王 南,王志法,王曉玲,吳潤暉,成曉玲*

0 引言

免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)是一種獲得性免疫疾病,以血小板生成減少和破壞增多為主要特征,其成人年發(fā)病率約為(1.6～3.9)/10萬,兒童年發(fā)病率約為(3～5.3)/10萬,高于成人[1-3]。盡管兒童ITP存在一定的自限性,但約20%～30%的兒童會(huì)發(fā)展為慢性ITP,需要長期用藥治療[2]。

艾曲泊帕(Eltrombopag)在國內(nèi)上市前,糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑、脾切除等方法通過減少血小板破壞,成為兒童ITP的主要治療手段[4-8]。不同于傳統(tǒng)治療,艾曲泊帕與血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)受體的跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合[9-12],增強(qiáng)內(nèi)源性血小板生成信號(hào)通路的傳導(dǎo),增加血小板的產(chǎn)生[13-16]。由于這種獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn),艾曲泊帕不與內(nèi)源性TPO競(jìng)爭(zhēng)TPO受體,故不易產(chǎn)生自身抗體[13-14,16-18],表現(xiàn)出確切的臨床療效及良好的安全性,在對(duì)激素、免疫球蛋白、脾切除等傳統(tǒng)治療無效的成人和兒童ITP患者群體中被廣泛應(yīng)用。

近年來,在兒童臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,艾曲泊帕在兒童ITP患者中的臨床病例觀察、病例報(bào)告及病例系列研究等真實(shí)世界研究中已有較多報(bào)道,本文納入整理國內(nèi)外艾曲泊帕治療兒童ITP臨床試驗(yàn)研究和真實(shí)世界研究結(jié)果,并就艾曲泊帕在兒童ITP患者中的臨床療效和安全性進(jìn)行全面的整理,為艾曲泊帕臨床合理使用提供參考。

1 艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床療效

1.1 艾曲泊帕在兒童臨床試驗(yàn)中的臨床療效 PETIT和PETIT-2是艾曲泊帕在兒童ITP患者中進(jìn)行的II期和III期臨床試驗(yàn),研究結(jié)果提示,艾曲泊帕對(duì)1～17歲ITP患者治療有效性主要體現(xiàn)在改善血小板計(jì)數(shù)、減少出血的發(fā)生及嚴(yán)重程度、減停ITP的伴隨治療3個(gè)方面[19-20]。PETIT試驗(yàn)中艾曲泊帕組和安慰劑組分別有28例(62%)和7例(32%)患者達(dá)到主要終點(diǎn)(即在沒有任何搶救治療的情況下,治療期間血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L至少1次),且與安慰劑組相比,艾曲泊帕組的臨床顯著出血和搶救藥物的使用減少[19]。PETIT-2試驗(yàn)中治療組和對(duì)照組分別有25例(40%)和1例(3%)患者達(dá)到主要終點(diǎn)(即治療期間血小板計(jì)數(shù)>50×109/L,持續(xù)至少6～8周),出血癥狀(WHO1-4級(jí))在治療組和對(duì)照組中的發(fā)生率分別為37%和55%[20]。

ICON1是一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性研究,研究共納入120例開始接受ITP二線治療的ITP患兒[43例(36%)利妥昔單抗、19例(16%)口服免疫抑制劑、31例(26%)羅米司亭和20例(17%)艾曲泊帕][21-22],如表1所示。研究結(jié)果顯示,4種二線藥物在改善血小板計(jì)數(shù)、出血癥狀、救援藥物的使用和健康相關(guān)生活質(zhì)量上都較基線有顯著提升。經(jīng)靜脈給藥的羅米司亭和利妥昔單抗在長期反應(yīng)上優(yōu)于口服的艾曲泊帕和免疫抑制劑,而后兩者在早期升高血小板計(jì)數(shù)上反應(yīng)迅速,通常到達(dá)閾值后血小板計(jì)數(shù)趨于穩(wěn)定,并且艾曲泊帕較免疫抑制劑起效快。此外,在生活質(zhì)量改善方面,以艾曲泊帕組和利妥昔單抗組的效果最為明顯。結(jié)合不同二線治療藥物的有效性特點(diǎn),對(duì)于需要在1個(gè)月內(nèi)快速改善血小板計(jì)數(shù),或有改善疾病生活質(zhì)量需求的患兒,推薦使用艾曲泊帕作為二線治療的首選[21-22]。

