林俊杰 戚春燕 李 陽 佘欣妍 蔡麗婷 王曉華 陳永鋒

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院皮膚科,廣東廣州,510091

皮肌炎(dermatomyositis,DM)的傳統(tǒng)治療,如系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯,存在潛在的不良反應(yīng)和起效延遲的缺點(diǎn),有時(shí)并不能良好的控制病情,因此需要開發(fā)新型藥物[1]。巴瑞替尼(baricitinib)是一種口服小分子選擇性Janus激酶(JAK)1/2抑制劑,通過抑制酪氨酸激酶來抑制JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)信號(hào)通路,從而達(dá)到抑制炎癥的作用[2]。然而,關(guān)于巴瑞替尼治療成人DM的臨床研究尚為欠缺。我們進(jìn)行了一項(xiàng)開放試驗(yàn),以觀察巴瑞替尼在DM治療中的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與治療方法 本研究為前瞻性研究,經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院/廣東省皮膚病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):2020079)。選擇2020年5月至2022年12月在南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院皮膚科門診就診的DM患者為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn)為:①≥18歲且確診DM;②需要使用糖皮質(zhì)激素或經(jīng)評(píng)估后不需糖皮質(zhì)激素治療,要求糖皮質(zhì)激素用量<1 mg/kg·d。排除標(biāo)準(zhǔn):①孕婦、哺乳期婦女;②正處于全身急、慢性感染期間,或既往有活動(dòng)性結(jié)核、肝炎史;③惡性腫瘤史;④嚴(yán)重的心、肝、腎等器官及系統(tǒng)性疾病的患者;⑤嚴(yán)重的肌肉、肺臟等組織器官受累。

所有入組患者口服巴瑞替尼2 mg/d,持續(xù)12周。治療期間原則上不新增系統(tǒng)治療藥物,如病情急性加重,由醫(yī)師評(píng)估后決定是否停止試驗(yàn)或予其他治療。

1.2 療效和安全性評(píng)估 開始治療前由皮膚科醫(yī)生完成CDASI評(píng)分,同時(shí),患者簽署入組研究知情同意書,留取皮疹照片,予血常規(guī)、生化指標(biāo)、抗核抗體、抗核抗體譜、肌炎特異性抗體等檢查,并在第4、8和12周隨訪時(shí)記錄CDASI評(píng)分,復(fù)查肌酶指標(biāo),作為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。記錄隨訪過程中出現(xiàn)的不適,均作為可能的不良反應(yīng)記錄,由皮膚科醫(yī)生判斷是否與巴瑞替尼相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入符合標(biāo)準(zhǔn)的DM患者7例,男1例,女6例,年齡25～60(41.0±12.8)歲,6例患者完成12周的隨訪觀察,最長達(dá)24周,1例患者因個(gè)人原因于第8周退出研究。入組患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。5例患者使用了中小劑量的糖皮質(zhì)激素,2例患者只同時(shí)使用了沙利度胺。部分患者曾使用甲氨蝶呤、羥氯喹等系統(tǒng)藥物,但治療效果不佳。1例患者有肌痛,另1例患者有肌痛和肌無力。見表1。

表1 巴瑞替尼治療7例皮肌炎患者臨床資料

2.2 療效評(píng)價(jià) 開始治療后,CDASI評(píng)分均隨時(shí)間延長明顯下降。治療第4周即有反應(yīng),持續(xù)改善可維持至第12周,第24周仍有反應(yīng)。2例患者即使減量糖皮質(zhì)激素也能觀察到CDASI明顯下降。1例糖皮質(zhì)激素減量后控制不加,加用甲氨蝶呤后病情控制穩(wěn)定。1例抗SAE抗體陽性患者在治療過程中靜脈注射人免疫球蛋白,CDASI評(píng)分仍下降緩慢,在第10周后無明顯改善,這可能與激素減量相關(guān)。不同時(shí)間點(diǎn)CDASI評(píng)分(圖1);CDASI評(píng)分較基線的變化(圖2);治療前后的臨床照片(圖3)。2例基線期有肌痛和/或肌無力的患者(患者1及患者6)第12周該癥狀均得到改善,見表1。4例患者匯總分析了治療第12周的血常規(guī)、肝腎功能、肌酶指標(biāo)(肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶),見表2。患者1、患者4及患者6的肌酶指標(biāo)隨治療時(shí)間的延長而下降,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 巴瑞替尼治療12周后實(shí)驗(yàn)室檢查的變化

