張高山,劉 彥,朱 華,張真穩(wěn),茅蕾蕾*

0 引言

近年來,免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)在腫瘤治療領(lǐng)域取得突破性進展,其通過阻斷T細胞表面的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)或程序性細胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(Programmed cell death-ligand 1,PD-L1)信號通路,重新激活免疫細胞,特異性殺傷腫瘤細胞,發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。然而,活化的免疫細胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時,其過度的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致機體自身免疫損傷,即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse effects,irAEs)[2]。irAEs可累及全身各個器官,內(nèi)分泌系統(tǒng)是最常受累的器官之一,其中以甲狀腺功能障礙和垂體炎最常發(fā)生,表現(xiàn)為甲狀腺、垂體損傷引起的各種內(nèi)分泌激素缺乏[3]。本文報道1例PD-1抑制劑導(dǎo)致的孤立性ACTH缺乏癥(Isolated ACTH deficiency,IAD)合并原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。孤立性 ACTH 缺乏癥是垂體炎的一種亞型,其特征是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退,皮質(zhì)醇生成低或缺失,除ACTH以外的其他垂體激素分泌正常,無結(jié)構(gòu)性垂體缺陷,是ICIs的一種罕見但可能致命的不良反應(yīng)[4]。

1 病例資料

患者,男性,69歲,因“乏力納差20余天”入院。2016年8月患者因食管鱗狀細胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行食管癌根治術(shù),術(shù)后行多西他賽、順鉑、替吉奧聯(lián)合化療6周期。2018年12月因腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行淋巴結(jié)放療DT50GY/25次;2018年12月3日至2019年7月18日,行替吉奧單藥口服治療9周。2019年7月30日復(fù)查示左鎖骨上淋巴結(jié)和胸椎椎體轉(zhuǎn)移。2019年8月13日至12月3日,行放療聯(lián)合伊立替康、奈達鉑化療。于2020年3月18日起,行信迪利單抗200 mg靜滴d1+卡培他濱1.5 g 口服bid d1～14聯(lián)合治療,21 d為1個療程。基線檢查:游離三碘甲狀原氨酸(FT3)3.01 pmol/L,游離甲狀腺素(FT4)13.5 pmol/L,促甲狀腺激素(TSH)2.57 μIU/ml;血Na+143 mmol/L。在第5療程時,患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常,TSH 19 μIU/ml。第6療程時,患者出現(xiàn)全身乏力、納差。FT4 10.3 pmol/L,TSH 24 μIU/ml;血皮質(zhì)醇(8∶00-16∶00-24∶00):6.62～8.24～8.04 nmol/L,腫瘤科予左甲狀腺素75 μg qd口服治療后出院。2020年7月24日(第6療程間歇),患者因持續(xù)乏力納差20余天,體重下降約1 kg,不伴頭痛及視力障礙,就診于內(nèi)分泌科進一步治療?；颊呒韧鶡o甲狀腺、腎上腺及垂體相關(guān)病史,個人史、婚育史、家族史無特殊。入院體格檢查:體溫36.5 ℃,脈搏84次/min,呼吸20次/min,血壓126/70 mmHg,體重指數(shù)19.1 kg/m2,神志清楚,精神萎靡,右胸壁見陳舊手術(shù)瘢痕,全身皮膚無色素沉著,甲狀腺無腫大,心肺腹查體無異常。

實驗室檢查:血常規(guī):紅細胞2.59×1012/L,白細胞2.68×109/L,中性粒細胞比例63.5%,血紅蛋白90 g/L,血小板133×109/L;生化檢查:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶4 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶14 U/L,肌酐59 μmol/L,葡萄糖4.49 mmol/L,Na+129.7 mmol/L,K+3.98 mmol/L;性激素:促黃體生成素(LH)24.4 IU/L(參考范圍:1.7～8.6 IU/L,下同),促卵泡刺激素24.9 IU/L(1.65～12.4 IU/L),孕酮0.34 nmol/L(0.16～0.47 nmol/L),雌二醇148 pmol/L(28～158 pmol/L),睪酮20 nmol/L(成年男性:9.9～27.8 nmol/L),泌乳素(PRL)14.8 ng/ml(男性:4.04～15.2 ng/ml);甲狀腺功能:TSH 5.92 μIU/ml(0.27～4.2 μIU/ml),FT4 11.4 pmol/L(12～22 pmol/L),FT3 3.67 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L),抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)457 IU/ml(0～115 IU/ml),抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)18.8 IU/ml(0～34 IU/ml),促甲狀腺素受體抗體<0.8(0～1.75)IU/L;腎上腺皮質(zhì)功能:8∶00血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)0.5 pg/ml(上午8∶00-10∶00,6～40 pg/ml),16∶00皮質(zhì)醇11 nmol/L(16∶00,64～327 nmol/L),24 h尿量1 800 ml,24 h尿游離皮質(zhì)醇70.61 μg(30～350 μg),醛固酮(臥位)186.9 pg/ml(臥位:30～160 pg/ml),血管緊張素Ⅱ(臥位)58.24 pg/ml(臥位普食:28.2～52.2 pg/ml),腎素活性(臥位)2.08 μg/(L·h)[臥位普食:0.05～0.75 μg/(L·h)]。

