張 輝,王 利,鄧 龍,劉傳斌

0 引言

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示,我國(guó)現(xiàn)有心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)患者3.3億,CVD患病率與病死率高居榜首。糖尿病是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,成人糖尿病患者的CVD患病率是非糖尿病患者的2～4倍[1]。此外,CVD也是導(dǎo)致2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者發(fā)生并發(fā)癥甚至死亡的主要原因,研究顯示,我國(guó)T2DM患者最終約有75%死于CVD[2]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制劑可通過(guò)抑制腎臟近端小管葡萄糖重吸收來(lái)降低血糖,而與胰島素分泌無(wú)關(guān)[3]。研究表明,SGLT2抑制劑除可以穩(wěn)定地降低血糖外,亦可顯著降低體重、血尿酸等,在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭(Heart failure,HF)、心律失常等CVD中展現(xiàn)出巨大的治療潛力。本文對(duì)SGLT2抑制劑在常見(jiàn)CVD中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SGLT2抑制劑與高血壓

研究顯示,SGLT2抑制劑具有降低血壓的作用[4]。EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)(NCT02998970)顯示,相較安慰劑組,恩格列凈組使診室收縮壓(SBP)平均降低4.0 mmHg,使診室舒張壓(DBP)平均降低1.5 mmHg[5]。EMPA-REG BP研究將825例糖尿病合并高血壓的患者隨機(jī)分配到恩格列凈組(10 mg或25 mg)或安慰劑組,治療12周后,與安慰劑組比較,10 mg恩格列凈組24 h平均SBP/DBP降低3.44/1.36 mmHg,25 mg恩格列凈組24 h平均SBP/DBP降低4.16/1.72 mmHg[6]。此外,與基線(xiàn)血壓<130/80 mmHg的患者相比,基線(xiàn)血壓≥130/80 mmHg的患者血壓降低幅度更大,表明使用恩格列凈治療的血壓正常的患者發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)較低[6]。Mancia等[7]對(duì)EMPA-REG BP研究進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,在合并高血壓的T2DM患者中,恩格列凈的降壓效果與降壓藥物的數(shù)量和利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑的使用無(wú)關(guān)。SACRA研究納入132例伴有夜間高血壓的成年T2DM患者,隨機(jī)分配到恩格列凈組和安慰劑組。治療12周時(shí),恩格列凈組白天、24 h、晨起和臨床SBP的降幅明顯大于安慰劑組(分別為-9.5、-7.7、-7.5、-8.6 mmHg);恩格列凈組夜間SBP降低明顯(-6.3 mmHg,P=0.004),而安慰劑組降低不明顯(-2.0 mmHg,P=0.367)。恩格列凈組白天、24 hDBP降幅顯著大于安慰劑組(分別為-3.9、-2.9 mmHg),結(jié)果表明,恩格列凈白天的降壓效果優(yōu)于夜間[8]。在DECLARE-TIMI 58研究中,達(dá)格列凈持續(xù)治療48個(gè)月后,相比安慰劑組,達(dá)格列凈組SBP/DBP平均降低了2.7/0.7 mmHg[9]。Sj?str?m等[10]對(duì)13項(xiàng)達(dá)格列凈臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析,將4 655例合并或未合并高血壓的T2DM患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和安慰劑組,治療24周后發(fā)現(xiàn),無(wú)論T2DM患者基線(xiàn)血壓如何,達(dá)格列凈均能使患者血壓適度降低,合并高血壓的T2DM患者平均SBP/DBP降低 3.6/1.2 mmHg,血壓正常的T2DM患者平均SBP/DBP降低 2.6/1.2 mmHg,達(dá)格列凈對(duì)合并高血壓的T2DM患者的降壓作用略強(qiáng),但達(dá)格列凈組和安慰劑組體位性低血壓發(fā)生率和心率變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)包括43個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(共納入22 528例T2DM患者)的薈萃分析顯示,SGLT2抑制劑顯著降低患者SBP/DBP,相比安慰劑或其他活性藥物加權(quán)平均差為 2.5/1.5 mmHg,卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈分別為 2.2/2.2 mmHg、1.0/0.7 mmHg和2.6/1.1 mmHg[11]。Li等[12]在另一項(xiàng)納入38 335例T2DM患者的薈萃分析中也得到相似結(jié)果,即SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈)能夠使SBP/DBP降低3.34/1.11 mmHg。以上結(jié)果表明,SGLT2抑制劑在降低24 h平均血壓、家庭自測(cè)血壓、夜間血壓、晨起血壓,恢復(fù)夜間血壓勺型曲線(xiàn)等方面都有顯著獲益,雖然降壓效果較弱,但療效明確且耐受性良好。目前,SGLT2抑制劑降壓作用可能具有多種機(jī)制,主要包括利尿引起的血容量減少、利鈉和體重減輕,早期是滲透性利尿發(fā)揮主要作用,而利鈉和體重減輕在長(zhǎng)期血壓降低中發(fā)揮作用[13]。研究表明,SGLT2抑制劑可以降低動(dòng)脈硬度和血管阻力,恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞糖萼,抑制交感神經(jīng)興奮,這些對(duì)降低血壓有一定作用[14-16]。