表1 艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床試驗(yàn)

1.2 艾曲泊帕在兒童真實(shí)世界研究中的臨床療效 在真實(shí)世界研究中,艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床療效與PETIT、PETIT-2和ICON1臨床試驗(yàn)結(jié)果整體一致:使用艾曲泊帕治療的患者可在提高血小板計(jì)數(shù)、減少臨床出血癥狀、減少伴隨藥物的使用和提高患者生活質(zhì)量等方面獲益。但艾曲泊帕的臨床療效在兒童真實(shí)世界研究中又得到了擴(kuò)展,具體表現(xiàn)在:①使用艾曲泊帕的兒童患者不只局限在慢性或持續(xù)性ITP患者[23-33],對(duì)其他治療無效或難治性患者[31,33-36]、重癥患者[37-38]及新診斷的患者[24-25,38],使用艾曲泊帕也能獲得反應(yīng),這提示艾曲泊帕可用于ITP不同持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的兒童患者;②在頭對(duì)頭的真實(shí)世界研究中,艾曲泊帕與一線治療藥物(丙種球蛋白±糖皮質(zhì)激素)[32,39-40]及同為TPO-RAs的羅米司亭[23-24]相比,艾曲泊帕的療效確切,安全性高;③艾曲泊帕可與其他ITP藥物聯(lián)合治療,以提高ITP的臨床療效。艾曲泊帕與丙種球蛋白聯(lián)合治療可用于難治性ITP患兒[35];艾曲泊帕聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在提高患兒反應(yīng)應(yīng)答率方面優(yōu)于單藥治療[41];艾曲泊帕聯(lián)合高劑量地塞米松和利妥昔單抗可降低復(fù)發(fā)率,提高治療應(yīng)答率[42-43]。

2 艾曲泊帕治療兒童ITP的安全性

2.1 艾曲泊帕治療兒童ITP常見不良反應(yīng) 使用艾曲泊帕的ITP兒童患者總體耐受性良好,這在臨床試驗(yàn)[19-22]與真實(shí)世界研究[23-43]中均得到證實(shí)。關(guān)于艾曲泊帕在臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界研究中不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR)發(fā)生情況的差異,結(jié)果顯示,在PETIT和PETIT-2臨床試驗(yàn)[19-20]中,不良反應(yīng)的發(fā)生情況以頭痛、上呼吸道感染、出血、腹痛和鼻咽炎為主;在真實(shí)世界[23-25,27,30,32,36-37,39-40]中,不良反應(yīng)的發(fā)生情況以上呼吸道感染、堿性磷酸酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、膽紅素升高和血小板增多(>400×109/L)為主。

2.1.1 艾曲泊帕臨床試驗(yàn) 在PETIT和PETIT-2隨機(jī)試驗(yàn)期間[19-20],共157例受試者發(fā)生不良反應(yīng)(艾曲泊帕組107例,安慰劑組52例),艾曲泊帕組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為8%,安慰劑組為12%。在隨機(jī)試驗(yàn)期間最常見的不良反應(yīng)為頭痛(艾曲泊帕組為18%,安慰劑組為24%)、上呼吸道感染(艾曲泊帕組為17%,安慰劑組為6%)、出血(艾曲泊帕組為16%,安慰劑組為36%)、腹痛(艾曲泊帕組為13%,安慰劑組為14%)和鼻咽炎(艾曲泊帕組為12%,安慰劑組為4%),見表2。