影像學(xué)檢查:垂體核磁共振成像(MRI):垂體變薄,高徑約為3.5 mm,長徑約2.3 mm,垂體信號欠均勻,垂體偏左側(cè)見小片狀長T2信號。垂體柄居中,鞍底無明顯下陷,鞍隔無上抬。蝶鞍無明顯擴大,視交叉、海綿竇形態(tài)、信號均未見明顯異常,部分空蝶鞍。甲狀腺彩超:甲狀腺大小形態(tài)正常,表面光滑,包膜完整。全腹部CT:右側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)支稍粗。

診斷及治療:綜合患者臨床表現(xiàn)及信迪利單抗治療前后實驗室檢查,診斷考慮繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、部分性垂體功能不全、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。予氫化可的松靜脈滴注,左甲狀腺素鈉口服治療,5 d后患者乏力、納差明顯好轉(zhuǎn),考慮出院。出院后激素替代方案為潑尼松每日上午8∶00 5 mg,下午4∶00 2.5 mg,左甲狀腺素每日50 μg口服。

隨診情況:2020年10月12日,患者因自行停藥20 d,乏力納差癥狀加重再次入院治療。入院時血壓86/48 mmHg,精神萎靡,食欲差。予氫化可的松靜脈滴注,左甲狀腺素口服治療。復(fù)查:上午8∶00 ACTH 2.24 pg/ml,TSH 28.9 mIU/L,FT4 6.72 pmol/L,FT3 2.05 pmol/L,Na+130.2 mmol/L。遂停免疫治療,2020年10月19日,起化療方案改為安羅替尼聯(lián)合卡培他濱治療。后續(xù)隨訪過程中患者腎上腺皮質(zhì)功能及甲狀腺功能始終偏低,ACTH 1.09～1.2 pg/ml,TSH 18.3～42 mIU/L,最后一次隨訪時間為2021年11月18日。

2 討論

2.1 信迪利單抗不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的評定 信迪利單抗為重組全人源IgG4 型抗PD-1 單克隆抗體,通過結(jié)合PD-1,阻斷其與配體(PD-L1/PD-L2)之間相互作用介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng),增強免疫應(yīng)答[5]。本例患者應(yīng)用信迪利單抗后,出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退,采用Naranjo′s評估量表評價不良反應(yīng)因果關(guān)系[6],符合其中5條。①先前已有該反應(yīng)報告:信迪利單抗說明書中明確有關(guān)于“甲狀腺功能減退”“垂體炎”“ 腎上腺功能不全”的不良反應(yīng)描述。②用藥與不良反應(yīng)存在時間先后順序:患者免疫治療前甲狀腺功能正常,且根據(jù)血Na+、K+及血壓水平正常,推測其腎上腺皮質(zhì)功能正常。使用信迪利單抗5～6個療程后,出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退。③停藥后不良反應(yīng)較前減輕:患者首次內(nèi)分泌科就診時,ACTH 0.5 pg/ml,停藥2個月后,ACTH 2.24 pg/ml,停藥后ACTH水平較前恢復(fù)。④不良反應(yīng)與合并用藥、腫瘤轉(zhuǎn)移無關(guān):合并用藥卡培他濱說明書及文獻無相應(yīng)不良反應(yīng)記載[7];患者垂體MRI及甲狀腺彩超結(jié)果可排除腫瘤轉(zhuǎn)移、占位效應(yīng)引起的垂體、甲狀腺功能不全。⑤患者出現(xiàn)乏力、納差的臨床表現(xiàn),實驗室檢查TSH 19 μIU/ml,ACTH(8∶00) 0.5 pg/ml,皮質(zhì)醇(8∶00)11 nmol/L,均為不良反應(yīng)的客觀證據(jù)。綜上,Naranjo關(guān)聯(lián)性評價得分7分,可判定腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退與信迪利單抗“很可能”相關(guān)(見表1)。