2 SGLT2抑制劑與動(dòng)脈粥樣硬化

心腦血管疾病通常起源于動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)。近期研究表明,SGLT2抑制劑可以有效減緩AS的進(jìn)展,穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊,降低主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)風(fēng)險(xiǎn)。Leng等[17]研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈)治療12周后,糖尿病小鼠AS病變面積減少了64%(P<0.01),非糖尿病小鼠的病變面積減少了21%(P<0.05),且有助于減緩斑塊的發(fā)展并重塑斑塊。Nasiri-Ansari等[18]和Han等[19]也得到了類(lèi)似結(jié)論,即SGLT2抑制劑(卡格列凈、恩格列凈)相較對(duì)照組顯著減緩AS的進(jìn)展,并增加AS斑塊的穩(wěn)定性。同時(shí),非糖尿病AS小鼠也能獲益,提示SGLT2抑制劑對(duì)AS的治療潛力。早期階段,AS在臨床上沒(méi)有癥狀(即亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid intima-media thickness,CIMT)常用于量化亞臨床AS負(fù)荷,并預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[20]。UTOPIA研究納入340例T2DM但不伴CVD病史患者,隨訪(fǎng)104周,結(jié)果顯示,與其他降糖藥物治療相比,SGLT2抑制劑(托格列凈)使患者CIMT均值降低0.013 mm。結(jié)果表明,SGLT2抑制劑能顯著改善T2DM患者AS,降低死亡率和MACE事件發(fā)生率[21]。EMPA-REG OUTCOME研究納入了7 020例T2DM患者,中位隨訪(fǎng)3.1年,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑(恩格列凈)組患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率下降14%,心血管死亡率下降38%[5]。CVD-REAL 2真實(shí)世界觀察性隊(duì)列研究共納入亞太、中東和北美的470 128例T2DM患者,結(jié)果表明,與使用其他降糖藥物相比,SGLT2抑制劑顯著降低全因死亡率(下降了36%)和MACE事件發(fā)生率(其中非致死性卒中降低32%、非致死性心肌梗死降低19%)[22]。SGLT2抑制劑對(duì)AS的作用機(jī)制尚不明確,除能改善血糖、血壓、體重、血尿酸、血脂紊亂等CVD獨(dú)立危險(xiǎn)因素外,更可能直接抑制AS進(jìn)展,如:①調(diào)節(jié)患者的血脂,以降低動(dòng)脈壁對(duì)粥樣硬化的易感性[23];②影響內(nèi)皮細(xì)胞,直接減少內(nèi)皮功能障礙,也可通過(guò)減少氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)激活間接減少內(nèi)皮功能障礙[24];③影響細(xì)胞炎性因子,有效降低多種炎性標(biāo)志物表達(dá),減少白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和向內(nèi)膜下間隙遷移,減少巨噬細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化,有效減輕炎癥反應(yīng)[25-27]。

