王羿偉，朱 濤，方登攀*

（江漢大學(xué) a.醫(yī)學(xué)部，湖北 武漢 430056；b.附屬醫(yī)院泌尿外科，湖北 武漢 430015）

嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是起源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞的內(nèi)分泌腫瘤，儲(chǔ)存和分泌兒茶酚胺，包括腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺。而起源于腎上腺外交感或副交感神經(jīng)嗜鉻細(xì)胞的PHEO 稱為副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）。PGL 是一種臨床上少見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且有惡性潛能，體內(nèi)多部位均可發(fā)生，其診治上有較大難度。江漢大學(xué)附屬醫(yī)院在2020 年7 月收治了1 例腹膜后巨大副神經(jīng)節(jié)瘤患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者男性，69 歲，因“檢查發(fā)現(xiàn)腹膜后腫瘤10 年余”于2020 年7 月6 日入院?；颊?0 年前行健康體檢CT 檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)左腹部有一直徑約7 cm 腫塊，在外院行手術(shù)治療，因術(shù)中觸碰腫瘤時(shí)血壓急劇升高而行開(kāi)關(guān)手術(shù)。10 年來(lái)患者無(wú)明顯不適，定期復(fù)查CT 提示腫塊逐漸增大，未行特殊治療，平素?zé)o明顯癥狀，但觸碰到左上腹部腫塊時(shí)有頭暈及一過(guò)性血壓升高。否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)腦血管疾病，否認(rèn)糖尿病等病史。入院查體：T 36.5 ℃，P 80 次/min，R 19 次/min，BP 128/86 mmHg，左上腹部可捫及直徑約15 cm 的類圓形腫塊，質(zhì)地中等，邊界尚清，無(wú)壓痛。2020 年7 月7 日清晨空腹查血，血常規(guī)：血紅蛋白127 g/L↓，紅細(xì)胞壓積39.4%↓。凝血功能：D-二聚體1.48 mg/L↑，纖維蛋白降解產(chǎn)物9.6 mg/L↑。血生化：空腹葡萄糖6.12 mmol/L↑，血鉀正常。血漿皮質(zhì)醇水平及節(jié)律正常，血漿腎素-血管緊張素-醛固酮正常。血漿去甲腎上腺素濃度4.3 nmol/L（正常參考值0.3～2.8 nmol/L），血漿腎上腺素濃度850 pmol/L（正常參考值170～520 pmol/L）。

2020 年7 月6 日腹部CT 平掃+增強(qiáng)：①左側(cè)腹膜后巨大囊實(shí)性占位（直徑約13 cm）；②左側(cè)腎盂及輸尿管上段積水（見(jiàn)圖1）。腹膜后MRI：①左側(cè)腹膜后巨大囊實(shí)性占位病變（9.5 cm ×12.5 cm×12.5 cm），結(jié)合病史，考慮異位嗜鉻細(xì)胞瘤可能，其他待排。②左側(cè)輸尿管向左后方迂曲走行并及左側(cè)泌尿系積水（見(jiàn)圖2）。2020 年7 月7 日腹主動(dòng)脈CTA：左側(cè)腹膜后巨大囊實(shí)性占位，其前部供血?jiǎng)用}始于腸系膜下動(dòng)脈，其前部供血?jiǎng)用}始于左腎動(dòng)脈分支。

圖1 腹部CT 平掃及增強(qiáng)Fig.1 Abdomen plain and enhanced CT scan

圖2 腹部MRI、T1WI 及T2WIFig.2 Abdomen MRI,T1WI,and T2WI

患者于術(shù)前3 周（2020 年7 月7 日）開(kāi)始口服特拉唑嗪片，2 mg/次，每天2 次，擴(kuò)容補(bǔ)液，每天1 000 mL，晶體膠體配比1∶1。術(shù)前10 天（2020 年7 月17 日）口服特拉唑嗪片加至2 mg/次，每天3 次，擴(kuò)容補(bǔ)液，每天2 000 mL，晶體膠體配比1∶1，直至手術(shù)當(dāng)天。入院后血壓一直維持在（100～136）/（70～84）mmHg，心率60～84 次/min。