表1 Naranjo藥物不良反應(yīng)評估量表

2.2 繼發(fā)性腎上腺垂體功能減退 PD-1 抑制劑引起腎上腺皮質(zhì)功能減退分為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退是由PD-1 抑制劑引起的腎上腺皮質(zhì)自身免疫損傷,而繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退則是引起垂體損傷(垂體炎)導(dǎo)致ACTH分泌不足[8]。本例患者皮質(zhì)醇與ACTH水平同時降低,繼發(fā)性腎上腺功能減退診斷明確,是否合并原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退需行ACTH興奮試驗進行鑒別。由于缺乏診斷試劑不能直接判斷,但依據(jù)患者醛固酮、血鉀及血壓水平正常,可間接排除原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。因為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全特有的臨床表現(xiàn)是糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素均缺乏,而繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退僅有糖皮質(zhì)激素缺乏表現(xiàn)[9]。因此,患者腎上腺皮質(zhì)功能減退是由垂體病變引起,繼發(fā)于垂體ACTH分泌不足。且本例患者僅表現(xiàn)為ACTH缺乏,LH、FSH、PRL未受影響,與Lin等[10]報道一致。國外報道PD-1/PD-L1抑制劑所致的垂體炎在臨床上主要表現(xiàn)為垂體前葉功能減退,其中ACTH缺乏約占97%,FSH/LH缺乏占13%,TSH缺乏占4%[11],而PRL、生長激素異常以及垂體后葉功能受累較為罕見[12]。Levy等[13]的隊列研究也證實這一觀點,17例PD-1/PD-L1抑制劑引起的垂體炎患者全部表現(xiàn)為ACTH缺乏,2例合并TSH缺乏,3例合并促性腺激素(GnH)缺乏。由此可見,PD-1/PD-L1抑制劑引起的垂體損傷主要影響垂體ACTH分泌細胞,表現(xiàn)為孤立性ACTH缺乏癥。然而,CTLA-4抑制劑誘導(dǎo)的垂體損傷幾乎同時涉及ACTH、TSH、GnH分泌細胞[14]。此外,不同ICIs引起垂體炎的發(fā)生率各不相同,單藥治療時,CTLA-4抑制劑誘導(dǎo)垂體炎的發(fā)生率最高約為3.2%,PD-1抑制劑約為0.4%,PD-L1抑制劑則<0.1%[2]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合治療時,垂體炎的發(fā)生風(fēng)險顯著增加,如:伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗時垂體炎發(fā)生率高達6.4%[15-16]。由此可見,使用ICIs治療的患者,需警惕垂體炎的不良反應(yīng),尤其關(guān)注CTLA-4抑制劑治療以及聯(lián)合治療的患者。

不同類別ICIs誘發(fā)的垂體炎具有不同的臨床特征,提示CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑介導(dǎo)的垂體損傷可能存在不同機制。CTLA-4抑制劑相關(guān)垂體毒性的病理機制可能與CTLA-4抗原在垂體內(nèi)分泌細胞(主要為PRL和TSH分泌細胞)上異位表達相關(guān)[13]。在CTLA-4抑制劑相關(guān)垂體炎患者的垂體中觀察到大量巨噬細胞、IgG2和補體C4d的表達,以及CD4+T細胞和CD20+B細胞浸潤,提示CTLA-4抑制劑可誘發(fā)針對垂體的Ⅱ型超敏反應(yīng)[17]。PD-1/PD-L1抑制劑引起垂體ACTH缺乏的發(fā)病機制尚不明確,一種假說基于腦垂體組織表達PD-1抗原,推測ACTH分泌細胞是PD-1表達水平最高的垂體細胞[14]。另一種假說認為PD-1/PD-L1誘導(dǎo)的孤立性ACTH缺乏可能與ACTH抗體有關(guān)[13,17]。這種機制類似于神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌的副腫瘤綜合征,腫瘤細胞異位表達ACTH,PD-1/PD-L1抑制劑引發(fā)對ACTH細胞的自身免疫,導(dǎo)致ACTH缺乏[18]。Fujita等[19]進一步支持了此觀點,在58%的獲得性孤立性ACTH缺乏癥患者中,發(fā)現(xiàn)了抗ACTH抗體?？傊?關(guān)于CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑的生物學(xué)特性有待進一步研究。