表2 艾曲泊帕用于兒童ITP臨床試驗(yàn)中主要不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.1.2 真實(shí)世界研究 在艾曲泊帕治療兒童ITP的真實(shí)世界病例系列研究中[23-25,27,30,32,36-37,39-40],納入使用艾曲泊帕治療ITP的兒童患者共350例,不良反應(yīng)發(fā)生情況如表3所示。沒有患兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因藥物不良反應(yīng)而停藥。

表3 艾曲泊帕用于兒童ITP真實(shí)世界中不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2 艾曲泊帕治療兒童ITP需重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng) 美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)對(duì)艾曲泊帕可能導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)(如肝功能異常、血栓栓塞、骨髓纖維化、白內(nèi)障等)提出預(yù)警及預(yù)防,在用藥過程中需要重點(diǎn)關(guān)注[44-45]。

2.2.1 肝膽實(shí)驗(yàn)室檢查異常 FDA對(duì)艾曲泊帕可能引起的嚴(yán)重和危及生命的肝毒性予以黑框警告[45],但在兒童臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界中未見嚴(yán)重肝毒性和潛在致病性肝損傷。艾曲泊帕的肝膽不良反應(yīng)大多表現(xiàn)為輕癥(CTCAE 1～2級(jí)),具有可逆性,可自行恢復(fù)或經(jīng)停藥、對(duì)癥處理后恢復(fù)[19-20,23-25,27-32,34,36-37,39-40]。

艾曲泊帕主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)1A2、CYP2C8、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1、UGT1A3等代謝[46-48],是乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物,由ABCG2基因編碼[48-49]?？紤]到艾曲泊帕的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),個(gè)體藥物代謝差異及遺傳學(xué)差異可能影響艾曲泊帕的臨床療效及安全性。艾曲泊帕可抑制UGT1A1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1,導(dǎo)致高間接膽紅素血癥。若膽紅素水平升高,應(yīng)進(jìn)行膽紅素分類檢測(cè),3～5 d內(nèi)復(fù)查并評(píng)價(jià)肝功能。堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)作為一種非特異性肝酶,在兒童的生長發(fā)育過程中可能生理性增加,大多數(shù)患者ALP升高后自發(fā)下降,未觀察到其他顯著臨床癥狀[30]。由于艾曲泊帕主要經(jīng)肝臟代謝,在用藥期間應(yīng)密切關(guān)注患者血清ALT、AST水平,當(dāng)肝功能正常的患者中的ALT水平升高≥3倍基線值時(shí),應(yīng)停用藥物[15,19-20]。

Marano等[49]報(bào)道了一例3歲慢性ITP女性患兒服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的艾曲泊帕后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。該患者治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring,TDM)結(jié)果顯示,艾曲泊帕血藥濃度為387.5 μg/ml,藥代動(dòng)力學(xué)與藥物遺傳學(xué)分析顯示,該患者存在UGT1A1*28、CYP2C8*3純合突變和ABCG2雜合突變,導(dǎo)致藥物消除減慢,藥物體內(nèi)蓄積。盡管目前對(duì)于艾曲泊帕治療兒童ITP有效血藥濃度范圍的探索有限,但有研究發(fā)現(xiàn),在44例成人再生障礙性貧血的患者中,使用艾曲泊帕治療的中位劑量為75(IQR 50.0～100.0)mg/d,有效血藥濃度的臨界值為12.50 μg/ml,且藥物不良反應(yīng)的增加可能與艾曲泊帕血藥濃度相關(guān)[50]。這一病例觀察結(jié)果提示,由于不同個(gè)體間可能存在藥代動(dòng)力學(xué)差異,對(duì)于使用艾曲泊帕標(biāo)準(zhǔn)治療方案的兒童患者,仍可使用TDM、藥代動(dòng)力學(xué)和藥物遺傳學(xué)方法來管理和指導(dǎo)患者個(gè)體化用藥,從而減少因個(gè)體遺傳和代謝差異導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)。