3 SGLT2抑制劑與心肌梗死

心肌梗死是AS引起的最嚴(yán)重后果之一,可導(dǎo)致HF、危及生命的心律失常甚至死亡。Jiang等[28]通過(guò)結(jié)扎T2DM小鼠左前降支制作心肌梗死模型,并在小鼠結(jié)扎術(shù)前1周或術(shù)后24 h內(nèi)給予SGLT2抑制劑(恩格列凈)治療。結(jié)果顯示,恩格列凈顯著減少心肌梗死面積和心肌纖維化,改善心功能,提高生存率。Paolisso等[29]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中,納入583例患T2DM的急性心肌梗死患者。結(jié)果顯示,與使用其他降糖藥物的患者相比,使用SGLT2抑制劑的患者心肌梗死的面積更小、炎癥指標(biāo)更低,且結(jié)果與年齡、入院肌酐值和入院應(yīng)激性高血糖無(wú)關(guān)。SGLT2抑制劑使心肌梗死患者獲益的機(jī)制可能是其能改善患者AS進(jìn)展,并且可直接作用于心肌細(xì)胞。SGLT2抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)Na+/H+交換體1(NHE1)的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的自噬作用,增強(qiáng)內(nèi)皮功能并擴(kuò)張血管,減少心肌梗死的面積,改善心室重塑,升高T2DM患者血漿酮體水平,改善心肌能量代謝以保持心肌收縮力,這些作用可能進(jìn)一步預(yù)防心臟擴(kuò)大、心律失常、心肌纖維化和HF[30-32]。

雖然從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和作用機(jī)制上,SGLT2抑制劑對(duì)急性梗死后心肌恢復(fù)有較好的治療潛力,但為了避免在急性疾病早期出現(xiàn)低血容量、低血壓、酮癥酸中毒或急性腎損傷等,目前臨床指南通常建議急性心肌梗死期間停用SGLT2抑制劑[33]。既往對(duì)SGLT2抑制劑治療急性心肌梗死的研究中,很多大型臨床試驗(yàn)把近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死的病例排除在外,如:EMPA-REG OUTCOME研究[5]、EMPEROR-Preserved研究[34]、DAPA-HF研究[35]等。目前有2項(xiàng)評(píng)估SGLT2抑制劑治療急性心肌梗死有效性和安全性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,即EMPACT-MI試驗(yàn)(NCT04509674)和DAPA-MI試驗(yàn)(NCT04564742)。EMPACT-MI試驗(yàn)計(jì)劃納入5 000例伴或不伴T(mén)2DM的心肌梗死患者,心肌梗死后14 d內(nèi)給予恩格列凈或安慰劑,隨訪(fǎng)2年,以首次HF住院或全因死亡為主要結(jié)局。DAPA-MI試驗(yàn)準(zhǔn)備招募6 400例非T2DM心肌梗死患者,心肌梗死后7～10 d內(nèi)給予達(dá)格列凈或安慰劑,隨訪(fǎng)3年,以首次HF住院或心血管死亡為主要結(jié)局。

4 SGLT2抑制劑與心力衰竭

HF是各種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和晚期階段,具有高患病率、高再住院率及高病死率等特點(diǎn),是老年人住院的首要原因[36]。研究表明,SGLT2抑制劑能顯著降低HF住院風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率,最新指南已推薦其作為治療HF“新四聯(lián)”核心藥物之一,并推薦其用于合并高危心血管風(fēng)險(xiǎn)或心血管疾病的T2DM患者以預(yù)防HF。DAPA-HF研究納入4 744例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者,其中45%合并T2DM,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,將患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和安慰劑組,中位隨訪(fǎng)18.2個(gè)月。結(jié)果顯示,與安慰劑組比較,達(dá)格列凈組MACE事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%、心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%、全因死亡率降低17%、首次HF惡化事件降低30%,且療效與是否患T2DM無(wú)關(guān)。此結(jié)果首次把SGLT2抑制劑的治療范圍擴(kuò)大到T2DM以外的心血管病[35]。EMPEROR-Reduced研究納入了3 730例HFrEF患者,其中73%的患者左心室射血分?jǐn)?shù)≤30%,53%的患者合并慢性腎病。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,SGLT2抑制劑(恩格列凈)使MACE事件風(fēng)險(xiǎn)HF住院率降低22%和28%,還可延緩患者腎功能進(jìn)行性下降[37]。EMPEROR-Preserved研究納入5 988例射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者(HFpEF),中位隨訪(fǎng)26.2個(gè)月,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑(恩格列凈)組HF住院率降低29%,但心血管死亡率未降低,且療效與是否患T2DM無(wú)關(guān)[34]。DELIVER研究表明,在射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(HFmrEF)患者或HFpEF患者中,達(dá)格列凈可降低主要復(fù)合終點(diǎn)(惡化HF事件或心血管死亡)的風(fēng)險(xiǎn),并降低癥狀負(fù)擔(dān),且沒(méi)有額外的不良事件[38]。SGLT2抑制劑不僅在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)HF的顯著療效,在真實(shí)世界研究中亦有良好效果。CVD-REAL 2研究回顧分析了6個(gè)國(guó)家約47萬(wàn)糖尿病患者的治療數(shù)據(jù),結(jié)果顯示,相比其他降糖藥物,SGLT2抑制劑使患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和HF住院率降低49%和36%[22]。綜上,SGLT2抑制劑能夠顯著降低HF住院風(fēng)險(xiǎn),無(wú)論患者是否合并T2DM、射血分?jǐn)?shù)是否降低?！?021年ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》建議,在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑的基礎(chǔ)上,增加SGLT2抑制劑,并列為治療HFrEF的首選藥物[39]?！?022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》同樣建議HFrEF患者應(yīng)用SGLT2抑制劑以降低HF惡化風(fēng)險(xiǎn),并將HFpEF患者納入適用人群[40]。