2.3 原發(fā)性甲狀腺功能減退 甲狀腺功能異常是PD-1/PD-L1抑制劑治療最常見的內(nèi)分泌irAEs。根據(jù)美國紐約癌癥數(shù)據(jù)中心報告,應(yīng)用PD-1抑制劑后,甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率約為5.9%[20]。原發(fā)性甲狀腺功能減退表現(xiàn)為TSH升高及FT4或FT3下降;而腺垂體損傷引起的中樞性甲狀腺功能減退表現(xiàn)為FT4或FT3下降,TSH正常或偏低。本例患者在抗PD-1治療前,甲狀腺功能正常,信迪利單抗治療后,患者血清TSH水平升高,血清FT3、FT4水平降低,伴有明顯乏力、疲勞,且口服左甲狀腺素鈉治療后,癥狀緩解,根據(jù)《免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識(2020)》,可確診為信迪利單抗誘發(fā)的原發(fā)性甲狀腺功能減退[2]。

PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)的甲狀腺損傷的發(fā)病機制可能同時涉及細胞免疫和體液免疫[21]。正常甲狀腺組織表達PD-L1,應(yīng)用PD-1抑制劑后產(chǎn)生的免疫應(yīng)答導(dǎo)致甲狀腺組織的破壞[22]。Kotwal等[23]通過甲狀腺細針穿刺進行細胞學(xué)研究,結(jié)果顯示,PD-1抑制劑誘發(fā)甲狀腺炎患者甲狀腺組織中,CD4+PD-1+T淋巴細胞和CD8+PD-1+T淋巴細胞增多。此外,PD-1抑制劑治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的患者中,80%的患者甲狀腺抗體(TGAb和/或TPOAb)檢測陽性[24],表明PD-1抑制劑可調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng),產(chǎn)生甲狀腺自身抗體,參與甲狀腺損傷的發(fā)生。有報道,新發(fā)血清甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)與生存期延長有關(guān)[25],推測自身免疫抗體可能增加免疫毒性,同時也增加了抗腫瘤反應(yīng)。

2.4 治療與評估 根據(jù)美國國家癌癥研究所頒布的不良反應(yīng)通用術(shù)語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)分級[26],患者腎上腺皮質(zhì)功能減退為4級,甲狀腺功能減退為3級。臨床停用信迪利單抗,予靜滴氫化可的松聯(lián)合口服左甲狀腺素替代治療,患者癥狀緩解,出院后長期口服潑尼松和左甲狀腺素。由于患者依從性差,服藥不規(guī)律,患者替代治療欠合理。對于該患者的激素替代治療,臨床藥師建議根據(jù)患者自身感受(如體重、乏力的改善情況),結(jié)合臨床(血壓、血鈉、心率、FT3、FT4等)評估替代治療的合理性,以避免替代不足或替代過量。此外,臨床藥師更要做好患者宣教,告知患者治療原發(fā)病的同時,應(yīng)定期內(nèi)分泌科門診隨訪,規(guī)律用藥,尤其在感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀況下及時就診。

3 小結(jié)

孤立性ACTH缺乏癥臨床癥狀不典型,目前缺乏早期診斷的生物標志物。有學(xué)者提出,低血鈉[27]、嗜酸性粒細胞增多[28]、低血糖[29]可作為孤立性ACTH缺乏癥早期預(yù)警的潛在指標。采用ICIs治療的患者如出現(xiàn)持續(xù)乏力伴低血鈉、嗜酸性粒細胞增多或低血糖,應(yīng)行腎上腺軸激素水平測定,以免漏診而發(fā)展為腎上腺危象。

ICIs引起的垂體、甲狀腺等內(nèi)分泌腺體損傷多數(shù)為不可逆,需要終身治療及隨訪。能否恰當?shù)毓芾泶贵w、腎上腺及甲狀腺損傷直接影響患者預(yù)后,因此,盡早診斷、及時監(jiān)測并給予相應(yīng)干預(yù)治療尤為重要。發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs后,腫瘤醫(yī)師、內(nèi)分泌醫(yī)師及臨床藥師應(yīng)提高警惕、加強合作、共同管理,加強患者教育、定期隨診,從而改善患者生存質(zhì)量。