應(yīng)用度普利尤單抗治療。

圖1 全身皮膚、潮紅,口周皮紋呈放射狀,軀干、四肢覆大量鱗屑,局部浸潤、粗糙、肥厚,有裂隙及抓痕,關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚顯著苔蘚化。雙手足指(趾)甲發(fā)白,呈鷹爪樣改變

圖3 治療1個(gè)月后皮膚表現(xiàn),面部放射狀皮紋基本消失,皮膚脫屑及四肢關(guān)節(jié)處皮膚肥厚好轉(zhuǎn)

圖4 治療4個(gè)月后皮膚表現(xiàn),較治療前無明顯改善

2 討論

Netherton綜合征是由SPINK5基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。SPINK5基因突變使其編碼的淋巴上皮Kazal型抑制物(lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor,LEKTI)表達(dá)下降,LEKTI主要抑制角質(zhì)層中蛋白酶如緩激肽釋放酶5(KLK5)、肽酶7(KLK7)、肽酶14(KLK14)及彈性蛋白酶2(ELA2),這導(dǎo)致皮膚過度脫屑和嚴(yán)重的皮膚屏障功能缺陷[2,3]。缺乏LEKTI抑制的KLK5也會(huì)產(chǎn)生獨(dú)立于環(huán)境的炎癥反應(yīng),KLK5通過蛋白酶激活受體2(proteinase-activated receptor 2,PAR-2)-核因子kappa B(nuclear factor κB,NF-κB)通路誘導(dǎo)皮膚炎癥,導(dǎo)致胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)、TNF-α和IL-8的過表達(dá)。TSLP促進(jìn)Th2細(xì)胞發(fā)育,產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5及IL-13。這些炎癥介質(zhì)募集并激活嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞,使IgE分泌增多,最終導(dǎo)致皮膚炎癥和過敏反應(yīng)[4]。本例患兒家屬未同意行基因檢測。

NS臨床表現(xiàn)可為回旋形線狀魚鱗病(ichthyosis linearis circumflexa,ILC)或魚鱗病樣紅皮病(scaly erythroderma,SE),一般在出生后不久發(fā)病,也存在1-2歲發(fā)病或疾病逐漸嚴(yán)重的情況,部分患者成年后魚鱗病可逐漸好轉(zhuǎn),但可反復(fù)發(fā)作?；匦尉€狀魚鱗病表現(xiàn)為環(huán)狀或多環(huán)狀紅色斑塊,邊緣有雙刃鱗屑。魚鱗病樣紅皮病為皮膚廣泛潮紅、脫屑。本例患者表現(xiàn)為魚鱗病樣紅皮病,患者2歲后出現(xiàn)病情加重可能是長期皮膚屏障功能缺陷引起的爆發(fā)性炎癥反應(yīng)。NS的皮損臨床差異較大,竹節(jié)狀發(fā)作為NS的特征表現(xiàn)在疾病診斷中有重要作用,NS毛發(fā)表現(xiàn)為:①套疊性脆發(fā)(近端凹陷,遠(yuǎn)端球狀,呈竹節(jié)狀);②“高爾夫球座”樣頭發(fā)(遠(yuǎn)端斷裂、近端杯球狀外觀)[5]。本患兒皮膚鏡下未觀察到病變頭發(fā),眉毛呈典型竹節(jié)狀改變。特應(yīng)性體質(zhì)表現(xiàn)為血IgE升高、血嗜酸性粒細(xì)胞增多、哮喘、濕疹樣皮疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等。本例血IgE、嗜酸性粒細(xì)胞均升高,存在多種致敏原。根據(jù)患者魚鱗病樣紅皮病的皮膚表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及典型竹節(jié)狀發(fā),可診斷為Netherton綜合征。

NS目前尚無具體有效的治療方法,局部治療如外用保濕劑、糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或抗菌劑。維A酸類藥物可以調(diào)節(jié)皮膚角化,但有口服及外用維A酸類后皮損加重的病例報(bào)道[6]。靜脈或皮下注射免疫球蛋白在一些NS患者觀察到良好的治療效果[7]。目前有學(xué)者應(yīng)用英夫利昔單抗[8]、奧馬株單抗[9]、司庫奇尤單抗[10]及度普利尤單抗治療NS,雖然部分取得令人滿意的治療效果,但生物制劑類型的選擇及兒童用藥的安全性需要進(jìn)一步探討。

目前檢索到15篇應(yīng)用度普利尤單抗治療NS的文獻(xiàn),共23例患者,匯總見表1。2例患者應(yīng)用度普利尤單抗只表現(xiàn)為暫時(shí)緩解,后病情加重而停止用藥[11,12]。1例在應(yīng)用度普利尤單抗3周后出現(xiàn)病情加重,應(yīng)用甲氨蝶呤無效后再次應(yīng)用度普利尤單抗聯(lián)合環(huán)孢素治療,102周時(shí)濕疹和瘙癢改善,但隨著濕疹樣皮疹的好轉(zhuǎn),回旋形狀魚鱗病加重[13],這與本例患者瘙癢緩解而魚鱗病效果不顯著相似。其余20例患者應(yīng)用度普利尤單抗治療后皮損及瘙癢均得到不同程度緩解,其中包括了5例4歲以下的兒童。度普利尤單抗可以通過阻斷IL-4/IL-13信號(hào)通路,抑制Th2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。而NS中SPINK5基因突變通過KLK5-PAR2- NF-κB -TSLP信號(hào)通路促使TH0細(xì)胞向TH2細(xì)胞發(fā)育,誘導(dǎo)IL-4、IL-5及IL-13分泌,這可能是度普利尤單抗治療NS有效的分子機(jī)制。Barbieux等[3]研究指出在ILC和SE中IL-17/IL-36通路上調(diào)是共同特征,但兩種類型皮膚炎癥的分子機(jī)制存在不同,ILC病變皮膚中補(bǔ)體的激活更顯著,而在SE中以I 型IFN炎癥通路為主,同時(shí)指出過敏反應(yīng)在NS-ILC中主要與TH2細(xì)胞相關(guān),但在NS-SE中與TH9細(xì)胞相關(guān)。綜上所述,盡管NS與AD有重疊的炎癥通路,但由于基因缺陷導(dǎo)致的免疫反應(yīng)和炎癥通路更為復(fù)雜,目前應(yīng)用度普利尤單抗治療NS仍存在不確定性,需要更多臨床研究及長期療效觀察。

表1 度普利尤單抗治療Netherton綜合征的病例匯總