王 勁，王 丹（綜述），曾凌空（審校）

（華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院（武漢市婦幼保健院）新生兒內(nèi)科，湖北 武漢 430016）

新生兒急性呼吸窘迫綜合征（neonate acute respiratory distress syndrome，nARDS）指的是由于窒息、感染、胎糞吸入等因素所致的新生兒肺部嚴(yán)重炎癥性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫和低氧血癥［1-2］。2017 年，隨著nARDS 蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)的制定，nARDS 有了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、適用年齡、排除標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度的區(qū)分，對(duì)于nARDS 的研究意義重大［3-4］。nARDS 根據(jù)病因可以分為肺內(nèi)型和肺外型兩類，肺內(nèi)型主要由肺炎、吸入等直接損傷因素所致，而肺外型主要原因包括膿毒癥、缺氧缺血等間接因素所致，兩者在引起原因、治療方案、治療效果、并發(fā)癥上有所差異［5-6］。

目前nARDS 的治療原則以治療原發(fā)病、改善缺氧等治療為主，而主要的治療手段為呼吸機(jī)輔助通氣、肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）替代、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持以及液體管理等［5-6］。PS 的替代治療是新生兒急性呼吸窘迫綜合征的獨(dú)特治療方式之一，由于PS 的使用能顯著改善患兒的低氧血癥和呼吸窘迫，其主要機(jī)制為PS 的使用降低了肺泡表面的張力，使得呼氣末肺泡得以擴(kuò)張，進(jìn)而改善了肺部的順應(yīng)性，最終導(dǎo)致了通氣的改善以及低氧血癥的糾正［5-8］。但是目前PS 對(duì)nARDS 的治療仍然有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步闡明，本文旨在將PS 對(duì)nARDS 的治療進(jìn)展作一綜述，為PS 治療nARDS 提供參考。

1 PS 的種類選擇

由于制作工藝的不同和來(lái)源動(dòng)物的不同，PS 制劑的種類包括動(dòng)物源性PS、合成型PS 以及合成蛋白質(zhì)型PS 三種，其中動(dòng)物源性的PS 因?yàn)閮r(jià)格和臨床使用效果良好，使用范圍最為廣泛，來(lái)源主要包括豬和牛，其磷脂成分主要為二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC）和磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol，PG），主要的蛋白成分包括表面活性蛋白B（surfacant protein B，SP-B）和表面活性蛋白C（surfacant protein C，SP-C）。而根據(jù)制作工序的不同，又包括肺泡灌洗后獲取以及全肺組織提取，前者主要為牛源性，后者主要為豬源性［1，6，8］。合成型PS其磷脂成分全部為DPPC，無(wú)蛋白成分。合成蛋白質(zhì)型PS 主要磷脂成分包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿和棕櫚酰磷脂酰甘油（palmitoyloleyl phosphatidylglycerol，POPG），其蛋白成分主要為短肽，模擬SP-B 的功能［1，6，8］。不同種類的PS 在nARDS 的治療中均可以發(fā)揮比較重要的作用［9］，目前已經(jīng)得到我國(guó)相關(guān)部門批準(zhǔn)的PS 種類包括牛源性PS（北京雙鶴，中國(guó)）和豬源性PS（帕爾馬Chiesi，意大利）。研究［4，10-11］顯示，兩者均可用于治療nARDS。劉敬等［12］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于診斷明確的nARDS 患兒根據(jù)使用PS 種類的不同分為牛源性PS 使用組和豬源性PS 使用組，兩組在機(jī)械通氣天數(shù)、用氧時(shí)間、住院時(shí)間及重復(fù)用藥率等方面對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且兩組患兒在多臟器功能損害、持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、急性腎功能衰竭、氣胸等并發(fā)癥出現(xiàn)率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示牛源性PS 及豬源性PS 對(duì)于治療nARDS 均有比較顯著的作用。

2 PS 的劑量選擇

根據(jù)PS 種類的不同，選擇的劑量也不盡相同，由于國(guó)內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市的PS 包括牛源性PS 和豬源性PS，本文后續(xù)的探討主要針對(duì)這兩種PS。