于2020 年7 月27 日在全麻下行手術(shù)治療，患者取平臥位，取左側(cè)肋弓下斜切口長(zhǎng)約18 cm，依次切開(kāi)皮膚及皮下各層直至腹膜。見(jiàn)腹腔內(nèi)廣泛粘連帶，分離后打開(kāi)左側(cè)結(jié)腸旁溝，見(jiàn)腫瘤大小約13 cm，腫瘤表面可見(jiàn)擴(kuò)張迂曲的血管，腫瘤前方與降結(jié)腸及腸系膜粘連，內(nèi)側(cè)與腹主動(dòng)脈及腰大肌筋膜粘連。分離時(shí)擠壓腫塊，血壓升高至230/120 mmHg，暫停手術(shù)8 分鐘，麻醉醫(yī)師處理后血壓降至正常，再行手術(shù)后未見(jiàn)血壓明顯波動(dòng)。將左側(cè)輸尿管從腫瘤表面分離出來(lái)予以保護(hù)。分離腫瘤內(nèi)側(cè)時(shí)見(jiàn)腫瘤供應(yīng)血管較多，分離難度大，出血明顯，予以輸血。逐步分離結(jié)扎腫瘤滋養(yǎng)血管，繼續(xù)沿腫瘤表面分離，徹底分離并切除腫瘤，術(shù)野徹底止血，置引流管。

患者手術(shù)順利，術(shù)中擠壓腫塊時(shí)血壓有急劇上升，失血約2 500 mL，術(shù)后第7 天（2020 年8 月3 日）病理檢查結(jié)果：副神經(jīng)節(jié)瘤。免疫組化染色結(jié)果顯示：嗜鉻顆粒蛋白A（CgA）、突觸載體蛋白（Syn）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、廣譜細(xì)胞角蛋白（PCK）、細(xì)胞S-100 蛋白均為陽(yáng)性，Ki-67 為15%。腫瘤組織及血液標(biāo)本基因檢測(cè)：檢出HRAS-p.Q61R 突變，提示可能對(duì)MEK 抑制劑敏感，未發(fā)現(xiàn)靶向治療藥物敏感性明確相關(guān)的突變，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的胚系致癌基因變異，PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性（TPS 值為3%，CPS 值為3）。術(shù)后恢復(fù)可，術(shù)后第8 天（2020 年8 月4 日）出院。術(shù)后3 個(gè)月及1 年返院復(fù)查，患者無(wú)特殊不適，心率血壓正常。

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)

副神經(jīng)節(jié)瘤與腎上腺內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤同來(lái)源于神經(jīng)節(jié)組織，可發(fā)生于全身各個(gè)部位，位于交感神經(jīng)干旁，頭頸部、腹膜后主動(dòng)脈和下腔靜脈旁較多見(jiàn)。其典型的臨床表現(xiàn)有高血壓、頭痛、大汗和心悸等，嚴(yán)重者可致高血壓危象、心力衰竭、心源性猝死等［1］。本例患者腫瘤就位于腹膜后腹主動(dòng)脈旁，患者平素雖未有明顯高血壓征象，但觸及左上腹腫塊及在兩次術(shù)中觸及腫塊，患者血壓均有明顯升高，符合副神經(jīng)節(jié)瘤表現(xiàn)。

2.2 定性診斷

血或尿的兒茶酚胺測(cè)定仍然是PHEO/PGL 目前臨床上最主要的定性診斷手段。由于腫瘤釋放兒茶酚胺入血具有波動(dòng)性，在分泌低水平時(shí)檢測(cè)血或尿的兒茶酚胺激素，可能導(dǎo)致較高的假陰性率，血兒茶酚胺診斷敏感性及特異性分別為84%和81%，尿兒茶酚胺測(cè)定分別為86% 和88%［2］。然而，兒茶酚胺在腫瘤內(nèi)部的代謝是持續(xù)不斷的，代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)是持續(xù)釋放入血的，因此測(cè)定甲氧基腎上腺素類物質(zhì)濃度診斷PHEO/PGL 有更高的敏感性和特異性，分別為99%和89%，尿甲氧基腎上腺素測(cè)定分別為97%和69%［2］。本例患者血漿去甲腎上腺素濃度以及血漿腎上腺素濃度均有升高。因此，對(duì)于PHEO/PGL 的診斷，目前主張檢查血或尿甲氧基腎上腺素及甲氧基去甲腎上腺素濃度，最近的證據(jù)證明了血漿檢測(cè)在診斷特異性及敏感性方面優(yōu)于尿液檢測(cè)［3］。