2.2.2 血栓栓塞 使用促血小板生成類藥物時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板的水平,以防止血栓形成及血栓栓塞相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。不同于成人存在合并疾病及血栓形成的危險(xiǎn)因素,兒童患者不屬于血栓栓塞易發(fā)人群,在兒童臨床試驗(yàn)中未發(fā)生血栓栓塞相關(guān)不良反應(yīng)[19-20],但在真實(shí)世界研究中,共報(bào)告了4例血栓事件[23-24,27],均存在血栓栓塞相關(guān)因素,包括遺傳性因素(因子V Leiden突變,缺乏C蛋白、S蛋白、抗凝血酶等)和/或獲得性因素(抗凝血酶III缺乏、抗磷脂綜合征、長期制動(dòng)、惡性腫瘤、避孕和激素替代療法、手術(shù)/外傷、肥胖等)[15-16]。對(duì)于有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者,在開始艾曲泊帕治療之前,應(yīng)該權(quán)衡藥物治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn),治療期間應(yīng)根據(jù)指南要求密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù),必要時(shí)考慮減少艾曲泊帕劑量或停止治療[15]。

2.2.3 骨髓纖維化 骨髓纖維化是由髓內(nèi)釋放轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)等促纖維化細(xì)胞因子介導(dǎo)的,TPO-RAs可刺激巨核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,導(dǎo)致網(wǎng)狀蛋白在髓內(nèi)沉積[51-52]。但在部分成人臨床試驗(yàn)中.發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕與骨髓蛋白異常沉積無顯著相關(guān)性[52-54]。PETIT和PETIT-2兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)未進(jìn)行骨髓活檢,但相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和外周血涂片未見骨髓異常[19-20]。在報(bào)告骨髓纖維化不良反應(yīng)的兒童真實(shí)世界研究中[23-24],共對(duì)82例使用TPO-RAs(艾曲泊帕和羅米司亭)的患兒進(jìn)行骨髓活檢,發(fā)現(xiàn)20例患兒骨髓網(wǎng)狀蛋白增加,其中3例患兒在治療前或開始治療后幾天內(nèi)出現(xiàn)網(wǎng)狀蛋白增加,7例患兒在治療期間MF分級(jí)未改變,3例患兒骨髓纖維化評(píng)分由MF-0升至MF-1,1例患兒由MF-1降至MF-0,4例患兒在最后一次骨髓活檢前停藥,2例患兒隨訪失訪。盡管TPO-RAs與骨髓纖維化之間的關(guān)系尚未闡明,但仍建議在使用艾曲泊帕治療期間,密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、外周血涂片,如發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞數(shù)量或形態(tài)異常,可進(jìn)行骨髓活檢,必要時(shí)停止治療[15]。

2.2.4 白內(nèi)障 在兒童真實(shí)世界研究中,沒有艾曲泊帕導(dǎo)致白內(nèi)障的病例報(bào)告,但在PETIT-2中發(fā)現(xiàn)2例患兒出現(xiàn)白內(nèi)障(1例患兒為新發(fā)白內(nèi)障,1例患兒已有白內(nèi)障進(jìn)展),2例患兒均接受糖皮質(zhì)激素治療[20]。盡管艾曲泊帕單藥治療可能不會(huì)增加兒童白內(nèi)障發(fā)展或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)于既往或同時(shí)接受糖皮質(zhì)類激素治療的兒童,應(yīng)考慮篩查和隨訪白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)[15-16,18,55]。

2.2.5 鐵缺乏 艾曲泊帕結(jié)構(gòu)與鐵螯合劑相似,對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的鐵均有螯合作用[56]。在成人與兒童臨床試驗(yàn)中尚無艾曲泊帕導(dǎo)致鐵缺乏(Iron deficiency,ID)或缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia,IDA)的報(bào)道,Lambert等[57]首次在兒童中發(fā)現(xiàn),使用艾曲泊帕治療ITP可能會(huì)降低患者平均紅細(xì)胞體積(Mean corpuscular volume,MCV)和鐵蛋白水平,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致IDA。一般情況下,檢測(cè)鐵蛋白水平不是ITP的常規(guī)檢查,且在臨床沒有貧血的情況下,MCV的下降可能會(huì)被忽略。在兒童真實(shí)世界研究中,Koca等[58]研究顯示,在接受艾曲泊帕治療的患者中,有1/4的患者存在ID/IDA,這提示監(jiān)測(cè)血紅蛋白、紅細(xì)胞平均指數(shù)和鐵蛋白水平,對(duì)啟動(dòng)補(bǔ)鐵治療和預(yù)防IDA有重要意義。