圖1 巴瑞替尼治療期間患者CDASI評(píng)分

圖3 巴瑞替尼治療前后的臨床照片

2.3 安全性評(píng)價(jià) 隨訪期間,1例患者用藥前就出現(xiàn)輕度貧血,每日口服鐵劑后血紅蛋白升高;1例患者出現(xiàn)下肢抽搐,查血鉀低,予補(bǔ)鉀后癥狀消失;4例患者尿酸降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,撤藥后恢復(fù),見表2。其他患者未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

大量研究表明,JAK抑制劑通過抑制酪氨酸激酶來抑制JAK-STAT通路,降低了DM患者I型干擾素誘導(dǎo)的基因表達(dá),從而抑制疾病的發(fā)展[3]。巴瑞替尼是選擇性JAK1/2口服抑制劑,能夠抑制I型干擾素發(fā)揮作用的JAK-STAT通路,目前國內(nèi)尚未獲批用于DM治療,我國2022版DM治療指南中提及巴瑞替尼可用于DM的治療[4]。

本研究中,7例DM患者均表現(xiàn)出對(duì)2 mg/d巴瑞替尼的良好應(yīng)答,CDASI評(píng)分于治療第4周即下降,并維持至第12周,部分患者在之后仍有反應(yīng)。治療期間減量糖皮質(zhì)激素依然能夠保持良好的應(yīng)答。同時(shí),12周的治療對(duì)肌痛、肌無力的患者癥狀的改善具有良好效果。一項(xiàng)隊(duì)列研究(n=12)顯示,使用巴瑞替尼2 mg,每日2次,第4周時(shí)CDASI評(píng)分即有顯著下降,在第12周時(shí)9例(75.0%)患者該評(píng)分下降了40%,部分患者減少了糖皮質(zhì)激素的用量,甚至停用[5]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究(n=12)顯示,使用巴瑞替尼2 mg/d或4 mg/d治療后,患者總CDASI評(píng)分在長達(dá)6個(gè)月的隨訪期內(nèi)持續(xù)降低[6]。上述結(jié)果均提示,巴瑞替尼在改善DM患者病情方面具有快速且顯著的療效。

安全性方面,本研究期間患者無嚴(yán)重不良反應(yīng),1例患者出現(xiàn)血鉀低,可能與使用糖皮質(zhì)激素有關(guān),另一例患者治療前出現(xiàn)輕度貧血,原因暫不清楚,治療期間貧血未加重。4例患者尿酸降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但這反應(yīng)是一過性且可逆的。其他研究中曾報(bào)道巴瑞替尼治療后出現(xiàn)血栓事件,以及同時(shí)使用霉酚酸酯治療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥[6],我們沒有觀察到DM患者出現(xiàn)這些事件。

截至2022年底國內(nèi)外僅有2項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道巴瑞替尼治療成人DM[5,6],目前尚無針對(duì)2 mg/d巴瑞替尼治療成人皮肌炎的臨床研究,我們進(jìn)一步補(bǔ)充了巴瑞替尼治療DM的療效及安全性,但本研究存在以下局限性:①未設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組,患者療效僅可做自身對(duì)照;②研究納入病例數(shù)較少;③僅觀察患者臨床療效及安全性,未涉及血清學(xué)細(xì)胞因子變化情況,無法從機(jī)制上進(jìn)一步探討JAK1/2抑制劑治療DM的機(jī)制。

綜上所述,巴瑞替尼作為DM治療的新手段,其有較好的有效性和安全性,有望成為糖皮質(zhì)激素控制不佳、需使用激素或其他系統(tǒng)藥物的成人DM患者治療的新選擇。