關(guān)于SGLT2抑制劑對(duì)急性HF的療效,目前的研究數(shù)據(jù)較少。SOLOIST-WHF試驗(yàn)納入了1 222例因急性HF住院的T2DM患者,結(jié)果顯示,SGLT2抑制劑(索格列凈)相比安慰劑組顯著降低患者心血管死亡率、HF住院率或急診就診率[41]。EMPULSE試驗(yàn)納入530例急性HF患者,包括T2DM和非T2DM患者,結(jié)果顯示,急性HF住院患者初始穩(wěn)定后開(kāi)始使用恩格列凈能顯著降低患者全因死亡率、HF住院率、HF緊急就診率和非計(jì)劃門(mén)診就診率,并能改善癥狀、身體功能和生活質(zhì)量,最早在15 d顯示益處,并維持到90 d,療效與患者基線(xiàn)時(shí)血糖狀況、射血分?jǐn)?shù)、HF狀態(tài)(新發(fā)或失代償慢性HF)無(wú)關(guān)[42]。以上結(jié)果表明,SGLT2抑制劑對(duì)急性HF住院患者有良好療效。2022年《心力衰竭SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》除了建議使用SGLT2抑制劑治療各種慢性HF外,還建議對(duì)于急性HF或HF惡化患者,待病情穩(wěn)定后,盡早使用SGLT2抑制劑治療HF,以增加臨床獲益[43]。此外,對(duì)于合并高危心血管風(fēng)險(xiǎn)或心血管疾病的T2DM患者,推薦使用SGLT2抑制劑以預(yù)防心衰住院[43]。

SGLT2抑制劑改善HF的機(jī)制與改善心肌梗死的機(jī)制可能不同。研究表明,SGLT2抑制劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)(利尿、降壓、促進(jìn)紅細(xì)胞生成)和心臟代謝重構(gòu)(改善心肌能量代謝、調(diào)節(jié)心肌離子穩(wěn)態(tài)、抑制心肌細(xì)胞的纖維化和炎癥反應(yīng)、抑制心室重構(gòu)、抑制心外膜脂肪組織-SGLT2介導(dǎo)的代謝重構(gòu))治療HF[8,44-47]。