2.2.6 血小板增多癥 在艾曲泊帕治療兒童ITP的真實(shí)世界研究中,有8例患者因血小板增多(>400×109/L)而停止艾曲泊帕治療[27,30,37],未發(fā)現(xiàn)有因血小板增多導(dǎo)致的不良事件(如血栓形成等),大多患者在停藥后血小板降至正常范圍。血小板增高超正常范圍后突然停藥可能會(huì)導(dǎo)致血小板迅速下降,發(fā)生潛在出血,因此,建議在艾曲泊帕使用過程中,密切監(jiān)測(cè)血小板水平,及時(shí)調(diào)整艾曲泊帕的給藥劑量,避免血小板大幅波動(dòng)。此外,擁有東亞血統(tǒng)的患者的艾曲泊帕血漿暴露量比歐美患者高43%[55],提示有東亞血統(tǒng)的患者應(yīng)使用較低起始劑量,并根據(jù)血小板監(jiān)測(cè)情況靈活調(diào)整用藥劑量[15-16]。

3 展望

艾曲泊帕可有效增加慢性ITP患者的血小板計(jì)數(shù)并減少出血癥狀,可推薦用于對(duì)其他治療(如皮質(zhì)類固醇、丙種球蛋白等)效果不佳的ITP患者的二線治療[19-20,59-63]。艾曲泊帕作為目前國內(nèi)唯一獲批用于兒童ITP適應(yīng)證的TPO-RAs,總體耐受性良好,在兒童應(yīng)用中具有較好的安全性。

在實(shí)際臨床應(yīng)用中,缺乏預(yù)估艾曲泊帕臨床療效的預(yù)測(cè)因素,如對(duì)預(yù)測(cè)艾曲泊帕療效的生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè),則可以提高艾曲泊帕的臨床應(yīng)答率,促進(jìn)ITP患兒臨床個(gè)體化用藥。如Barsam等[64]通過比較血小板反應(yīng)前后的平均絕對(duì)未成熟血小板分?jǐn)?shù)(The mean absolute-immature platelet fraction,A-IPF),評(píng)估血小板生成的變化,并通過A-IPF數(shù)值預(yù)測(cè)對(duì)治療方案無反應(yīng)的患者;Basciano等[65]研究顯示,β1微管蛋白中的SNP與血小板的產(chǎn)生及功能相關(guān),其中,β1微管蛋白SNP(R307H)可能導(dǎo)致ITP患者的血小板更新增加,可作為ITP患者的生物標(biāo)志物;Chen等[66]研究發(fā)現(xiàn),巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100個(gè)和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Regulatory cells,Treg)<4.5%的患者更有可能獲得初始反應(yīng)及更高的持久應(yīng)答率;IL-10、IL-4、TNF-α和骨橋蛋白基線水平較高的患者對(duì)艾曲泊帕可能有較低的反應(yīng)應(yīng)答[67]。

綜上,評(píng)估艾曲泊帕在ITP兒童群體中的有效性和安全性,可為臨床合理用藥、患者個(gè)體化用藥指導(dǎo)、醫(yī)生和患者及家屬治療決策提供參考依據(jù)。盡管艾曲泊帕在臨床上的應(yīng)用較為廣泛,有越來越多的研究證實(shí)了艾曲泊帕在兒童ITP患者中的臨床療效及安全性,但由于其在國內(nèi)上市較晚,在兒童患者中的應(yīng)用時(shí)間短,仍需開展長期的臨床研究,補(bǔ)充說明艾曲泊帕在ITP患兒中的持續(xù)應(yīng)答及長期應(yīng)用的安全性。