2.3 定位診斷

CT 和MRI 是臨床上PHEO/PGL 最常用的定位診斷手段。腫瘤的典型表現(xiàn)為不均質(zhì)、T2WI 高信號(hào)、瘤內(nèi)出血、明顯強(qiáng)化及緩慢廓清。不典型影像表現(xiàn)包括均質(zhì)、輕中度強(qiáng)化、快速廓清、鈣化及含細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)［4］。而對(duì)于本病例所示的巨大腫瘤，常以囊性為主。超過(guò)80% 的PHEO/PGL 腫瘤（CT 85.98%，MRI 80.56%）不均質(zhì)（包括囊實(shí)性和囊性為主）［5］。123I-間碘芐胍（123I-MIBG）功能顯像診斷PHEO 和PGL 的敏感性、特異性分別為85%～88%、70%～100% 和56%～75%、84%～100%，而且有助于早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶［6］。對(duì)于體積大于5 cm 的腫瘤，由于其多病灶及其轉(zhuǎn)移的可能，建議在手術(shù)前進(jìn)行全身CT 或MRI 或放射性核素顯像檢查［7］。本例患者術(shù)前腹部CT 及MRI 均提示：左側(cè)腹膜后巨大囊實(shí)性占位病變，考慮異位嗜鉻細(xì)胞瘤可能。術(shù)前PET/CT 常用于轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL 的診斷，并可應(yīng)用于術(shù)后的隨訪。薈萃分析顯示［8］：鎵-68 標(biāo)記生長(zhǎng)抑素受體類似物PET/CT（68G-DOTA-SSA PET/CT）的靈敏度最高（93%），其次為二羥基-18 氟苯丙氨酸（18F-DOPA）PET/CT（80%），18F 氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT 的靈敏度最低（74%）。

2.4 手術(shù)治療

手術(shù)切除是非轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL 首選的治療方法。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，手術(shù)死亡率已逐步下降至3%以下［9］。充分的術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中處理、術(shù)后監(jiān)測(cè)及治療對(duì)于取得PHEO/PGL 手術(shù)治療的成功非常重要。術(shù)前用α-腎上腺素能受體阻斷劑進(jìn)行充分的血壓控制，防止手術(shù)期間發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件至關(guān)重要。研究［10］認(rèn)為，術(shù)中血壓驟升的風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤體積大小密切相關(guān)。因此，對(duì)于本例患者術(shù)前3 周開(kāi)始應(yīng)用α-腎上腺素能受體阻斷劑特拉唑嗪以及擴(kuò)容補(bǔ)液，且在術(shù)前10 天調(diào)整α-腎上腺素能受體阻斷劑特拉唑嗪及補(bǔ)液量，以確保手術(shù)過(guò)程順利。對(duì)不能行腫瘤手術(shù)切除的患者，α-腎上腺素能受體阻斷的應(yīng)用也可以減輕激素癥狀并防止兒茶酚胺過(guò)量引起的并發(fā)癥［11］。對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高的非轉(zhuǎn)移性病例，也可考慮放療，雖不能治愈，但可改善預(yù)后［12］。對(duì)于轉(zhuǎn)移性病例，如果可行應(yīng)建議進(jìn)行腫瘤切除術(shù)，以減輕兒茶酚胺過(guò)量或腫瘤侵襲引起的心血管和其他癥狀，并可增強(qiáng)其他治療的效果［13］。對(duì)于已經(jīng)轉(zhuǎn)移的病例，原發(fā)性腫瘤的手術(shù)切除也能提高患者生存率及時(shí)間［14-15］。