5 SGLT2抑制劑與心律失常

研究顯示,SGLT2抑制劑降低T2DM患者新發(fā)心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation,AF)風(fēng)險(xiǎn),增加T2DM合并AF患者的臨床獲益。2020年,DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)(NCT01730534)表明,在ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中,SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈)使AF或心房撲動(dòng)(Atrial flutter,AFL)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低19%,且患者入組前是否有AF、ASCVD或HF病史不影響該結(jié)論[48]。在我國(guó)臺(tái)灣省關(guān)于T2DM患者(n=399 810)的長(zhǎng)期隊(duì)列研究顯示,SGLT2抑制劑使T2DM患者的心律失?？偸录?包括AF、室上性心律失常和室性心律失常)新發(fā)率降低17%[49]。Bonora等[50]通過(guò)美國(guó)FDA藥物不良反應(yīng)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)比較了SGLT2抑制劑與其他降糖藥物對(duì)AF的防治作用,結(jié)果顯示,應(yīng)用SGLT2抑制劑患者AF的報(bào)告率(4.8/1 000人年)顯著低于使用其他降糖藥物的患者(8.7/1 000人年),并且與基線(xiàn)年齡、體重、糖化血紅蛋白、收縮壓和HF無(wú)關(guān)[50]。EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果表明,SGLT2抑制劑(恩格列凈)可使糖尿病患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)降低38%,在亞組分析中,與基線(xiàn)調(diào)查無(wú)AF的患者相比,應(yīng)用恩格列凈能使基線(xiàn)調(diào)查即有AF的患者的住院風(fēng)險(xiǎn)降低42%[51]。Wang等[52]在一項(xiàng)薈萃分析中納入了52 951例T2DM患者和HF患者,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑可使AF/AFL發(fā)生率降低18%,其中,T2DM患者AF/AFL發(fā)生率降低20%,女性患者AF/AFL發(fā)生率下降17%,而HF患者的AF/AFL發(fā)生率無(wú)顯著下降,患者室上性和室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率無(wú)顯著變化。達(dá)格列凈使患者AF/AFL的發(fā)病率顯著降低,而其他SGLT2抑制劑(厄格列凈、卡格列凈和恩格列凈)療效不明顯。Li等[53]進(jìn)行的另一項(xiàng)薈萃分析中,納入了52 115例患者,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑使AF/AFL發(fā)生率降低18%,室性心動(dòng)過(guò)速(Ventricular tachycardia,VT)發(fā)生率降低27%,且療效與患者是否有糖尿病、腎功能不全、HF以及SGLT2抑制劑的種類(lèi)無(wú)關(guān)。以上研究結(jié)果表明,SGLT2抑制劑對(duì)AF/AFL有較大的治療潛力,但對(duì)室上性/室性心動(dòng)過(guò)速的療效有爭(zhēng)議;不同種類(lèi)的SGLT2抑制劑對(duì)心律失常的保護(hù)作用存在差異。此外,SGLT2抑制劑對(duì)緩慢性心律失常的研究數(shù)據(jù)有限,有待更多大規(guī)模的RCT研究進(jìn)一步探索。SGLT2抑制劑對(duì)AF的作用機(jī)制尚未明確,多數(shù)研究認(rèn)為與維持離子穩(wěn)態(tài)、改善線(xiàn)粒體功能、減少氧化應(yīng)激、改善心肌纖維化從而改善心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)[54-58]。

6 總結(jié)與展望

SGLT2抑制劑不僅能有效改善HF患者心臟功能,還能顯著降低MACE事件風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率,已被歐美指南推薦為治療HF的基礎(chǔ)用藥。此外,SGLT2抑制劑在高血壓、心肌梗死、AF等心血管疾病的治療和預(yù)防上展現(xiàn)出良好潛力?！?019ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病診療指南》建議,T2DM合并CVD或CVD高危、極高危的患者優(yōu)先應(yīng)用SGLT2抑制劑治療,可考慮與二甲雙胍聯(lián)合使用[59]。《2020ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》建議,對(duì)T2DM合并心腎疾病或高?；颊?SGLT2抑制劑與二甲雙胍并列為一線(xiàn)用藥,且使用條件不再受HbA1c是否達(dá)標(biāo)限制,即使患者血糖已達(dá)標(biāo),也可加用或改用SGLT2抑制劑[60]。未來(lái),基于SGLT2靶點(diǎn)的治療在心血管疾病、老年共病治療上可能發(fā)揮重要作用。然而,SGLT2抑制劑上市時(shí)間較短,其對(duì)心腎的保護(hù)作用多是通過(guò)大型隨機(jī)對(duì)照研究得出,盡管研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn),但樣本量有限,受試人群亦有局限性,并不能完全代表真實(shí)世界的患者群體,其療效和不良反應(yīng)還需要經(jīng)過(guò)大量真實(shí)世界治療經(jīng)驗(yàn)加以驗(yàn)證。