2.1 PS 對(duì)肺內(nèi)型nARDS 的劑量選擇

多項(xiàng)研究顯示PS 的使用對(duì)肺炎、吸入等因素所致的肺內(nèi)型nARDS 有益。目前多項(xiàng)研究為單中心、回顧性分析，而且病例數(shù)較少，一項(xiàng)來(lái)自于我國(guó)的前瞻性、多中心研究［4］選擇了12 個(gè)分布于全國(guó)的3 級(jí)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，納入了2018 年1 月至2019 年6 月明確診斷肺炎所致nARDS的孕周＞34 周的新生兒共計(jì)345 例，其中隨機(jī)分為PS 治療組173 例和對(duì)照組172 例，兩組在出生體重、孕周、5 分鐘Apgar 評(píng)分等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PS 的使用類型為牛肺表面活性物質(zhì)，使用的劑量為100 mg/kg，病程中平均的PS 使用次數(shù)為3 次，并根據(jù)蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)分為不同的嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示PS 給藥后的4 h 和12 h 治療組患兒的氧合指數(shù)（oxygen index，OI）較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于不同程度的nARDS，PS 的給藥均能有效降低患兒的OI，尤其是中度及重度nARDS 患兒亞組。進(jìn)一步將圍生期糖皮質(zhì)激素使用、孕周以及不同干預(yù)措施等因素進(jìn)行回歸分析，PS 為降低OI 值的獨(dú)立保護(hù)因素。最后，將兩組的病死率及并發(fā)癥率進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組患兒在機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間、住院時(shí)間以及病死率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在氣胸、肺動(dòng)脈高壓、II 級(jí)及以上新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、3 級(jí)及3 級(jí)以上的腦室內(nèi)出血及腦室周圍白質(zhì)軟化等并發(fā)癥的發(fā)生率上也未見(jiàn)顯著差異。劉敬等［12］將nARDS 患兒分為小劑量牛源性PS使用組（30～40 mg/kg）和大劑量牛源性PS 使用組（70～100 mg/kg），對(duì)于輕度及重度nARDS，兩組在治療前后，氧分壓、二氧化碳分壓等水平改變并無(wú)顯著差異，而對(duì)于重度nARDS患兒，大劑量組改善動(dòng)脈血?dú)獾男Ч麅?yōu)于小劑量組，且大劑量組能減少約40%的PS 重復(fù)使用率。因此，目前大部分臨床研究選擇的牛源性PS 使用劑量為70～100 mg/kg。

為了評(píng)估豬源性PS 的安全性和有效性，在19 個(gè)3 級(jí)NICU 進(jìn)行的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究［10］中，61 例嚴(yán)重胎糞吸入綜合征患兒作為研究對(duì)象，其中隨機(jī)分組為PS 使用組31 例，對(duì)照組30 例，PS 使用組PS 的使用劑量首次為200 mg/kg，第2～4 次的使用劑量為200、100 和100 mg/kg。PS 使用組在不同時(shí)間的動(dòng)脈氧分壓較對(duì)照組明顯升高，提示PS 的使用能顯著改善胎糞吸入綜合征患兒的氧合，從而改善呼吸窘迫表現(xiàn)。來(lái)自意大利的多中心、回顧性臨床研究［13］選擇14 家PICU 的69 例0～24 月齡患兒進(jìn)行分析，患兒中包括17 例新生兒，針對(duì)肺炎、敗血癥等多種原因所致的nARDS，大部分為重度nARDS，選擇的PS 種類為豬源性PS，小于1 月齡患兒的使用劑量為100 mg/kg，使用后能有效改善患兒的氧合及pH 值，尤其是中度及重度nARDS，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，縮短住院時(shí)間。起病后PS 的使用時(shí)間平均為（3.75±4.1）d，所有患兒中，根據(jù)PS 的使用時(shí)間分為48 h 內(nèi)使用組和48 h 后使用組，兩組在病死率對(duì)比上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（病死率分別為2/29，6.90% vs 6/32，11.60%），剩余8 例無(wú)法確定PS 的確切使用時(shí)間，提示PS 的使用能降低nARDS 及pARDS 患兒的病死率，多因素回歸性分析發(fā)現(xiàn)，PS 的使用與病死率的升高相關(guān)，提示使用PS 能降低nARDS 患兒的病死率。唐軍等［14］單中心研究表明，針對(duì)nARDS 患兒使用200 mg/kg 豬源性PS，該組的機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間均短于未使用PS 的對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率與病死率低于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)其他單中心研究［15］顯示，選擇100 mg/kg 的豬源性PS 對(duì)于nARDS 也能起到比較明確的治療作用，并能縮短患兒的住院時(shí)間。目前針對(duì)nARDS 的治療中PS 的具體使用劑量尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)。Wang 等［16］將診斷為nARDS 并使用固爾蘇的患兒分為高劑量組（＞150 mg/kg）及低劑量組（＜150 mg/kg），對(duì)于中度及重度的nARDS 患兒，高劑量組能有效減少氧療時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，而且該研究從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的方面分析結(jié)果顯示，針對(duì)nARDS 患兒，尤其是重度nARDS，高劑量的PS 使用反而能降低疾病所帶來(lái)的總費(fèi)用。對(duì)于其他類型因素所致的nARDS，例如溺水所致的nARDS，目前僅見(jiàn)散發(fā)病例報(bào)道，選擇200 mg/kg 的豬源性PS 能比較顯著改善患兒的血氧，并降低氧合指數(shù)［17］。PS 治療肺出血所致nARDS 目前僅見(jiàn)少量病例報(bào)道［18］，且對(duì)于不同程度的肺出血，使用劑量不一，目前缺乏多中心、前瞻性臨床研究。