2.5 放射性核素治療

轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL 的最佳治療方法是131I-MIBG 放射性核素治療，該療法優(yōu)先推薦用于生長(zhǎng)緩慢的131I-MIBG 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL［16-17］。在對(duì)243 例PHEO/PGL 患者接受131IMIBG 治療的17 項(xiàng)研究的薈萃分析中，3%的患者完全緩解，27%的患者部分緩解，52%的患者病情穩(wěn)定［18］。在其中兩項(xiàng)研究中，接受131I-MIBG 治療的患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為23.1 個(gè)月和28.5 個(gè)月［18］。

2.6 化療

對(duì)于進(jìn)展迅速的轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL 推薦使用環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和達(dá)卡巴嗪進(jìn)行化療（CVD 方案）。在一項(xiàng)大規(guī)模的薈萃分析中，CVD 導(dǎo)致4%轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL 患者完全緩解，37%部分緩解，14%的患者病情穩(wěn)定［19］。在其中兩項(xiàng)研究中報(bào)告了腫瘤無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，分別為20 個(gè)月和40 個(gè)月［19］。CVD 方案已被證明對(duì)SDHB 相關(guān)PHEO/PGL 特別有效［20］，對(duì)于術(shù)后進(jìn)行CVD 輔助化療是否有益，目前還沒(méi)有研究證據(jù)。

2.7 基因組學(xué)

近年來(lái)，隨著臨床遺傳學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科研究的進(jìn)展，對(duì)PHEO/PGL 基因組學(xué)的研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新階段。目前已確認(rèn)有19 種易感基因通過(guò)胚系或體細(xì)胞變異導(dǎo)致PHEO/PGL 發(fā)生［21］，主要與von Hippel-Lindau（VHL）基因、轉(zhuǎn)染期間重排（rearranged during transfection，RET）基因、1 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1，NF1）基因、琥珀酸脫氫酶（succinic dehydrogenase，SDH）B 和D 基因突變相關(guān)。針對(duì)不同的基因表型及疾病表型，靶向治療也在PHEO/PGL 的治療中展現(xiàn)出較好的前景［22］。目前已在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的主要有：抗血管生成劑、HIF 抑制劑、mTOR 抑制劑、DNA 去甲基化劑、DNA 烷基化劑。對(duì)于本病例，對(duì)患者腫瘤組織以及血液標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)出HRAS-p.Q61R 突變，提示可能對(duì)MEK 抑制劑敏感，但未發(fā)現(xiàn)靶向治療藥物敏感性明確相關(guān)的突變及有臨床意義的胚系致癌基因變異。H-Ras 作為MAPK 和PI3K 等信號(hào)通路的上游介質(zhì)，在促增殖和抗凋亡中發(fā)揮重要作用。COSMIC 數(shù)據(jù)庫(kù)暫未報(bào)道HRAS 基因突變?cè)谑茹t細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤中的發(fā)生率。

2.8 預(yù)后

PHEO/PGL 病理形態(tài)良惡性之間并無(wú)明顯界限，不能僅憑其病理形態(tài)對(duì)其良惡性進(jìn)行診斷，需要找到它對(duì)周圍組織的侵襲性或者轉(zhuǎn)移的證據(jù)，才能證明它為惡性。需要強(qiáng)調(diào)的是，所有PHEO/PGL 病史的患者都有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及轉(zhuǎn)移的可能性［7，23］。因此，對(duì)于所有PHEO/PGL 病史的患者，建議至少隨訪10 年［7，24］；對(duì)于高?；颊撸ǚN系突變，年齡＜20 歲，腫瘤大小≥5～6 cm，對(duì)于SDHB 攜帶者腫瘤大小≥3～3.5 cm）和所有PGL 患者，建議終生進(jìn)行嚴(yán)密的復(fù)查［7，24］。腫瘤大小與預(yù)后密切相關(guān)，所以對(duì)于本例所示的巨大腫瘤需嚴(yán)密隨訪。