2.2 PS 對(duì)肺外型nARDS 的劑量選擇

來(lái)自意大利的多中心、回顧性臨床研究［13］病例中，包括膿毒癥、外傷及手術(shù)等肺外性因素所致的nARDS 和pARDS，使用豬源性PS 100 mg/kg·次，能比較顯著改善患兒的氧合并縮短住院時(shí)間，其中膿毒癥相關(guān)ARDS 患兒7 例，外傷相關(guān)ARDS 患兒2 例，手術(shù)相關(guān)ARDS 患兒4 例，由于該文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)象為0～24 月齡嬰幼兒，所涉及的新生兒數(shù)量有限。楊梅等［15］的單中心回顧性分析結(jié)果顯示，研究對(duì)象為明確診斷nARDS 的足月兒，26 例患兒中有10 例患兒診斷考慮肺外型nARDS，包括窒息所致6 例以及感染所致4 例，選擇豬源性PS 100 mg/kg，與對(duì)照組相比，使用PS 治療組能顯著減少用氧時(shí)間及住院時(shí)間。

對(duì)于先天性心臟病術(shù)后等因素所致的nARDS，目前的臨床研究主要為單中心臨床研究，選擇豬源性PS 的使用劑量為100 mg/kg，重復(fù)給藥劑量仍然為100 mg/kg，無(wú)論是單次還是重復(fù)PS給藥，使用后均可明顯改善患兒氧合［19-20］。但是由于該類患兒數(shù)量有限，且目前研究主要為單中心研究，尚需更大規(guī)模的前瞻性、多中心研究明確PS 的給藥劑量。目前由于大部分針對(duì)nARDS 的研究主要針對(duì)肺內(nèi)型nARDS，肺外型nARDS 的研究不多，且選擇的PS 種類主要為豬源性PS，因此需要不斷擴(kuò)大研究范圍，明確PS 在肺外型nARDS 中的治療作用和治療劑量選擇。

3 PS 給藥途徑的選擇

針對(duì)nARDS 的治療，目前PS 給藥的途徑主要包括氣管導(dǎo)管滴入法、肺泡灌洗法、霧化吸入三種方式。霧化吸入PS 的主要優(yōu)點(diǎn)為無(wú)創(chuàng)，主要缺點(diǎn)是PS 的使用劑量大，而且需要反復(fù)使用，在臨床的使用受到了較大的限制［21］，因此目前主要使用的方式為氣管內(nèi)滴入以及使用PS 進(jìn)行肺泡灌洗。對(duì)于肺內(nèi)型nARDS，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果［22］，對(duì)于胎糞吸入所致nARDS，肺泡灌洗效果更好，但是由于肺泡灌洗為有創(chuàng)性操作，以往在臨床的使用受到了比較大的限制［9］，而肺炎所致的nARDS 等其他類型的肺內(nèi)型nARDS 以及肺外型nARDS 選擇的給藥方式主要為氣管內(nèi)滴入［4，13］。

多項(xiàng)Meta 分析［23-25］結(jié)果提示，對(duì)于胎糞吸入所致的nARDS，相比于氣管內(nèi)滴入PS，使用稀釋PS 進(jìn)行肺泡灌洗能縮短機(jī)械通氣時(shí)間、降低ECMO 使用率，并且能減少住院時(shí)間，但兩種不同給藥方式對(duì)于患兒的總氧療時(shí)間和病死率的影響并無(wú)差異。與既往研究結(jié)論不同的是，使用稀釋PS 進(jìn)行肺泡灌洗并未增加患兒的并發(fā)癥發(fā)生率，說(shuō)明稀釋PS 肺泡灌洗是治療胎糞吸入所致nARDS 的一項(xiàng)安全有效的給藥方式［23-25］。對(duì)于受制于客觀條件無(wú)法進(jìn)行肺泡灌洗的情況，氣管內(nèi)滴入肺表面活性物質(zhì)對(duì)于胎糞吸入所致nARDS 患兒可起到比較明顯的作用［10，26］。但是使用稀釋PS 進(jìn)行肺泡灌洗的具體使用劑量并沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

4 PS 給藥時(shí)機(jī)的選擇

針對(duì)PS 的給藥時(shí)機(jī)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，根據(jù)參考文獻(xiàn)［7］，選擇氧合指數(shù)評(píng)估病情的嚴(yán)重程度后，如OI ≥8，建議使用PS 治療，但是缺乏多中心、高質(zhì)量以及前瞻性的臨床研究作為支持。胎糞吸入性肺炎是導(dǎo)致nARDS 的常見(jiàn)原因之一［27］，PS 對(duì)胎糞吸入性肺炎目前研究較多，但是對(duì)于PS 的使用時(shí)機(jī)仍是嚴(yán)重的重點(diǎn)，過(guò)早地使用PS 可能加重氣道阻塞表現(xiàn)，但是不使用或者過(guò)晚使用可能導(dǎo)致BPD、PPHN 的不良后果［28］。Oliveira 等［29］選擇2005 年至2015 年所有診斷為胎糞吸入性肺炎的新生兒作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，異常的心功能檢查結(jié)果以及1 分鐘的Apgar評(píng)分小于7 分可以作為預(yù)測(cè)胎糞吸入性肺炎嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，且可以作為使用PS 的預(yù)測(cè)因素。

5 呼吸機(jī)模式的選擇

氧療是治療nARDS 的重要手段之一，氧療的方式包括鼻導(dǎo)管吸氧、CPAP 輔助通氣以及有創(chuàng)機(jī)械通氣，而針對(duì)中度及重度nARDS，有創(chuàng)機(jī)械通氣能迅速提高患兒氧合，且為使用PS 提供了通路，有創(chuàng)機(jī)械通氣因此成為了治療中重度nARDS 的重要手段，呼吸機(jī)的模式選擇主要包括常規(guī)機(jī)械通氣模式和高頻呼吸支持模式。Liu 等［30］將研究對(duì)象設(shè)置為各種原因所致的nARDS患兒，隨機(jī)分為高頻呼吸通氣組（127 例）與常頻呼吸通氣組（127 例）兩組，兩組患兒在不同的機(jī)械通氣模式條件下監(jiān)測(cè)指標(biāo)一致，氧分壓范圍為50～80 mmHg，末梢血氧飽和度為88%～96%，二氧化碳分壓為35～55 mmHg，pH 值為7.20～7.45。兩組患兒在拔除氣管插管前持續(xù)使用同一種呼吸支持方式，呼吸機(jī)模式無(wú)交叉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患兒的支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生率及病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)于中重度的nARDS 患兒，高頻呼吸機(jī)的使用能降低腦室內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生率，并且能減少機(jī)械通氣時(shí)間，提示常規(guī)機(jī)械通氣模式與高頻機(jī)械通氣模式對(duì)于nARDS 的治療均有效，但是高頻機(jī)械通氣模式能降低中重度nARDS 患兒腦室內(nèi)出血等并發(fā)癥的比例。

Yang 等［31］臨床研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)胎糞吸入性肺炎所致的nARDS，高頻機(jī)械通氣模式能更有效地改善肺功能和氧合，并且能縮短呼吸機(jī)的使用時(shí)間、減少肺氣漏等并發(fā)癥的出現(xiàn)、降低ECMO的使用率。常明等［11］將明確診斷為ALI/ARDS 的患兒分為單純使用常頻機(jī)械通氣組、常頻機(jī)械通氣聯(lián)合PS 治療組和高頻機(jī)械通氣聯(lián)合PS 治療三組，三組患兒在治愈率、氣胸及顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是與單純使用常頻呼吸通氣以及常頻呼吸通氣聯(lián)合PS 治療組相比，使用高頻呼吸機(jī)通氣聯(lián)合PS 治療組患兒的機(jī)械通氣時(shí)間及用氧時(shí)間明顯減少。此外，對(duì)于氧飽和度低、酸中毒或二氧化碳潴留的重度nARDS 患兒，推薦選擇高頻呼吸機(jī)輔助通氣［13］。因此，在同樣的條件下，高頻機(jī)械通氣模式能縮短nARDS 患兒的機(jī)械通氣時(shí)間和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，尤其是中-重度nARDS。

6 PS 的重復(fù)給藥

由于nARDS 是感染、窒息等多因素共同作用的結(jié)果，PS 的失活是nARDS 的關(guān)鍵病理特點(diǎn)之一，而PS 的活性受到腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素1（interleukin-1，IL-1）等炎癥因子、蛋白水解酶、磷脂酶A2、活性氧等多種因素的影響，因此外源性PS 的使用后效應(yīng)與早產(chǎn)兒RDS 不同，部分患兒表現(xiàn)為對(duì)單次使用PS 效果欠佳，或者僅表現(xiàn)為暫時(shí)氧合的改善，該類患兒需要反復(fù)多次使用PS［32-33］。目前尚未見(jiàn)大規(guī)模及多中心關(guān)于PS 的重復(fù)給藥的指征和劑量選擇，研究的不同，重復(fù)給藥的比例不盡相同，可能原因包括首劑使用的時(shí)間過(guò)晚、首次劑量不足、病情進(jìn)展以及外源性PS 的失活等［34］。對(duì)于重復(fù)給藥的劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)及高質(zhì)量前瞻性研究，根據(jù)PS 種類的不同以及多項(xiàng)臨床研究結(jié)果，牛源性PS 的重復(fù)給藥劑量使用范圍為70～100 mg/kg［29，34］，而豬源性PS 的重復(fù)給藥劑量大部分為100 mg/kg［32-33］。蔡及明等［20］研究顯示，針對(duì)心臟手術(shù)后的急性呼吸窘迫綜合征，首次使用PS 后仍存在平均氣道壓＞7.5 mmHg 和（或）PaO2/FiO2＜200 mmHg，則需要重復(fù)使用PS。而尹同進(jìn)等［35］研究顯示，肺動(dòng)脈壓（pilmonary artery pressure，PAP）的增高程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，PAP 越高，重復(fù)使用PS 的比例更高，提示PAP 可以作為PS 首次給藥及重復(fù)給藥的參考之一。

7 展望

隨著2017 年nARDS 蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)的制定，nARDS 的研究不斷深入，目前已經(jīng)證實(shí)，PS 對(duì)于胎糞吸入性肺炎、先天性肺炎、出生窒息等因素所致的nARDS 存在明確的治療效果，但是由于新生兒存在特殊的病理生理學(xué)特點(diǎn)，nARDS 與兒童ARDS 和成人ARDS 存在較明顯的不同［36-37］。此外，外周血中的E-選擇素、Clara 細(xì)胞蛋白（Clara cell secretory protein 16，CC-16）、表面活性物質(zhì)特異性蛋白-A（pulmonary surfactant protein A，SP-A）等生物學(xué)指標(biāo)可以為nARDS 的早期識(shí)別、預(yù)防和治療提供依據(jù)［38］。但目前PS 對(duì)于nARDS 的治療仍然有很多問(wèn)題需要去解決，諸如PS 最佳使用時(shí)機(jī)的選擇、最佳使用劑量的選擇以及重復(fù)給藥的指征等，因此仍需要開展更多高質(zhì)量及前瞻性臨床研究。